online ML Comm ORIGINAL ARTICLE ISSN / eissn Korean J Biol Psychiatry 2013;20: Apolipoprotein E ε4 건국대학교의학전문대학원정신건강의학과 강민성

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애리 정
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1 online ML Comm ORIGINAL ARTICLE ISSN / eissn Korean J Biol Psychiatry 2013;20: Apolipoprotein E ε4 건국대학교의학전문대학원정신건강의학과 강민성 문석우 A Prospective Study on an Association between Apolipoprotein E ε4 and Cognitive Change in Community-Dwelling Elders with Alzheimer s Disease Min Sung Kang, MD, Seok Woo Moon, MD Department of Psychiatry, Konkuk University School of Medicine, Chungju, Korea Objectives : The aim of this study was to examine the prospective impact of the apolipoprotein E (APOE) ε4 on cognitive performance in the community-dwelling elderly individuals with Alzheimer s disease (AD). Methods : The total number of subjects was 30 (12 men and 18 women) who were diagnosed with AD from a Korean project of Early Detection of Dementia. People aged years were included in the analysis. The eight neuropsychological domains from the Korean version of Consortium to Establish a Registry of Alzheimer s Disease (CERAD-K) were conducted to test subjects. They have been followed at 24-month intervals with the same assessments at each interval. Their cognitive performance at 2 year intervals was compared by the occurrence of the APOE ε4. Results : The impact of ε4 allele was significant in the Word List Memory Test (WLMT, F = 4.345, df = 1, p = 0.021) and Word List Recall Test (WLRT, F = 5.569, df = 1, p = 0.033). Conclusions : The APOE ε4 allele was significantly correlated especially with verbal episodic memory domain in community-dwelling elders diagnosed with AD. Key WordsZZAlzheimer s disease ㆍ Apolipoprotein E ㆍ CERAD-K ㆍ Prospective study. Received: June 3, 2013 / Revised: June 28, 2013 / Accepted: July 5, 2013 Address for correspondence: Seok Woo Moon, MD Department of Psychiatry, Konkuk University School of Medicine, 82 Gugwon-daero, Chungju , Korea Tel: , Fax: , hessem@kku.ac.kr 알츠하이머병 (Alzheimer s disease, 이하 AD) 은오늘날치매의주된원인이고유병률이지속적으로증가함에따라커다란사회적손실을초래할수있다. 1) Apolipoprotein E( 이하 APOE) 는 ε2, ε3, ε4의세가지주된대립유전자들중의한쌍으로이루어지며서로다른 6가지유전형으로구성되며이들유전자의발현빈도는인구집단에따라다른것으로알려져있다. 2-4) 그중 ε4는 APOE의신경세포보호기능정도가낮아서신경세포의퇴행방지를어렵게하는것으로알려져있다. 5) AD의경우 ε4 대립유전자빈도는 40% 정도로정상 에비하여약 3배정도높은것으로알려져있다. 6)7) APOE ε4 대립유전자는연령과더불어서만발성 (late onset) AD의가장높은위험인자중하나이고치매의발병연령에도영향을미치며동형접합체 (homozyote) 일경우의평균발병연령이이형접합체 (heterozygote) 일경우에서보다 10년정도이르게발병되는것으로보고된바있다. 8) 또한 ε4 대립유전자는 AD와더불어경도인지장애 (mild cognitive impairment, MCI) 의위험인자로도알려져있다. 9) 국내일지역사회에거주하는치매의심노인들을대상으로시행된 APOE ε4 대립유전자유무에따른인지기능저하에대한연구에서 75세이하인대상군에서 APOE ε4 양성군에서 104 Copyright 2013 Korean Society of Biological Psychiatry

2 APOE ε4 and Cognitive Change Kang MS, et al 단어목록회상검사의수행에서유의하게점수가낮았다. 10) 그러나이연구는횡단면적연구여서 ε4의전향적인효과에대한평가는어려웠다. 또한 AD의진행속도를결정하는인자가어떤것인가에대한의견은아직도확실히이해되지못하고있으며 11) ε4 대립유전자가베타아밀로이드 (beta-amyloid) 와신경섬유농축체 (neurofibrillary tangle) 를축적시키는생화학적기전을통하여인지저하를빠르게한다는제안이있으나 12) 이또한결론을내리지못하고있는실정이다. 이렇듯 AD 환자들에서의 APOE ε4 대립유전자에대한연구가횡단면적인연구에그치고인지기능의감퇴속도에대한의견도정리되지못하고있는실정이다. 특히 APOE ε4 대립유전자와관련되어국내에서진행된전향적연구는거의없는상태여서이에대한평가를위하여본연구를시행하게되었다. 본연구는국내지역사회 AD 노인들을대상으로시행되었고 APOE ε4 대립유전자의발현여부에따라인지기능의저하정도나속도에차이가있는지, 있다면어떤인지영역에차이를보이는지에대한구체적인평가를위한전향적인연구이다. 하였으며나머지 1인은뇌경색진단을받아서배재되었다. 유전자형결정검체정맥을통해채취한전혈의백혈구에서추출한 genomic DNA 를사용한다. EDTA 시험관을이용하여전혈을채취한후 genomic DNA를추출한다. PCR-RFLP 방법 15) PCR 반응혼합물 Genomic DNA 200 ng, 각 primer(biotech) 10 pmol/μl, 각 dntp(pharmacia) 200 μm, Taq polymerase 0.04 U/μL, MgCl mm, 20% glycerol 10 μl, 10X PCR buffer(tris 100 mm, ph 8.3, KCl 500 mm) 5 μl를증류수 20 μl 혼합하여최종반응량을 50 μl로만든다. 대상군의선정및방법 2010년 3월부터 6월까지보건복지부치매조기검진사업대상자들중에서연구대상을선정하여 APOE 유전자형을확인하였다. 충청북도일지역에거주하며 60세이상에해당하는노인집단을대상으로 clinical dementia rating( 이하 CDR) 검사를시행하여, CDR 1이며숙련된정신건강의학과의사가 Korean version of Consortium to Establish a Registry of Alzheimer s Disease( 이하 CERAD-K) 임상평가집 13) 을시행하여최종적으로치매로진단된대상들중, 뇌혈관질환의병력이없었고, DSM-IV-TR 에따른진단으로주요우울장애가없었으며 MHIS 14) 점수가 3점이하인대상들을연구에포함시켰으며, 섬망이나혼돈, 기타의식장애의증거가있을경우, 파킨슨병, 뇌졸중, 종양, 정상뇌압수두증등의신경학적질환이있을경우, 심각한뇌혈관성병리의증거가있을경우, 인지기능에심각한영향을줄수있는내과적질환이있거나유관된약물을복용하고있는경우, 주요우울장애로진단될수있는경우는배제되었다. APOE ε4 대립유전자여부확인을위한유전자검사에대한동의서를받은뒤, 연구대상으로최종선정하여진행하였으며본연구를위하여선택된최종대상은총 35명이었고이들대상들을 2년후인 2012년 3월에서 6월사이에상기검사들을재시행하고비교하여최종적으로연구를완성한대상수는 30명이었는데, 2년후시점에서 3인은추적검사가어려웠고 1인은주요우울장애로진단되어배재 Primer Forward primer는 5 -TCCAAGGAGCTGCAGGCG GCGCA-3, reverse primer는 5 -GCCCCGGCCTGGTA CACTGCCG-3 이다. PCR 조건 GeneAmp PCR System 9600(Perkin Elmer) 을이용하여, 94 에서 10분간초기변성한후, 94 에서 10분 denaturation, 65 에서 30초 primer annealing, 72 에서 2분 extension 시키는순서로총 30 주기시행하고, 72 에서 5분간 final extension 시킨다. 5% Agarose gel에서전기영동하여 218 bp의단일산물임을자외선상에서육안으로확인한후, PCR 산물을 30 μl 증류수에녹여보관한다. 제한효소반응 30 μl의 PCR 산물중 10 μl를취해제한효소인 HhaI(New England Biolabs Inc) 10U, 10X BSA 1.5 μl, 제한효소제조사에서제공하는 10X NEB4 buffer 1.5 μl, 증류수 1.5 μl와혼합하여총 15 μl의반응액을만든후, 37 에서 overnight reaction 시킨다. 전기영동및유전자형확인제한효소로잘려진산물을 ethidium bromide로염색하여 20% poly-arylamide gel에서 3시간동안전기영동한후, 자외선상에서육안으로크기를확인하고, 그결과를 polaroid journal.biolpsychiatry.or.kr 105

3 Korean J Biol Psychiatry 2013;20: camera로찍어보관한다. DNA 단편의크기는 ε2는 91 bp와 81 bp, ε3는 91 bp와 48 bp, ε4는 72 bp와 48 bp이다. 신경심리검사평가도구대상자들은모두 CERAD-K 신경심리검사 13) 로평가되었다. CERAD-K 신경심리검사에포함되는 8개의신경심리검사항목검사를완성하였다. 즉, 언어유창성검사, 보스톤이름대기검사, 간이정신상태검사, 단어목록기억검사, 구성행동검사, 단어목록회상검사, 단어목록재인검사, 구성회상검사이다. 신경심리검사실시에익숙한연구간호사는대상자전원에게 CERAD-K 신경심리검사를실시하였다. ε4 대립유전자존재여부에따라각신경심리검사항목들의점수를비교하였다. CERAD-K 신경심리검사를적용순서별로간략하게소개하면아래와같다. 언어유창성 (Verbal fluency test, 이하 VFT) 1분간동물범주에속하는예를가능한한많이말하도록지시한다. 이검사는언어생산능력, 어의기억력즉, 의미기억을측정할수있다. 단축형보스톤이름대기 (Modified Boston naming test, 이하 mbnt) 고, 중, 저빈도각각 5개의어휘를대표하는그림을보고그이름을말하는검사로총 15점이만점이며의미기억을측정할수있다. 간이정신상태평가 (Mini-Mental State Examination in the Korean version of CERAD assessment packet, 이하 MMSE-KC) 인지기능선별검사로사용되는 MMSE-K 는문맹이많은국내현실을감안하여원검사의읽고쓰기문항을판단력측정항목으로, 검사장소를묻는문항을피검자의주소를묻는항목으로대치하였다. MMSE-KC 는 MMSE-K 의판단력항목을그대로차용하고, 장소지남력을측정하는문항을 Folstein MMSE와같이검사장소를묻는것으로환원하였다. 단어목록기억 (Word list memory test, 이하 WLMT) 피검자가새로운언어정보를학습할수있는능력을측정하기위해고빈도, 고심상가를가진 10개의단어를암기하는능력을측정한다. 총 3번시도하며각시도마다제시되는단어의순서는모두다르다. 피검자는제시된단어를큰소리로읽고즉각암기한후 10개단어를모두읽은후바로자신이암기한단어를 90초내에이야기한다. 3회시도동안암기한총단어 수가점수이며대상군의삽화기억을측정할수있다. 구성행동 (Construction praxis test, 이하 CPT) 피검자의시공간능력, 구성능력을측정한다. 선으로그려진원, 다이아몬드, 겹쳐진사각형, 정육면체의 4개도형을각각 2분안에그려야한다. 총점은 11점이다. 단어목록회상 (Word list recall test, 이하 WLRT) 피검자의지연회상능력을측정한다. 단어목록기억검사에서암기한단어를단서없이 90초간회상한개수가총점이며삽화기억을측정할수있다. 단어목록재인 (Word list recognition test, 이하 WLRcT) 단어목록기억검사에서제시된 10개의단어와 10개의새로운단어를혼합하여제시한후제시된적이있는단어를골라내도록지시한다. 우연에의한결과왜곡을방지하기위해총점에서 10점을감한다. 피검자의삽화기억을측정할수있다. 구성회상 (Construction recall test, 이하 CRT) 구성행동검사에서제시된도형을몇분의지연후회상할수있는능력을측정하며삽화기억을측정할수있다. 노인우울증평가자기보고형노인성우울검사를위한노인우울척도 (geriatric depression scale, GDS) 16) 의한국어판인한국판노인우울척도 (Korean version of geriatric dementia scale, 이하 GDS-K) 로검사를시행하였는데, 우울증평가를위해총 30문항으로구성된 GDS-K 17) 를스스로완성하도록하였다. 대상자가글을읽을수없는경우는연구간호사가원문대로읽어주고 예 혹은 아니오 로대답하도록지시하였다. 이는우울증상이검사에미치는영향을배제하기위하여사용하였다. 통계적분석방법일차적으로 APOE ε4 대립유전자를가지고있는군 ( 이하 ε 4+) 과 APOE ε4 대립유전자를가지고있지않은군 ( 이하 ε4-) 의성별, 나이집단등의범주형변수에대해서는 χ 2 분석, 연령이나학력등의연속형변수에대해서는 Student-t 검증을통해비교하였다. ε4 포함여부에따른 2년전후의 verbal fluency test(vft), Modified Boston naming test(mbnt), MMSE- KC, word list memory test( 이하 WLMT), construction praxis test(cpt), Word list recall test( 이하 WLRT), word list recognition test(wlrct), construction recall test(crt) 점수들이신경심리검사결과에영향을미칠수있는연령, 교육정도 106

4 APOE ε4 and Cognitive Change Kang MS, et al Table 1. The demographic and clinical characteristics of the subjects APOE ε4- APOE ε4+ Total Statistics n % n % n % t/χ 2 value p-value Total samples Sex χ 2 = Men Women Age (years) ± 4.84* ± 5.73 t = Education (years) ± 4.33** ± 5.37 t = * : M ± SD (mean ± standard deviation), : the statistics were analyzed using χ 2 and t-test. APOE : apolipoprotein E Table 2. APOE genotypes and allele frequencies APOE genotype APOE ε4 등의주요인구학적변인및 GDS-K 점수를통제하는반복측 정공분산분석 (repeated-measures analysis of covariance, repeated-measures ANCOVA) 을통해비교검증되었다. 이 경우연령, 학력, GDS-K 점수를통제변수로처리하였다. 본 연구에사용된모든통계분석은 SPSS version 18.0 for windows 프로그램 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을사용하였다. 대상군의인구학적, 임상적정보 Men Women All n (%) n (%) n (%) Positive Negative Allele ε ε ε Total Genotype ε2/ε ε2/ε ε3/ε ε2/ε ε3/ε ε4/ε Total APOE : apolipoprotein E 전체 30 명의대상군중에서남자는 12 명 (40%), 여자는 18 명 (60%) 이었고 ε4- 는 22 명 (73.4%), ε4+ 는 8 명 (22.6%) 이었다. 남자는 3 명 (37.5%) 에서 ε4+ 였고여자는 5 명 (62.5%) 에서 ε4+ 여서두군간통계적인유의성은없었다 (χ 2 = 0.657, p = 0.485). 대상군의평균연령은 ε4- 의경우가 ± 4.84[mean ± standard deviation( 이하 M ± SD)], ε4+ 의경우가 ± 5.73(M ± SD) 세여서통계적으로유의한차이를보이진않았고 (t = 1.659, p = 0.108), 대상군의평균교육연수또한 ε4-의경우가 6.23 ± 4.33(M ± SD), ε4+ 의경우가 7.12 ± 5.37(M ± SD) 세여서통계적으로유의한차이를보이지는않았다 (t = 0.406, p = 0.688)(Table 1). APOE 대립유전자형을보면 ε2, ε3, ε4의빈도는각각 6.7%, 75%, 18.3% 였으며 ε4 유무에대한남녀간통계적으로유의한차이는없었다 (χ 2 = 0.238, p = 0.704)(Table 2). ε4 여부에따른신경심리검사결과나이, 성별, 교육연수, GDS-K 점수를통제한, ε4 유무에따른 2년전후의 8가지신경심리검사점수의차이를보면, 우선 ε4-의경우는단어목록기억검사 (WLMT, F = 5.345, df = 1, p = 0.035) 에서유의한차이를보였다. ε4+ 의경우에는단어목록기억검사 (WLMT, F = 4.345, df = 1, p = 0.021), 단어목록회상검사 (WLRT, F = 5.569, df = 1, p = 0.033) 도유의한결과를보였으며, ε4 유무에상관없이전체적으로보면, 단어목록기억검사 (WLMT, F = 4.823, df = 1, p = 0.028) 에서통계적으로유의한결과를보였으나그외모든항목에서 ε4 유무및 2년후의결과에대한통계적유의성은보이지않았다 (Table 3). 또한 WLMT(F = 0.977, p = 0.331) 및 WLRT (F = 0.834, p = 0.445) 점수와 APOE ε4 여부와전후점수들사이에교호작용 (interaction) 은통계적으로유의하지않았다. 본연구에서의 APOE 대립유전자형 ε2, ε3, ε4의빈도는각각 6.7%, 75%, 18.3% 였다. 정상서양인에서 APOE ε4 대립유전자의발현빈도는 15% 정도이고동양인의 ε4 발현빈도는서양인에비해낮은것으로보고된다. 18) 이전국내논문에서보인정상및 AD 환자군에대한 ε4 대립유전자의비율을보면각각 8.5%, 24.8% 였다. 15) CDR 1인 AD 환자들을대상으로한본연구의경우에서 ε4 대립유전자의비율이 18.3% 로나타나정상인과 AD의중간정도수치를보여주는데, 이는 journal.biolpsychiatry.or.kr 107

5 Korean J Biol Psychiatry 2013;20: Table 3. Changes of the neuropsychological performances by the occurrence of APOE ε4 allele during 2 years Test Total (n = 30) Baseline APOE ε4- (n = 22) APOE ε4+ (n = 8) Total (n = 30) 2 years later APOE ε4- (n = 22) APOE ε4+ (n = 8) VFT 9.45 ± ± ± ± ± ± 4.46 mbnt 8.35 ± ± ± ± ± ± 3.46 MMSE-KC ± ± ± ± ± ± WLMT 8.33 ± ± ± 3.48 *6.48 ± 4.32* *6.05 ± 4.15* *6.89 ± 3.67* CPT 7.08 ± ± ± ± ± ± 2.56 WLRT 2.13 ± ± ± ± ± 2.12 *1.55 ± 1.95* WLRcT 5.80 ± ± ± ± ± ± 2.15 CRT 3.65 ± ± ± ± ± ± 4.12 * : p < 0.05, age, gender, education and Korean version of geriatric dementia scale adjusted repeated-measures analysis of covariance. APOE : apolipoprotein E, VFT : verbal fluency test, mbnt : modified Boston naming test, MMSE-KC : Mini-Mental State Examination in the Korean version of CERAD assessment packet, WLMT : word list memory test, CPT : construction praxis test, WLRT : word list recall test, WLRcT : word list recognition test, CRT : construction recall test 일반적으로 ε4 대립유전자의발현율이낮고참여한대상군의수가이를보여줄수있을정도로충분하지못하여나타난현상이라고생각해볼수있겠다. 치매이전의환자들에서 ε4+ 군이 ε4-군에비하여인지기능이더저하되어있고특히기억력에서더낮은수행도를보인다는횡단면적선행연구들이있었다 ) 최근에는경도치매노인들을대상으로한연구에서도 ε4+ 군에서인지기능저하가더빠르게진행된다는보고들도있었다. 23)24) 이런상황에서 APOE ε4 대립유전자유무에따른전향적인지기능의차이를알아보기위해본연구가진행되었는데, 본연구의결과를보면, 우선 ε4- 대상군에서단어목록기억검사점수에서 2년후유의한수행저하를보였고, ε4+ 의경우에는단어목록기억검사, 단어목록회상검사점수에서 2년후에유의한저하를보였으며, ε4 유무에상관없이전체적으로보면, 단어목록기억검사에서만통계적으로유의한결과를보였다. 이결과를해석하기위해서는본연구에서시행된검사항목을살펴볼필요가있는데, CERAD-K 신경심리검사는의미기억을평가하기위한언어유창성과단축형보스톤이름대기검사가있고언어성삽화기억을평가하기위한단어목록기억, 단어목록회상, 단어목록재인검사등이있다. 13) 이론적으로기억은외현 ( 서술 ) 기억과암묵 ( 절차 ) 기억으로나눌수있으며, 외현기억은의미기억과삽화기억으로나눌수있고, 25)26) 삽화기억을회상기억과재인기억으로, 의미기억을유창성과지식으로나누어서평가할수있다. 27) 그렇다면본연구결과가보여주는것은 ε4+ 군의경우에는언어적삽화기억이라고할수있는기억목록회상검사수행점수가 2년후유의하게저하되어있어서 ε4-군에비해서인지저하가유의하게진행이빨랐다는사실을알수있었다. 기억목록검사에서는 ε4+ 군 (p = 0.021) 과 ε4-군 (p = 0.035) 이모두 2년후유의한수행저하를보였지만 ε4+ 군에서통계적유의성이더큰것을알수있었다. 두 군에서모두언어적삽화기억의감소를보이고있었지만 ε4+ 군에서그속도가빠를수있다고추측해볼수도있겠다. 이렇듯 APOE ε4 대립유전자가특히삽화기억에영향을더미친다는이전외국연구들과비슷한결과를보이는것이라고할수있다 ) APOE ε4 대립유전자의삽화기억에대한선택적인영향에대한기전은아직밝혀지지않았다. 하지만 ε 4+ 군에서주의력과작업기억의장애를보이고이인지기능영역들이삽화기억을수행하는데있어중요한요소로작용한다는보고도있었다. 31) 또한해마가삽화기억의기능에서중요한위치로알려져있는데, ε4+ 군이 ε4-군에비해서해마용적이상대적으로더적어진다는연구가있었는데, 32) 이점도 APOE ε4 대립유전자가선택적으로삽화기억에영향을미친다는점을뒷받침해준다. 의미기억에대한항목에서는 2년간의추적에따른유의한차이를볼수없었으나언어유창성검사에서 ε4+ 군에서통계적으로유의하진않으나 (p = 0.056) 수행의저하를보였다. 치매전단계노인들을대상으로 APOE ε4 유무에따라삽화기억과의미기억에미치는영향에대한한연구에서, APOE ε4 대립유전자의유무가언어유창성에서는유의미한차이를보였으나, 어휘검사에서는유의한차이가없는데, 33) 이는언어유창성검사의경우는일반적으로의미기억의영역으로간주되지만집행기능에도영향을받기때문으로볼수도있기때문이다. 34) 본연구에서도이와같이언어유창성검사에서유의성은없었으나약간의차이를보여서언어유창성을의미기억영역만이아닌집행기능으로보고, 집행기능또한 APOE ε4 대립유전자에의하여전향적으로영향을받을수있다는이전연구와일정부분부합하는결과라고할수도있겠다. 33)35) 그러나시공간능력과시공간적삽화기억을평가하는검사영역부분에서는 APOE ε4 대립유전자유무에따른유의한차이가 2년간의추적결과에서발견되지않아서삽화기억중에 108

6 APOE ε4 and Cognitive Change Kang MS, et al 서도언어적삽화기억이그영향을많이받는것으로볼수있 겠다. 한편 APOE ε2 대립유전자의보균자들에서는학습에서이 러한인지적저하의위험도가낮다는보고가있고, 36)37) 최근 의연구에서는 APOE ε2 대립유전자를가진노인에서인지기 능에서의삽화기억의감소가늦추어진다는보고도있었다. 38) 본연구를기반으로향후에는 APOE ε4 대립유전자수에따 른영향에대한전향적연구, APOE ε4 대립유전자와주의력 이나, 작업기억, 해마의용적에대한연구, 더나아가서는 APOE ε2 대립유전자유무에따른인지기능저하에대한전향적연 구가필요할것으로보인다. 본연구의제한점을보면, 첫째, 대상자의수가충분치않아 통계적검증력에한계가있고, APOE ε2 대립유전자가인지 기능에미치는영향을보기어려웠으며 APOE ε4 대립유전자 의수적부족으로 APOE ε4 대립유전자의개수유무에따른 용량의존성에대한연구를진행할수없어서 ε2/ε3 나 ε3/ε3 와 ε2/ε4 나 ε3/ε4 를분리해서평가하기어려웠다는점이다. 둘째, 삽화기억을연구하는데있어서단어목록기억검사만을 통하여언어적삽화기억검사를시행하였고좀더민감한면을 알수도있을이야기삽화기억에대한검사를시행하지는않 았다는점이제한점이라면제한점일수있겠다. 종합해보면, 일지역사회 AD 환자들에서 APOE ε4 대립유 전자유무에따른단어목록회상검사및단어목록기억검사 에서 ε4+ 의경우에더빠른수행능력저하를보였는데, 이는 APOE ε4 대립유전자가삽화기억수행에영향을더많이미쳐 서 2 년후추적검사에서더빠른삽화기억의수행저하를유 발했다고할수있겠다. 중심단어 : 알츠하이머병 아포지단백 E CERAD-K 전향 적연구. Acknowledgments 이논문은 2010 학년도건국대학교의지원에의하여연구되었음. 이논문은 2012 년도교육부의재원으로한국연구재단의지원을 받아수행된기초연구사업임 (Grant No. 2012A ). Conflicts of interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol 2003;60: ) Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1988;240: ) Gerdes LU, Klausen IC, Sihm I, Faergeman O. Apolipoprotein E polymorphism in a Danish population compared to findings in 45 other study populations around the world. Genet Epidemiol 1992; 9: ) Corbo RM, Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a thrifty allele? Ann Hum Genet 1999;63(Pt 4): ) Bertoni-Freddari C, Fattoretti P, Solazzi M, Giorgetti B, Di Stefano G, Casoli T, et al. Neuronal death versus synaptic pathology in Alzheimer s disease. Ann N Y Acad Sci 2003;1010: ) Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. 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7 Korean J Biol Psychiatry 2013;20: cognitive decline in elderly persons. JAMA 1999;282: ) Cosentino S, Scarmeas N, Helzner E, Glymour MM, Brandt J, Albert M, et al. APOE epsilon 4 allele predicts faster cognitive decline in mild Alzheimer disease. Neurology 2008;70(19 Pt 2): ) Chiang GC, Insel PS, Tosun D, Schuff N, Truran-Sacrey D, Raptentsetsang ST, et al. Impact of apolipoprotein E4-cerebrospinal fluid β-amyloid interaction on hippocampal volume loss over 1 year in mild cognitive impairment. Alzheimers Dement 2011;7: ) Tulving E. Elements of episodic memory. Oxford, England: Clarendon Press; ) Tulving E. Multiple memory systems and consciousness. Hum Neurobiol 1987;6: ) Nyberg L, Maitland SB, Rönnlund M, Bäckman L, Dixon RA, Wahlin A, et al. Selective adult age differences in an age-invariant multifactor model of declarative memory. Psychol Aging 2003;18: ) Levy JA, Bergeson J, Putnam K, Rosen V, Cohen R, Lalonde F, et al. Context-specific memory and apolipoprotein E (ApoE) epsilon 4: cognitive evidence from the NIMH prospective study of risk for Alzheimer s disease. J Int Neuropsychol Soc 2004;10: ) De Blasi S, Montesanto A, Martino C, Dato S, De Rango F, Bruni AC, et al. APOE polymorphism affects episodic memory among non demented elderly subjects. Exp Gerontol 2009;44: ) Small BJ, Rosnick CB, Fratiglioni L, Bäckman L. Apolipoprotein E and cognitive performance: a meta-analysis. Psychol Aging 2004;19: ) Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T. The apolipoprotein E gene, attention, and brain function. Neuropsychology 2002;16: ) Cohen RM, Small C, Lalonde F, Friz J, Sunderland T. Effect of apolipoprotein E genotype on hippocampal volume loss in aging healthy women. Neurology 2001;57: ) Nilsson LG, Adolfsson R, Bäckman L, Cruts M, Nyberg L, Small BJ, et al. The influence of APOE status on episodic and semantic memory: data from a population-based study. Neuropsychology 2006; 20: ) de Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. Catechol O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with cognitive performance in nondemented adults. J Cogn Neurosci 2005;17: ) Swan GE, Lessov-Schlaggar CN, Carmelli D, Schellenberg GD, La Rue A. Apolipoprotein E epsilon4 and change in cognitive functioning in community-dwelling older adults. J Geriatr Psychiatry Neurol 2005;18: ) Helkala EL, Koivisto K, Hanninen T, Vanhanen M, Kervinen K, Kuusisto J, et al. Memory functions in human subjects with different apolipoprotein E phenotypes during a 3-year population-based follow-up study. Neurosci Lett 1996;204: ) Hyman BT, Gomez-Isla T, Briggs M, Chung H, Nichols S, Kohout F, et al. Apolipoprotein E and cognitive change in an elderly population. Ann Neurol 1996;40: ) Wilson RS, Bienias JL, Berry-Kravis E, Evans DA, Bennett DA. The apolipoprotein E epsilon 2 allele and decline in episodic memory. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:

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Microsoft Word doc online ML Comm 생물정신의학 Vol. 15, No. 1, February 2008 원저 일지역사회거주치매의심노인에서 Apolipoprotein E ε4 와인지기능간의연관성 * 문석우 1) 서정석 1) 남범우 1) 최진영 2) 이창훈 3) 박경운 4) 김기웅 5) An Association Between Apolipoprotein E ε4 and Cognitive