증례 Lab Med Online Vol. 1, No. 3: 158-162, July 2011 임상화학 형질세포골수종환자에서고농도항암화학요법과조혈모세포이식후발생한면역글로불린동형의변화 Immunoglobulin Isotype Switching in a Plasma Cell Myeloma Patient Treated with Highdose Chemotherapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation 함지연 이경민 송경은 Ji Yeon Ham, M.D., Kyung Min Lee, M.D., Kyung Eun Song, M.D. 경북대학교의학전문대학원임상병리학교실 Department of Clinical Pathology, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea A malignant plasma cell clone usually produces a single abnormal monoclonal protein with a constant isotype. However, switching of paraprotein isotype has been reported to be a transient phenomenon associated with the recovery of B-cell function, and, in some cases, the switching might be misinterpreted as relapse. In August 2008, we encountered a case of a 59-year-old man with proteinuria and high level (5.6 g/dl), κ free light chain level of 2,660 mg/l, reversed A/G ratio (0.51), and multiple osteolytic lesions. Plasma cells, which accounted for 57% of all the nucleated cells, in bone marrow aspirates were positive for κ immunostaining. protein electrophoresis showed one M-spike, concentration of 4.87 g/dl in the β region. Immunofixation electrophoresis revealed the peak as an -κ monoclonal protein; therefore, a diagnosis of plasma cell myeloma was made. Complete remission was achieved after chemotherapy, and autologous peripheral stem cell collection was performed. In March 2009, the patient underwent high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation support. After 2 months, serum protein electrophoresis showed 2 M-spikes in the γ region with positive -λ, -λ, and -κ, and these bands persisted. The electrophoretic mobility of the -κ protein was different from that of the original disease protein, and bone marrow results were the same as the previous ones. Although immunoglobulin isotype switch is known to have a benign course, it always requires careful monitoring because, in rare cases, true clonal switching may occur. Key Words: Plasma cell myeloma, Immunoglobulin isotype switching, Hematopoietic stem cell transplantation 서론 형질세포골수종은골수에한종류의면역글로불린을생성하는 단일클론의악성형질세포가증식하는혈액종양질환으로, 혈액 종양중 10% 정도를차지한다고보고되고있고 [1] 점차발생률이 Corresponding author: Kyung Eun Song, M.D. Department of Laboratory Medicine, Kyungpook National University Hospital, 50 Samdeok-dong 2-ga, Jung-gu, Dae gu 700-721, Korea Tel: +82-53-420-5294, FAX: +82-53-426-3367, E-mail: kesong@knu.ac.kr Received: February 8, 2011 Revision received: April 7, 2011 Accepted: April 7, 2011 This article is available from http://www.labmedonline.org 2011, Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 증가하는추세이다 [2]. 형질세포골수종환자의혈청이나소변의단백전기영동검사에서는특징적으로악성클론의형질세포가분비하는균일한면역글로불린이단일띠로확인되며이것은형질세포골수종을진단하고치료효과를관찰하는데매우중요한지표로여겨진다 [3, 4]. 형질세포골수종은진단시일정하게단일단백의생성을보이고대부분의경우처음확인된단일단백의종류와단백전기영동검사에나타나는이동상이계속유지되지만드물게이런환자의혈청에서두가지또는세가지클론이분비하는각기다른단백이함께나타나거나그종류가변하기도한다 [4]. 형질세포골수종중대략 1% 환자의혈청에서두세가지단백이함께나타나는경우가보고되고있고 [5] 고농도항암화학요법이나조혈모세포이식술을받은환자에서단백동형의변화가일어나는경우는 10% 에서 73% 까지다양하게보고되고있다 [2, 3]. 이러한다클론성감마글로불린증이나단백동형변화의면역학적이나생화학적특징에대하여많은연구가이루어지고있으나고농도항암화학요법이나조혈모세포이식후세포의정상분화중일어나는한 158 www.labmedonline.org eissn 2093-6338
함지연 외: Immunoglobulin Isotype Switching in a Plasma Cell Myeloma Patient 과정 혹은 독립적인 여러 악성 클론의 증식이 만드는 현상 등의 여 globulin 검사는 시행하지 않았다. 이후 환자는 항암화학요법으로 러 가설이 여전히 존재한다[5]. 치료받았고, 치료 후에 다시 시행한 골수검사에서 5% 미만의 형질 국내에서의 발표는 없었으나 본원에서 형질세포골수종으로 진 세포를 보였고 혈청단백전기영동검사와 면역고정전기영동검사에 단받고 고농도 항암치료와 말초혈액 조혈모세포 이식술을 받은 환 서도 모두 띠가 소실되어 완전 관해가 온 것으로 판단하였다. 그 자에서 처음 진단 시와 다른 두 종류의 면역글로불린을 나타낸 예 후 Cytoxan 약제와 과립구집락자극인자를 이용해 조혈모세포를 가 있어 보고하는 바이다. 말초로 가동시킨 후 자가 말초혈액모세포를 채집하였고, 2009년 3 월 Melphalan을 포함한 고농도 항암 화학요법을 시행한 후에 채집 증 례 환자는 59세 남자로 2008년 8월에 우연히 단백뇨가 발견되었다. 단백뇨의 원인을 알아보기 위하여 본원에서 시행한 혈액검사 결 과 혈청 가 5.6 g/dl, κ 경쇄가 2,660 mg/l로 증가되었으며, A/ G 비가 0.51로 역전되어 있었고 방사선 검사에서 두개골 전반에 걸 쳐 다발성의 골용해성 병변이 관찰되었다. 골수천자검사를 시행하 여 확인한 도말 검사에서는 크기가 크고 분화도가 다양한 미성숙 형질세포가 57%를 차지하고 있었으며(Fig. 1) 골수생검에서도 면 역조직화학염색상 형질세포와 anti-κ에 양성을 보이는 이상 형질 세포의 증식을 확인할 수 있었다. 또한 혈청 단백전기영동검사상 β 영역에 양이 4.87 g/dl인 명확한 하나의 띠가 보였고 면역고정전 기영동검사를 시행한 결과 이것이 -κ 종류의 단일 단백임을 확 인할 수 있어서(Fig. 2) 형질세포골수종으로 진단하였다. 환자의 염 색체 결과는 정상이었으며, 당시 형광제자리부합법과 β2-micro Fig. 1. The bone marrow aspirate shows immature nucleated cells comprising approximately 57% plasma cells (Wright stain, 400). Urine (50 ) PEP PEP Urine (25 ) A B Urine (25 ) C Fig. 2. Immunofixation of the patient s serum and urine. (A) An -κ monoclonal protein was detected using immunofixation electrophoresis at the initial diagnosis. (B) protein electrophoresis performed 2 months after stem cell transplantation showed 2 M-spikes in the γ region with positive -λ, -λ, and -κ bands on immunofixation. (C) One year and 2 months after transplantation, 3 types of protein were continuously seen, and -κ showed different electrophoretic mobility on electrophoresis than that shown by the initial -κ. www.labmedonline.org 159
Table 1. Immunoglobulin isotype switching before and after the treatment with high-dose chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation Date 해두었던자가모세포를주입하였다. 이식한지 2 개월이지나서시 행한혈청및소변단백전기영동검사에서 γ 영역에두개의명확한 띠가나타나면역고정전기영동검사로 -λ, -λ 와 -κ 의세 종류의단백임을확인할수있었으나당시시행한골수천자검사 에서재발소견은관찰되지않았다. 세종류의단백은양의변화 는있었으나현재까지계속유지되고있다 (Fig. 2). -κ 단백의전 기영동검사에서이동상은첫진단시나타났던 -κ 단일단백의 이동상과는전혀달랐다. 추적검사상,, κ 와 λ 유리경쇄의 절대적양은증가혹은감소추세를보이지않고불규칙하였다 (Table 1). 혈청 κ 와 λ 비율은이식후두달간미세한상승을보였 으나다시정상범위로계속유지되었다. 그후로도단백전기영동 검사에서지속적으로이중띠를보였으며자가말초혈액모세포주 입 1 년 6 개월이지난 2010 년 10 월에시행한골수천자검사에서비 정상형질세포의증가소견은관찰되지않았고골수생검소견에 도비정상형질세포의증식이나면역조직화학염색에서이상소견 또한발견되지않았다. 그러므로이증례에서나타난전기영동검사의세가지클론의 단백띠는악성형질세포골수종의재발로인한것이아닌고농도 항암화학요법과조혈모세포이식후회복기에서나타나는양성 경과중의단백동형변화인것으로결론을내릴수있었다. 고찰 Immunofixation electrophoresis Initial (2008/10) -κ -κ Urine Stem cell transplantation (2009/04) No abnormal band No abnormal band Two months after transplantation (2009/06) One year and 2 months after transplantation (2010/06) One year and 6 months after transplantation (2010/10) -λ, -λ, -κ* -λ, -λ, -κ* -λ, -λ, -κ* No abnormal band -κ*, -λ No abnormal band *Showing different mobility on electrophoresis than that shown by the initial -κ. 형질세포골수종은점차발생률이증가하고있는혈액종양질환 [4] 중하나로대부분의환자에서골수에한종류의단백항체를생 산하는단일클론의악성형질세포가비정상적으로증식되어혈 청혹은소변단백전기영동검사에서명확한하나의띠가나타나 는매우특징적인소견을보인다. 보통형질세포골수종의경과중 에는생산된단백의종류나그단백의전기영동검사에서보이는 이동상이처음진단시와동일하게유지되는데, 이러한특성이있 어서형질세포골수종의관해나재발등질환의상태를감시하는데혈청혹은소변단백전기영동검사가중요한역할을하게된다 [3, 4]. 대부분의경우형질세포골수종에서발견되는악성형질세포는단일클론으로한종류의면역글로불린만을생산하지만드물게두가지또는세가지종류의클론이함께존재하는경우나, 질환의경과중형질세포가생산하는단백동형의변화가일어나는경우도있다고보고되고있다. 최근고농도의항암화학요법치료와함께말초혈액조혈모세포이식술이형질세포골수종환자의생존율을급격히증가시킨다고알려지면서 [1] 그것을형질세포골수종의주된치료방법으로점점더많이이용하는추세이다. 이치료가널리사용됨에따라고농도항암화학요법이나조혈모세포이식술을시행받은후, 단백전기영동검사에서사라졌던띠가동일한종류인여러개띠로다시나타나거나단백항체의종류가첫진단시와는다르게변화되어보이는경우가종종보고되고있다 [2-4]. 외국의연구에서는중쇄혹은경쇄의종류가변하거나항체의종류가동일하더라도전기영동검사에서이동상이변화되는등의현상이나타나는빈도를이식술을받은환자중 10% 에서 73% 까지다양하게보고하고있다 [2-4, 6, 7]. 국내의보고는찾을수없어정확한국내빈도는파악할수는없었으나한기관의조사에따르면 [8] 항암화학요법과조혈모세포이식술을받은 14명의형질세포골수종대상환자중항체단백동형의변화가관찰되거나전기영동검사상여러개의띠가나타난경우는 12명으로외국의보고보다높은 86% 의수치를보였다. 본원에서는이발표가처음으로단백동형의변화가나타나는빈도에대해앞으로더조사가필요할것이라생각한다. 또한조혈모세포이식후나타나는띠의발생시기는각보고마다다양하였는데이식후평균 4.4개월후에나타나평균 7.9 개월동안혹은이식후평균 1.8개월후에나타나평균 3 개월동안지속된경우도있었다 [2, 3, 6]. 본원의증례도이식 2개월후에나타나 26개월이지난현재도계속지속되고있다. 주로새로이나타나는띠는 -κ, -λ 종류가많다고보고한경우가있었으나 [1, 7], 이런변화가나타난증례들의첫진단시나타난단백항체종류와새로이나타난것의변화는워낙다양하여특정한추세는파악할수없었다 [3, 4]. 이현상의기전은명확히밝혀진바가없고형질세포골수종환자에서재발시원래있던형질세포클론에서생산하는항체의종류에변화가생기거나새로운악성클론의출현으로인해보일수있는다양한표현양상 [9] 중일부일가능성을배제할수는없다. 하지만대부분은고농도항암화학요법을시행하고조혈모세포이식을하고난후회복단계의 B 세포재생과정중항체생산조절이상으로인해나타나는일시적인현상이라고추측하고있다 [1, 3]. 이와같이진단시와다른동형의단백이나타나는것은 B 세포회복소견을반영하기때문에오히려형질세포골수종의좋은예후인자 160 www.labmedonline.org
로서더높은무병생존율을보인다고보고한경우도있어서대체적으로재발의근거가되지않는다고여겨지고있다 [2-4, 6, 10]. 그러므로형질세포골수종환자에있어서단백전기영동검사결과를판독하는데이러한변화를새로운악성클론의출현으로보고하게되면임상의가재발로판단하게되어불필요하게다른치료제로바꾸는경우가발생할수도있고또는드물게새로운악성클론의출현이양성경과로인식되어간과될수도있기때문에이에대한인지가필요하다. 이식후단백전기영동검사에서나타난각종류의단백띠양은 0.28 g/dl에서 1 g/dl 이상까지일정한추세가없이다양하게나타났으며그외에, κ와 λ 유리경쇄의절대량과비율도일정한양상을보이지않았다. 이처럼많은경우에서 B 세포의회복기양성경과중단백동형의변화가나타날수있으며오히려그것이형질세포골수종의더나은예후인자로도언급이되고있지만드물게치료후새로이발생한림프세포증식질환의초기소견이거나기존질환재발의결정적증거일수도있으므로단백전기영동검사판독의주의깊은해석과검사결과의감시가꼭필요하다. 또한혈청단백및면역고정전기영동과더불어각면역글로불린의수치변화와 β2-microglobulin 값을확인하고영상소견을추적하는것도도움이될수있다 [2, 9]. 최근에형질세포골수종의진행정도와치료에대한반응도나재발과관련하여예민한독립적지표로여겨지고있는혈청유리경쇄 κ와 λ의비율 [2] 이나그절대적양을지속적으로관찰함으로써화학요법과조혈모세포이식후나타날수있는악성클론의재발감시에도움을받을수있으리라사료되며그외진단시염색체소견도예후를예측하는데도움이될수있겠다 [9]. 본증례는항암요법과자가말초조혈모세포이식후첫진단시나타났던 M 단백과종류와다른새로운형태의두가지단백의출현과더불어첫진단시단백과종류가같으나단백전기영동검사상에서이동상이다른두개의명확한띠를보였던경우로, 골수천자검사소견에서정상이었던증례이다. 그러므로앞에서언급한바와같이이식후발생하는생산단백동형의변화가나타나는경우가최대 73% 까지보고되는것을참고하여본원에서도형질세포골수종환자의단백전기영동검사추적관찰중에그러한변화를놓치지않고적절한판독보고를할수있도록더욱주의를기울여야하겠다. 요약 형질세포골수종환자의악성형질세포는일정한종류의단일비정상단백을생산하지만고농도의항암화학요법과조혈모세포이식후생성되는단백의종류가바뀌는경우가보고되고있다. 이것은대부분 B 세포의기능이회복되는단계에서일시적으로나 타나는것으로여겨지지만성급히재발로보고되어불필요한치료의변화를가져올수있다. 본원에서는 59세남자환자가 2008년 8월에우연히단백뇨가발견되어시행한다른검사상 가 5.6 g/ dl, κ 경쇄가 2,660 mg/l로증가되어있었고, A/G 비율이 0.51 로역전된것과두개골에서다발성골용해성병변이확인되었다. 골수에는 anti-κ 염색에양성인대략 57% 의비정상형질세포가관찰되었다. 혈청단백전기영동에서는 β 영역에 4.87 g/dl 양을보이는하나의띠가보였고면역고정전기영동에서이것이 -κ 단일종류임이확인되어형질세포골수종을진단받았다. 항암치료로완전관해상태에도달후말초혈액에서조혈모세포를채집하였고 2009년 3월에고농도항암요법을시행하고채집한조혈모세포를주입하였다. 2개월후, 혈청단백전기영동에서 -λ, -λ와 -κ 종류로판명된 β 영역에 M-peak가나타나현재까지지속적으로표현되고있으며전기영동이동양상은첫진단시보이던그것과는다름을확인할수있었다. 추적검사중,, κ, λ의절대적양이나 κ/λ 비율은증가하거나일정하지않고불규칙하였다. 그후시행한골수천자검사에서완전관해후달라진소견을보이지않고정상으로판명되어다른종류의단백의생성은항암화학요법과조혈모세포이식으로인한양성경과중의현상으로생각하였다. 비록대부분이러한양성현상이지만이식후단백의종류가바뀌어나타날때드물지만정말새로운악성클론으로인한현상이아닌지주의깊은해석과감시가필요하다. 참고문헌 1. Butch AW, Badros A, Desikan KR, Munshi NC. Expression of a free gamma heavy chain in serum following autologous stem cell transplantation for -kappa multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2001;27:663-6. 2. Alejandre ME, Madalena LB, Pavlovsky MA, Facio ML, Corrado C, Milone G, et al. Oligoclonal bands and immunoglobulin isotype switch during monitoring of patients with multiple myeloma and autologous hematopoietic cell transplantation: a 16-year experience. Clin Chem Lab Med 2010;48:727-31. 3. Hall SL, Tate J, Gill D, Mollee P. Significance of abnormal protein bands in patients with multiple myeloma following autologous stem cell transplantation. Clin Biochem Rev 2009;30:113-8. 4. Zent CS, Wilson CS, Tricot G, Jagannath S, Siegel D, Desikan KR, et al. Oligoclonal protein bands and Ig isotype switching in multiple myeloma treated with high-dose therapy and hematopoietic cell transplantation. Blood 1998;91:3518-23. 5. Reiman T, Seeberger K, Taylor BJ, Szczepek AJ, Hanson J, Mant MJ, et www.labmedonline.org 161
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