419.fm

Lab. Anim. Res. 2010: 26(4), 449-457 Establishment of a Research and Assessment System Using High Quality Non-Human Primates Byung-Hwa Hyun 1 *, Byeong-Cheol Kang 2, Chuel-Kyu Kim 3, Heui-Soo Kim 4, Jun Gyo Suh 5 and Fumiaki Cho 6 1 Disease Model Animal Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Daejeon, Korea 2 Clinical Research Institute, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 3 Laboratory Animal Research Team, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Seoul, Korea 4 Department of Biological Sciences, College of Natural Sciences, Pusan National University, Pusan, Korea 5 Department of Medical Genetics, College of Medicine, Hallym University, Chuncheon, Korea 6 Tsukuba Primate Research Center, National Institute of Biomedical Innovation, Tsukuba, Japan At present, eight non-human primate research facilities exist in Korea to examine the validity and safety of new bio-products, and to generate model animal systems using primates of low health status (low quality primates). However specific-pathogen free (SPF) primates (high quality primates) are the preferred choice for emerging disease studies and for numerous other research areas, including cell/gene therapy, stem cell research, regenerative studies, and brain science. Although international primate centers in developed countries have utilized high quality primate resources for many years, there has been little or no collaboration with less developed countries on primate research. Due to this, the establishment of a high quality primate research capacity is a core priority for the advancement of the biomedical research field in less developed countries. In this study, we investigated the demand for, and opportunities to support the development of this research capability. Key words: Non-human primates, high quality primate, low quality primate, SPF Received 9 November 2010; Revised version received 7 December 2010; Accepted 8 December 2010 사람과유사한영장류를이용한전임상시험은지속적인신약개발과더불어꾸준히늘어가고있으며, 특히다양하게개발되고있는단백질치료제, 항체치료제, 백신등의바이오의약품들의대부분은개를이용한기존의동물실험시스템에서는그효과를검정하기가어려워영장류를통해서만그효능을검정할수가있다. 또한급속한발전을거듭하고있는줄기세포연구를비롯한유전자 / 세포치료, 장기이식등의재생의학연구및각종뇌질환연구는고도의품질을가진영장류가필수적이며 (Morton et al., 2005), 신종플루, 후천성면역결핍증 (Acquired immunedeficiency syndrome, AIDS), 중증급성호흡기증후군 (Severe acute respiratory syndrome, SARS) 등감염증연구 (Friedrich and Watkins, 2002; Capitanio et al., 2006; Douagi et al., 2010) 및이들질병의국가간확산 *Corresponding author: Byung-Hwa Hyun, Disease Model Animal Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, 111 Gwahangno, Yuseong-gu, Daejeon 305-333, Korea Tel: +82-42-860-4632 Fax: +82-42-860-4609 E-mail: hyunbh@kribb.re.kr 과빈번한입출국으로인한괴질유입및바이오테러에따른신속한원인병원체규명등의국가적상황대비를위한연구는고품질의영장류를이용한감염시설에서만가능한동물실험이다 (Hyun, 2009). 미국, 일본, 독일을비롯하여전세계의여러영장류센터들은약 50년전부터체계적인국가지원으로영장류이용연구지원체계를확립하고우수한자원, 기술및정보확보에주력하여자국의의약학과생물학을발전시켜왔다. 미국의경우, National Institutes of Health (NIH) 주도하에 1960년부터 8개의국립영장류센터, 6개의영장류번식시설, 9개의 Specific Pathogen Free (SPF) 영장류자원확보프로그램및관련기술지원프로그램을운영하고있으며 (Fortman et al., 2002), 일본 Tsukuba Primate Research Center (TPRC, Tsukuba, Japan) 도이와유사한 SPF 영장류자원확보프로그램을운영하고있다 (Yoshida and Fujimoto, 2006). 이러한국가적종합지원과영장류전문시설을바탕으로확보된고품질의영장류자원은생물자원으로엄격히관리되고있으며, 후발국가들에는이러한자원의제공이나공동이용을허락하고있지않다. 1990년대후반부터시작된우리나라의영장류연구기 449

450 Byung-Hwa Hyun et al. Figure 1. Annual number of primates imported into USA, Japan and Korea. 반구축은의약학및생명공학분야에서의급속한발전과더불어연간약 400마리이상의영장류를사용하고있으나 (Hyun, 2009), 고품질의영장류자원확보및영장류이용체계가구축되지않아많은연구비를투입하여개발한새로운치료제나백신에대한영장류실험을독일이나중국의실험시설에서많은비용을지불하고실시하고있는것이현실이다. 더욱이중국의경우, 결과분석을위한샘플의국외반출을금지하고있어현지에서직접분석해야하는불편함은물론, 관련기술유출과해당분야기술집적에도큰걸림돌이되고있다. 국내에서도수년전부터영장류관련전문기관이가동되고있으나아직고품질의영장류확보는물론, 다양한연구를위한체계적인지원체계가확립되지못한실정이다. 더욱이신흥감염성질환에대한국가적영장류이용지원체계는전혀마련되지못하고있다. 생명공학분야발전에상응한영장류이용지원체계가체계적으로확립되지못할경우, 고품질자원과기술을축적하고있는 영장류선진국 들과자원을보유하고조정하는 영장류공급국 들에게종속되어야하는상황이지속될것이다. 또한안정적으로고품질의영장류자원을확보할수있다하더라도관련전문시설이나기술체계가축적되어져있지않으면제대로활용이어렵다 (Hyun, 2004, 2009). 본연구에서는미래생의학분야발전의핵심자원인고품질영장류의확보및지원체계를수립하기위하여국내연구자설문조사와국내외전문가자문및선진국의영장류이용현황자료를바탕으로고품질영장류에대한개념확립과고품질영장류의번식및감염연구체계확립방안을도출하고자수행하였다. 재료및방법 고품질영장류를이용한연구및평가시스템확립을위하여고품질영장류에대해정의하고, 국내영장류관련연구자설문조사, 전문가자문, 국내외영장류센터현지방문을통해수집한자료를이용하였다. 고품질영장류 의정의본연구에서 일반품질영장류 는인공번식된생후 2~3살의어린원숭이로고도의미생물학적통제보다는최소의비용과실험자안전만을고려하여실험용영장류로서이용될수있는최소한의미생물 ( 결핵, B virus 혈청검사정도 ) 만통제한동물로서, 주로일반독성시험및약물동태시험과같은전임상시험에이용되는영장류로정의하였다. 이들은전체영장류이용의약 70% 이상을차지하며동남아시아중심의대량생산공급시설에서공급되고있다. 이들생산시설에서는전세계일반품질영장류생산 공급량의약 80% 이상을생산하여미국, 일본, EU 등의영장류이용국에대부분공급하고있다 (Yanwei, 2004). 이들국가들의수입량을살펴보면매년미국은 20,000~25,000마리, 일본은약 7,000마리를수입하며그대부분은전임상시험에이용되고있다 (Figure 1). 우리나라와단순수입량으로는약 20~70배의큰차이를나타내고있다 (Hyun, 2001, 2009). 이에비해 고품질영장류 는정기적, 반복적인미생물검사를통하여동물과사람에게치명적인위험은물론, 연구결과에도영향을끼칠수있는인수공통전염병이엄격히통제된동물로서, 육종학적, 번식학적으로계획생산

System using high quality non-human primates 451 Figure 2. Suitability of low and high quality primates for biomedical research. 된 SPF 영장류로정의하였다. 미국 NIH 및국립영장류센터에서는 SPF Macaque 원숭이는 Herpes B virus (BV), Simian T-Lymphotropic Virus (STLV), Simian Retrovirus- D (SRV-D) 및 Simian Immunodeficiency Virus (SIV) 를 SPF 최소대상바이러스로서규정하고있다 (Mansfield, 2002; Mansfield, 2005). 영장류진화, 행동, 생태연구를주로하는 Primate Research Institute, Kyoto University (KUPRI, Inuyama, Japan) 의경우연구자안전을위해영장류의결핵및일반세균을정기검사하고있으며, Pharmacokinetics (PK), Toxicokinetics (TK) 및독성시험의경우결핵및 B virus 가제어된영장류를이용하는것이안전성검정기관들의현황이다. 그러나, AIDS, 뇌질환, 세포 / 유전자치료등최신의다양한연구를수행중인미국의국립영장류센터, 일본 TPRC 및독일 German Primate Center (DPZ) 에서는 BV를비롯하여 STLV, SRV-D, SIV 등이제어된고품질영장류를이용하고있다. 따라서이러한분야별이용되는영장류품질을구분하면 Figure 2와같이구분할수있다. 영장류이용관련설문조사및전문가의견활용객관적인기초자료확보를위하여국내영장류이용관련자를대상으로 고품질영장류이용체계구축 관련설문조사를 2009년 5월 12일?6월 9일까지, 29일간실시하였으며, 회신율은발송 299명, 수신 54명으로 18.1% 였다. 또한국내 30명 ( 학계 19명, 제약계 6명, 연구계 5명, 기타 1명 ), 국외 15명 ( 미국 9명, 일본 6명 ) 의영장류전 문가들의의견을취합하여본연구에활용하였다. 국내외영장류센터관련자료조사국가영장류센터의영장류사육시설운영및영장류연구기반구축관련자료 (Hyun, 2004), 미국 Washington National Primate Research Center (WaNPRC, Seattle, USA), Oregon National Primate Research Center (ONPRC, Beaverton, USA), Southwest National Primate Research Center (SNPRC, San Antonio, USA), Covance Primate Center (Alice, USA) 의고품질영장류관련자료 (Hyun, 2009), 인도네시아 Primate Research Instistute IPB (Tinjil Island, Indonesia) 사육시설및 Primate Research Center at Bogor Agricultural University (Bogor, Indonesia) (Pamunkas and Sajuthi, 2002), 일본 TPRC 관련자료 (Yoshida and Fujimoto, 2006) 및세계영장류생산 공급현황 (Hyun, 2009) 의자료를활용하였다. 영장류센터현지조사에의한자료활용고품질영장류이용현황조사를위해미국, 일본, 인도네시아의영장류센터를현지방문조사하였다. 조사시설은미국 WaNPRC, New Iberia Research Center (NIRC, New Iberia, USA), 일본 TPRC, 인도네시아 Primate Research Instistute IPB 및 Primate Research Center at Bogor Agricultural University의관계자면담과시설견학을통해고품질영장류의번식, 이용체계, 감염시설등의자료를확보, 분석하였다.

452 Byung-Hwa Hyun et al. 결과및고찰 고품질영장류 의범위고품질영장류는육종 번식학적, 미생물학적기록을가진모체로부터 1:1 상시교배, 격일교배, 집단사육과같은고유의번식프로그램을바탕으로번식되어번식학적, 생리학적기록을보유하고있으며, 미생물학적으로는기생충, 세균을비롯하여 SPF의기준이되는바이러스에해당되는 BV, SRV-D, STLV, SIV 및 Simian Varicella Virus (SVV) 등의반복적인체크를통해통제된동물이다. 이러한고품질영장류를보유한미국국립영장류연구소에서 는동물종, 고유번호, 출생지, 년령, 번식및출산, 태자상태, 체중변화등의육종 번식학적기록과결핵, BV, SRV-D, STLV, SIV 등의미생물학적검사기록및혈액학적, 혈액생화학적분석, 뇨분석등의생리학적기록을비 롯하여수술, 임상학적처치등의수의학적기록과각종실험이용기록등이자세하고체계적으로기록 관리하고있으며이런영장류를 AIDS, 세포 / 유전자치료등의다양한연구에이용하고있다. 미국과일본등의선진영장류연구기관들은이러한우수영장류자원의확보및유지가국가적투자, 긴시간, 전문지식및체계적관리에의해서만가능한고가의생물자원으로구분하여고품질영장류의이용을기관내또는자국내이용으로한정하고있으며외국으로의분양이나공동이용을허용하지않거나, 극히제한적인범위내에서만실시하고있었다. 설문조사결과및전문가의견본설문조사를통하여얻어진 54명의자료를영장류이용실험유경험자와무경험자로구분하여분석한결과 Figure 3. Fields of users on non-human primates using survey in Korea. Figure 4. Preferred approach for addressing international competition from existing high quality primate research centers.

System using high quality non-human primates 453 Figure 5. Critical roles for national demand and using with non-human primates. Figure 6. Priorities to be met by a high quality primate research system. 는 Figures 3~6과같다. 전체적인영장류실험유경험자와무경험자의비율은거의동일한것으로조사되었으나, 대학의경우영장류실험무경험자가약 15% 정도많았으며정부기관을비롯한기타의기관에서는유경험자의비율이상대적으로높은것을알수있었다. 이들중의학및약학분야에서는영장류실험무경험자가많았던반면, 신약개발, 전임상및동물실험분야에서는유경험자가 5~10% 많은것으로조사되었다 (Figure 3). 이는영장류이용이의학분야에서의이용보다는신약이나바이오의약품개발과관련된전임상시험분야에서많이이루어지고있음을알수있었다. 특히신약개발을위한약효및독성연구분야와질환모델이용연구개발분야의설문참여가높은비중을차지하고있었는데, 전자의경우영장류실험유경험자의비율이높은반면, 후자에서는상대적으로무경험자의비율이높았다. 이번조사결과에서아직 우리나라에서는영장류이용이약효나독성실험위주로이루어지고있음을알수있었고, 영장류자체연구나질환모델개발과같은연구개발에의이용은적음을알수있었다. 영장류이용연구에서가장필요한전략에대한설문에서는 Figure 4와같이실험경험과는무관하게우리고유의고품질영장류자원과이용시스템의확립으로조사되었는데, 그이유로국내영장류분야의중장기적수요를감안할때국내시설이절대적으로부족한결과로판단된다. 또한국내영장류관련시설의국가적인수요대응전략도적절치못하다고지적하고있으며, 영장류실험유경험자의경우고품질영장류자원확보와이용체계구축과함께영장류이용에서필수적인영장류연구지원인프라시스템구축을위한검역지원, 정보제공, 교육및인력양성과같은현실적인문제점을높게지적하고있다 (Figure 5). 이

454 Byung-Hwa Hyun et al. Figure 7. Process for deriving SPF accredited macaques. 에반해무경험자의경우, 우수영장류자원의확보및장기적이용계획수립과같은중장기적방안구축과같은일반적인요구사항이높았다. Figure 6의고품질영장류자원과이용체계구축을위해우선적으로갖춰야할부분에대해서는유, 무경험자모두체계적인영장류지원시스템구축의필요성에우선순위를두었으며, 우수한영장류자원확보에도많은의견을나타냈다. 감염실험시설의확보에대해서는무경험자에비해유경험자들이더높은요구를보였다. 45명의국내외전문가의견에서는일반품질영장류개요와이용현황, 고품질영장류개요및선진국이용현황, 바이오의약품개발시영장류이용전임상실험및문제점, 고품질영장류번식기술및착안점, 영장류이용감염실험시설의필요성과장기이식을비롯한재생의학분야에서영장류이용문제점등의다양한의견이있었다. 특히국외전문가들은의학및생명과학발전을위해고품질영장류이용체계의조속한구축은우선확보해야하는연구체계이며, 안정적인이용체계확립에는긴시간과많은노력이소요되므로국가적종합계획을바탕으로체계적으로확립할것과고유의고품질영장류자원확보의필요성도여러전문가들이제안하였다. 또한 AIDS, 신종플루, 결핵등의감염성질환연구를위한영장류시설내감염연구시설확보의필요성과 Animal Biosafety Level (ABSL) 2 및 3 시설의구조, 평면, 문제점, 운영착안점에대해서도의견이있었다. 이상과같이국내연구자들의설문조사와전문가의견에서고유의고품질영장류자원확보및이용체계구축과체계적인영장류지원인프라시스템구축을통한다양한영장류실험지원과동물검역, 정보, 인력교육을우선적으로갖추어야하는것으로나타났으며, 특히국내연구진들은국외영장류시설을이용하는경우실험의신뢰성확보가어렵다는결정적문제점을지적하고있는등영장 류실험유경험자들을중심으로국내전문이용시스템구축에대한높은관심을보였다. 고품질영장류이용현황최근줄기세포연구, 유전자 / 세포치료, 장기이식등의실험에서는 X선및면역억제제에의해확립된면역부전동물모델을많이이용하는데, 특히면역부전영장류모델의경우면역억제제투여에의해잠재되었던바이러스가활성화될가능성이아주높기때문에이들실험에서는 B virus 및 Filovirus 항체검사에서음성인영장류만을사용하는것을기본으로하고있다. 신종플루, AIDS, SARS와같은감염증연구의경우도 SRV-D, STLV, SIV, Simian Foamy Virus (SFV) 등의바이러스와결핵이철저히통제된영장류가이용되고있다. 세계적영장류연구기관들은이러한영장류모델이나미생물학적으로통제된영장류이용실험시실험의재현성확보와실험자의안전을위하여고품질영장류의이용은물론생물안전을우선적으로강조하고있다. 미국, 일본, EU 등영장류이용국에서는 1980년대이후부터본격적으로고품질영장류이용체계를구축하고 국립영장류센터들을중심으로양질의영장류를얻기위해 Figure 7과같이오랜시간에걸쳐 founder group로부터 the extensive test-and-remove strategy 방식을통해 SPF화 colony를형성해고품질영장류자원을확보하고있다. 즉, 고품질영장류는출생 6~12개월내이유하여 SPF 검정구역내에서단독사육하면서생후 3~3.5살까지반복적인 SRV-D, SIV, STLV-1, BV의 ELISA test에서 negative로확인된동물에한해고품질영장류군으로확립된다. Table 1은미국국립영장류센터및일본, 독일영장류센터에서보유중인고품질영장류자료로서, 약 26,000 마리영장류를유지하고있는미국 8개국립영장류센터및 SPF macaque 자원번식기관에서는보유바이러스의

System using high quality non-human primates 455 Table 1. Laboratory primate resources in developed countries Name of primate centers Number of monkeys (species) California National Primate Research Center (CNPRC), Davis, USA 3,535 monkeys (3) New England National Primate Research Center (NEPRC), Southborough, USA 1,561 monkeys (9) Oregon National Primate Research Center (ONPRC), Beaverton, USA 4,050 monkeys (3) Southwest National Primate Research Center (SNPRC), San Antonio, USA 3,900 monkeys and 230 chimpanzees (6) Tulane National Primate Research Center (TNPRC), Covington, USA 3,642 monkeys (13) Washington National Primate Research Center (WaNPRC), Seattle, USA 4,501 monkeys (4) Wisconsin National Primate Research Center (WNPRC), Madison, USA 1,220 monkeys (3) Yerkes National Primate Research Center (YNPRC), Atlanta, USA 2,500 monkeys (9) Tsukuba Primate Research Center (TPRC), Tsukuba, Japan 1,600 monkeys (2) * Primate Research Institute, Kyoto University (KUPRI), Inuyama, Japan 850 monkeys and apes (20) Research Center for Animal Life Science (RCALS), Shiga, Japan 720 monkeys (1) * German Primate Center (DPZ), Göttingen, Germany 1,265 monkeys (8) *only indoor 정도에따라 SRV-D free의 SPF level 1에서 SRV-D, STLV, BV, SFV free의 SPF level 4까지 4단계로구분하고다양한생의학연구에활용하고있다 (Agy, 2004). 이외에도특정지정 SPF 동물, timed pregnancy, surgically altered, obese, aging resources 등의여러동물모델을이용하고있고, WaNPRC의경우 AIDS, enteric pathogens, antiviral drugs, reproductive health, venereal disease, chlamydia, chancroid, fetal alcohol syndrome, parkinsonism, experimental allergic encephalomyelitis, systemic candidiasis와같은다양한영장류모델을개발하여이용하고있다. 일본은 1978년설립된 TPRC에서세계최초의실내번식시스템을바탕으로 wild macaque colony 1,800 마리로부터약 30년간 3단계의 SPF화과정을거쳐 SIV, STLV, BV, SVV, 결핵등의병원체들을통제한고품질영장류를확립하였으며, ips 세포연구를비롯한다양한생의학연구에이용하고있다. 국가적고품질영장류시설구축을위한제안현재우리나라는자체적으로영장류번식시스템을갖추지있지못하고있으며, 일반품질영장류 도전량수입에의존하고있다. 따라서소량의영장류수입이나양질의영장류이용이아주어려운상황이다. 바이오의약품개발, 신흥감염증연구및재생의학연구를위한고품질영장류이용은특정기관의자체이용을제외하면거의전무한상태이며이를위한국가적영장류종합이용계획도없는실정이다. 국가적으로고품질영장류이용체계구축이필요한이유는 1) 영장류는사람과가장가까운동물이며우수한품질의영장류자원확립에는 10년이상의긴시간이소요되므로시급히확보되어야한다. 2) 신종플루, AIDS, SARS 등의신흥감염증이나바이오테러와같은국민보건과직결되는질병연구및줄기세포, 유전자 / 세포치료, 장기이식등의재생의료와뇌질환연구를위 해중 장기적관점에서고품질영장류의안정적번식체계와감염연구체계를구축해야한다. 3) 중국, 베트남등동남아시아를중심으로다량공급되는일반품질영장류는일반독성시험등에는이용될수있으나, 2) 항의첨단연구에서는적합하지않다. 4) 고품질영장류용종자원숭이의확보가야생원숭이의포획금지, 자원국유화, 자국항공편수송불가등의이유로점차어려워지고있어, 이를방치할경우, 종자원숭이를중국이나베트남등에서생산되는 일반품질영장류 에만의존해야한다. 5) 선진국들은 40 50년전부터다양한영장류를체계적으로확보해왔으며, 확보된고품질영장류는생물자원으로서무기화하여영장류후발국가에는자원제공이나공동이용을극히제한하고있기때문이다. 고품질영장류시설은번식시설과연구시설로구분되어야하며, 국내에적합한번식시설의규모는부지 99,000 m 2 에, 5~6종의영장류 1,000마리이상수용가능한시설이필요할것으로사료된다. 구체적으로는 cynomolgus monkey 700마리, marmoset monkey 150마리, 기타 3~4종의영장류 150마리를유지한다면연간 100마리정도의고품질영장류를각종실험에제공가능할것으로생각된다. 이러한시설규모는국외의다양한자료를참고하고국내의영장류사용량및증가정도를고려하여결정하였다. 일본 TPRC는 cynomolgus monkey를약 1,500마리사육하고있고연간 150마리의고품질 cynomolgus를각종실험 ( 백신검정 80마리, 연구용 70마리 ) 을위해공급하고있어위에서제안한국가적고품질영장류시설규모는국내의고품질영장류수요를충족시킬수있을것으로판단된다. 고품질영장류연구시설은일반적인연구를수행하는시설이외에도감염연구를위한시설이필수적이며 macaque monkey 100마리를 ABSL 2 및 3 수준에서감염실험이가능한규모가필요할것으로사료된다. 여기에서는국내 BV 검정지원을위한 B virus 전문검정센터

456 Byung-Hwa Hyun et al. Figure 8. Design concept for high quality primate research center. 를설치하여운영하는것도필수적으로생각된다. 이러한고품질영장류시설은 1) 청정한사육환경과최소한의스트레스를위해 indoor/outdoor 환경을필요로하고, 2) 효율적인번식이가능토록연령별, 성별육성군과같은 colony별로분리사육이필요하며, 3) Corn-crib과 indoor/outdoor 시설을겸용하여운영비용을최소화할수있는시스템이필요하고, 4) 감염연구시설은원만한동물확보를위해고품질영장류번식및연구시설부지내설치가바람직하다. 이러한고품질영장류시설은다양한수술시스템, MRI, PET-CT 등의최첨단영상기기와다양한분석시설을갖추고특유의 biohazard를감안한감염시설, 사료저장시설, 오폐수처리시설, 에너지지원시설및이용자숙박편이시설등이있어야하며기본적인배치는 Figure 8과같이하는것이적절한것으로사료된다. 결론적으로국가적영장류종합이용계획에는고품질영장류종자의확보, 번식및유지, 전문연구및감염시설확보, 질환모델영장류의개발전략, 산학연의영장류이용지원방안, 전문인력양성방안, 국제교류협력방안, 기존영장류사업들과의상호협력발전방안등이포함되어야하며, 이러한국가적영장류종합이용계획을바탕으로세계적수준의고품질영장류의안정적번식체계및이용체계가조속히구축되어야할것으로사료된다. 감사의글 본연구는식품의약품안전청의연구개발사업의지원 (09152응용연672) 을받아수행하였으며, 설문조사및건축관련자료분석에많은도움을주신한국생명공학연구원의김선욱박사님과 PB건축사사무소의궁흥만소장님께감사드립니다. 참고문헌 Agy, M. (2004) Colony Health Diagnostic Laboratory, pp. 488-506, Washington National Primate Research Center, PHS 398/2590 (Rev. 09/04), Seattle. Capitanio, J.P., Kyes R.C. and Fairbanks, L.A. (2006) Considerations in the selection and conditioning of old world monkeys for laboratory research: animals from domestic sources, ILAR 47(4), 294-306. Douagi, I., Forsell, M.N., Sundling, C., O'Dell, S., Feng, Y., Dosenovic, P., Li, Y., Seder, R., Loré, K., Mascola, J.R., Wyatt, R.T. and Karlssson Hedestam, G.B. (2010) Influence of novel CD4 binding-defective HIV-1 envelope glycoprotein immunogens on neutralizing antibody and T-cell responses in nonhuman primates. J. Virol. 84(4), 1683-1695. Fortman, J.D., Hewett, T.A. and Bennett, B.T. (2002) The Laboratory Nonhuman Primate. pp 223-226, CRC press, Boca Raton. Friedrich, T. and Watkins, D.I. (2002) Influence of MHC Gene Products on Immune Control of AIDS Virus Infection; Consideration for Use in Nonhuman-Primate Resouces, In International Perspectives: The Future of Nonhuman Primate Resources, pp. 122-127, The National Academies Press, Washington DC. Hyun, B.H. (2001) Development of Basic and Applied Technology for Primate Rresearch, pp 37-511, Ministry of Science & Technology, Seoul. Hyun, B.H. (2004) Use of Laboratory Primate and Roll of Korean National Primate Research Center, http://www.bioin.or.kr/ board.do?num=116293&cmd=view&bid=industry&cate1= &cate2=&s_key=&s_str=&page=124&sdate=&edate=, Biozine, Daejeon. Hyun, B.H. (2009) Feasibility Study to Establish the Research and Assesment System Using Non-Human Primate, pp. 8, Korea Food & Drug Administration, Seoul. Mansfield, K. (2002) Specific Pathogen-Free Rhesus Macaques, In International Perspectives: The Future of Nonhuman Primate Resources, pp. 160-173, The National Academies Press, Washington DC. Mansfield K. (2005) Development of Specific Pathogen-Free Nonhuman Primate Colonies, Nonhuman Primate Resources, In The Laboratory Primate, pp. 229-239, Elsevier, London. Morton, W.R., Kyes, K.B., Kyes, R.C., Swindler, D.R. and

System using high quality non-human primates 457 Swindler, K.E. (2005) Use of the Primate Model in Research, In The Laboratory Primate, pp. 405-415, Elsevier, London. Pamunkas, J. and Sajuthi, D. (2002) Sustainable Primate Resources through SPF Breeding Programs in Indonesia, In International Perspectives: The Future of Nonhuman Primate Resources, pp. 20, The National Academies Press, Washington DC. Yanwei, L. (2004) Quality of Laboratory Primates in China, In Conference for Laboratory Animal Science and Technology, pp 151, JALAS proceeding, Nagasaki. Yoshida, T. and Fujimoto, K. (2006) The TPRC Handbook on the Care and Management of the Laboratory Cynomolgus Monkey, pp 1-3, 63-65, Springer Japan, Tokyo.