1 아밀로이드 PET 검사양성률예측모델의필요성 환자진료측면아밀로이드 PET 검사는경도인지장애환자가향후에치매로전환될위험을예측하는데유용하게이용된다. 연구에따르면아밀로이드 PET 양성인환자는음성인환자에비해 3년안에치매로전환될위험도가 3.7배더높다 (BS Ye et al. Scientific report 2018). 따라서아밀로이드 PET 검사는임상에서의료진이경도인지장애환자의예후를예측하고관리할수있도록하는데중요하다. 그러나고비용으로인해치매가발병되지않은환자에게권하기어렵고, 현재일부병원에서만제한적으로시행되고있다. 따라서미리아밀로이드양성률을예측할수있는모델이필요하고, 이는고비용의검사비지출을줄일수있다. 임상연구측면최근에는아밀로이드를표적으로하는약물이개발되어임상시험에들어가나대부분은실패하고있다. 대상자가해당연구에적합한지여러검사를수행하여사전에평가하는것을스크리닝이라고하는데, 스크리닝실패율이높기때문이다. 즉, 경도인지장애환자중에서아밀로이드양성률이실제로 40~60% 밖에되지않아, 스크리닝과정에서등록되지못한탈락자수가많은것이임상시험실패의원인으로꼽히고있다 (B Tomislav et al, J Clin Stud, 2016, AS Fleisher, Arch Neurol, 2011, R Laforce Jr et al. Alzheimers Res Ther, 2011). 아밀로 이드양성인경도인지장애환자를선별하는것이임상시험등록에서중요한부분으로여겨지고, 따라서아밀로이드 PET 검사의양성률을예측하는것이임상시험에서도중요하다. - 1 -
2 치매임상연구인프라구축학술연구용역사업 과제명 : 치매환자코호트기반융합 DB 및파일럿플랫폼구축 개요 연구목표 : 산발적으로수집 관리되고있는치매관련각종임상추적데이터를통합하여축적하고공유할수있는공공데이터플랫폼을구축하고시범운영 참여기관 : 삼성서울병원 ( 주관연구기관 ) 및다기관데이터공동구축연구 수행기간 : 2018년 7월 ~2020년 11월 ( 연구내용 ) 치매임상연구융합 및공유 분석플랫폼구축및운영 ( 기획 ) 다양한구조의데이터로구성된임상연구데이터특징을고려하여응용분야별연구데이터수집및연계 활용체계구축 - 치매연구데이터통합 연계 임상연구정보 ( 코호트등임상연구로부터수집된임상, 역학정보, 뇌영상정보 ), 임상기초연구데이터 ( 오믹스, 유전체등 ) 기구축된코호트분석및활용 ( 플랫폼구축 ) 치매임상연구허브스테이션구축 - 치매연구데이터수집및 DB 구축 임상연구융합대상 DB: 고위험군 ( 뇌졸중등 ) 과치매환자의장기추적조사 ( 뇌영상, 임상 역학정보, 바이오마커, 빅데이터등 ) 및분석데이터 ( 18년 ~ 20년 ) 인체자원기탁 (300명), 임상정보등록 (1,200 명이상 ) 임상연구정보 ( 신경심리검사, 혈액, MRI, PET, 뇌조직, 기초연구데이터 ) - 수집데이터연계시스템구축 임상정보통합 연계를위한표준화방법개발 ( 예, 뇌영상, 신경심리검사등 ) - 2 -
3 논문요약 게재학술지 논문제목 게재일 년 월 일 국문 기억성경도인지장애환자의아밀로이드 양성률예측 노모그램 영문 연구목적 경도인지장애환자에서아밀로이드 검사양성과관련된 환자의임상적특징과신경심리검사결과를확인하고 이를이용하여 쉽고간단하게아밀로이드 검사양성률을개인별예측할수있는 노모그램개발 연구방법 전국 개병원 삼성서울병원 가천길병원 세브란스병원 경희대병원 동아대병원 의경도인지장애환자 명의데이터를분석하였다 그 중삼성서울병원 명의데이터는노모그램개발에적용하였고 나머지 명의환자데이터는검증용데이터로적용하였다 삼성서울병원에내원한 명의기억성경도인지장애환자들에서 임상적특징및신경심리결과로로지스틱다중회귀분석을시행하였고 아밀로이드 양성과연관성이있는변수들을확인하였다 세가지변수의아밀로이드 양성위험도를각각구하고위험도에 따른점수를산출하였다 산출된아밀로이드 검사양성위험지 수로최종값을계산하여아밀로이드 검사양성확률을얻을수 있었다 이확률은경도인지장애환자가아밀로이드 검사를했을 - 3 -
때양성으로나올가능성을의미한다 예측모델의타당도를검증하기위해 판별력 예측정확도 과 일치도 예측확률과실제확률간의일치도 를분석하였고 분석을위해 개 병원 가천길병원 세브란스병원 경희대병원 동아대병원 삼성병원 의 기억성경도인지장애환자 명의환자데이터를검증용데이터로적용하였다 주요결과 아밀로이드 양성과관련있는다음변수세가지를확인하였다 임상치매척도영역합산점수 ε 대립유전자유무 기억장애의양상 시각기억단독손상 언어기억단독손상 시각및언어기억손상 점수가높을수록 배 ε 대립유전자를보유할 경우 배 언어기억력과시각기억력이같이저하된경우시각기억 력만저하될때에비해 배의양성위험도를보였다 위험도를토 대로각변수별점수를부여하였고 총점으로아밀로이드 양성률을구할수있도록노모그램을개발하였다 이는아밀로이드 검사양성확률을 의정확도로예측하였다 검증용데이터에본노모그램을적용한 결과 의정확도로아밀로이드 검사양성을예측하였다 일치도 는우측의그래프와같이 예측확률과 실제확률을나타내는그래프의기울기가 도로높은일치도를보였다 - 4 -
4 경도인지장애에서아밀로이드바이오마커 ( 아밀로이드 PET, 뇌 척수액 ) 양성예측관련연구결과사례 경도인지장애에서아밀로이드바이오마커양성예측연구결과사례 국가미국호주미국 대상자수 경도인지장애 명 명 명 진단도구 β β 아밀로이드바이오마커양성연관인자들 ε 양성 신경심리검사의기억항목 신경심리검사의기억항목 발표저널 년도 1) Risacher SL, Kim S, Shen L, et al. The role of apolipoprotein E (APOE) genotype in early mild cognitive impairment (E-MCI). Frontiers in aging neuroscience 2013;5:11. 2) Bahar-Fuchs A, Villemagne V, Ong K, et al. Prediction of amyloid-beta pathology in amnestic mild cognitive impairment with neuropsychological tests. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2013;33:451-462. 3) Kandel BM, Avants BB, Gee JC, Arnold SE, Wolk DA, Alzheimer's Disease Neuroimaging I. Neuropsychological Testing Predicts Cerebrospinal Fluid Amyloid-beta in Mild Cognitive Impairment. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2015;46:901-912. - 5 -
5 신경심리검사 신경심리검사 인간의지적인지능력과행동양상을광범위하게평가하는과정으로치매의조기진단뿐만아니라손상된영역을통해원인적진단에도움을줄수있음 복잡한장비없이정해진양식에따른설문지와숙련된검사자와의면담에서 질의문답을통해평가하게되며종류에따라 분 시간정도의시간이소요 검사항목 - 인지기능평가 : 기억장애, 언어장애, 시공간능력, 계산능력, 전두엽집행기능 - 일상생활능력평가 : 인지기능의저하로인한일상생활능력의문제를평가 - 이상행동에대한평가 : 우울증등의정서적변화, 망상환각, 공격성등을평가 서울신경심리검사 (Seoul Neuropsychological Screening Battery, SNSB) 치매와경도인지장애에대한평가를목적으로개발된종합적인신경심리검사집으로인지기능전반에대한다양한소검사들로구성 검사항목 1) K-MMSE (Korean-Mini Mental State Examinatiom) : 한국판간이정신상태 2) CDR (Clinical Dementia Rating) : 치매척도검사 3) SVLT (Seoul Verbal Leaning Test) : 언어기억검사, 회상테스 4) RCFT (Ray Complex Figure Test) : 이미지기억테스트 5) K-CWST (Korean-Color Word Stroop Test) : 한국판샌단어스트룹검사 6) COWAT (Controlled Oral Word Association Test) : 통제단어연상검사 7) K-BNT(Korean-Boston Naming Test) : 한국형보스톤이름대기검사 8) GDS(Geriatric Depression Scale) : 우울증척도검사 9) Barthel-ADL(Activities of Daily Living) : 일상생활동작평가 - 6 -
CDR (Clinical Dementia Rating) : 임상치매평가척도 검사결과에따라 점으로나누어판단하며점수가높을수록증세 가심각한것을의미함 이점수를기준으로경증부터중증 말기까지치매환자를분류하여 치료방법부터보험 복지등이결정됨 임상치매평가척도 점수 증상 0 정상 경미한건망증 0.5 불확실 지속적인경미한건망증 1 경도 최근사건에대한기억장애로일상생활에지장 2 중증도 새로운기억을금방소실하고숙련된기억만유지 3 중증 단편적기억만보유, 문제해결이나판단불가 4 심각 단편적기억마저상실, 자신의이름에만가끔반응 5 말기 의미있는기억력이없음, 자신을의식하지못함 치매검사단계 1. 선별검사 : 기초상담및선별검사시행 (MMSE 도구사용 ) 2. 정밀검사 : 신경심리검사 (SNSB 또는 CERAD-K) 를통해치매중증도분류 3. 원인확진검사 : 치매원인을알기위한혈액검사, 뇌MRI, CT, 아밀로이드 PET 등의검사 - 7 -