Case Report ) 급성신부전증과간문맥혈전증으로발현한미세변화신증후군 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실, 병리과학교실 2 권희선 ㆍ신아영ㆍ이화영ㆍ조성연ㆍ김민주윤유선 2 ㆍ김현경ㆍ김영수ㆍ최영진ㆍ김영옥 A Case of Minimal Change Nephrotic Syndrome Presented as Portal Vein Thrombosis and Acute Renal Failure Hee Sun Kwon, M.D., Ah Young Shin, M.D., Hwa Young Lee, M.D., Sung Yeon Cho, M.D., Min Ju Kim, M.D., Yu Seon Yun, M.D., Hyun Gyung Kim, M.D., Young Soo Kim, M.D., Yeong Jin Choi, M.D. 2 and Young Ok Kim, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Department of Pathology 2, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Patients with the nephrotic syndrome are at risk of developing thromboembolic complications. Much evidence suggests that a hypercoagulable state exists in the setting of the nephrotic syndrome, but the exact mechanisms are poorly understood. The nephrotic syndrome associated with portal vein thrombosis is relatively uncommon. We experienced a case of minimal change nephrotic syndrome presented as portal vein thrombosis and acute renal failure. On renal biopsy, electron microscopic examination reveals diffuse foot process effacement. Treatment with corticosteroid and anticoagulation resulted in complete remission of proteinuria. Key Words: Minimal change nephrotic syndrome, Portal vein, Thrombosis, Acute kidney injury 서 신증후군은혈전성합병증이흔히동반되는질환으로이러한 혈전성합병증은혈액응고인자들의변화, 섬유소용해의감소, 비정상적인혈소판기능등신증후군에의해유발된혈액의과 응고경향으로인해발생한다 ). 신증후군에합병되는혈전증은 정맥과동맥에서모두발생할수있으나정맥에서발생빈도가 더높으며, 신정맥, 하지심부정맥등에서호발한다 에간문맥혈전증이동반되는경우는드물어국내에서는 외국에서는 론 2). 신증후군 2 예, 5 예만이보고되어있다. 또한대부분의혈전증은신 접수: 20년 3월 6 일, 수정: 20년 4월 22일승인: 20년 4월 22일책임저자: 김현경서울시서초구반포동 505 가톨릭대학교서울성모병원내과 Tel: 02)2258-290, Fax: 02)599-3589 E-mail: mazzang2848@naver.com 증후군의초기증상으로발현되기보다스테로이드나이뇨제치 료를받는도중에발생하였으며초기에급성신부전이동반되는 경우도드물었다. 이에본저자는급성신부전과간문맥혈전증 으로내원한환자에게서신생검을통하여미세변화신증후군을 진단하고스테로이드와항응고치료후완전관해소견을보인 예를경험하였기에보고하는바이다. 증 환자 : 이 주, 남자 29세 주 소 : 상복부통증 현병력 : 과거력상특이소견없는자로내원한달반전부터 거품뇨와간헐적인혈뇨, 하지부종있어타병원에서신증후군의 증진단받았다. 내원 2주전부터있던상복부통증이심해져타 병원방문하여시행한컴퓨터단층촬영에서급성췌장염, 간문 례 맥혈전진단받고본원으로전원되었다. - 399 -
과거력 : 특이소견없음. 진찰소견 : 내원시활력징후는혈압 74/95 mmhg, 맥박수 09 회/ 분, 호흡수 28 회/ 분, 체온 36.4 이었다. 흉부청진 상심음은정상이었지만양측폐하의폐음은감소되어있었으며 복부팽만, 이동성탁음이관찰되었고장음은감소되어있었다. 검사소견 : 혈액검사에서백혈구 40,000/mm 3 ( 중성구 89.2%), 혈색소 9.3 g/dl, 헤마토크리트 57.4%, 혈소판 239,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사상혈액요소질소 25.9 mg/dl, 크레아티닌 3.77 mg/dl, 나트륨 36 meq/l, 칼륨 5.2 meq/l, AST 88 IU/L, ALT IU/L, 총빌리루빈 0.47 mg/dl, 총단백 4.2 g/dl, 알부민.5 g/dl, 칼슘 8.0 mg/dl, 인산염 5.6 mg/dl, 총콜레스테롤 425 mg/dl, 중성 지방 44 mg/dl, HDL 콜레스테롤 5 mg/dl, LDL 콜레스 테롤 275 mg/dl 였다. 요검사에서 ph 6.5, 비중.050 이상, 단백 3(+), WBC 5-9/HPF, RBC -4/HPF 였고 회순 간요분석검사상단백/ 크레아니틴비는 >2.65 g/g, 나트륨 6 meq/l, 나트륨분획배설율은 0.2% 였으며흉부단순 X-선 검사에서양측폐하부에경도의흉수소견을보였고심전도는 정상동율동을나타내고있었다. 타병원에서시행한복부전산화단층촬영상간문맥혈전증 과함께 (Fig. A) 양측흉수및다량의복수가동반되어있었 다. 정맥혈전증이나타날수있는다른질환을감별하기위하여 혈청학적검사를시행하였다. HBs Ag, Anti HCV는음성이었 고 Lupus anticoagulant antibody, 항핵항체, 항중성구세포 질항체는모두음성이었다. 혈액응고인자검사에서 Fibrino- gen 48. mg/dl ( 참고치 : 200-400), D-dimer 344 mcg/l ( 참고치 : 0-200) 로증가되어있었다. 항트롬빈 III 활성도는 80.6% ( 참고치 : 75-20) 로정상범위였으나 Pro- tein C 활성도는 44% ( 참고치 : 70-30%) 로증가되어있 었고 Free Protein S antigen은 48.2% ( 참고치 : 50-50 %), Protein S 활성도는 34% ( 참고지 : 65-40%) 로감소 되어있었다. Prothrombin time (PT) 는 0.7 초 ( 참고치 :.-3.), activated partial thromboplastin time (aptt) 는 29.8 초 ( 참고치 : 2-38) 로정상이었다. 치료및경과 : 이상을통해신증후군에동반된급성신부전과 간문맥혈전증으로진단하였다. 당시심한부종과복수로인해 신장조직검사는어려운상황이었으며임상적으로스테로이드 치료가필요한신증후군이강력히의심되었기에 methylpred- nisolone 500 mg/day 의스테로이드충격요법을시작하였다. 또한핍뇨소견보여내원 2병일부터지속적신대체요법을병 행하였다. 5병일째크레아티닌은 6.26 mg/dl까지상승하였으 나이후소변량증가하며 8병일째크레아티닌 2.7 mg/dl로 감소되어지속적신대체요법은중지하였다. 일주일간의스테로 이드충격요법후순간요분석검사에서단백/ 크레아니틴비는 0.4 g/g로감소하여 prednisolone 60 mg/day로감량하였 으며뒤이어신장조직생검을시행하였다. 간문맥혈전증에대한항응고치료는신장조직검사시출혈 의위험성을고려하여신장조직검사후시작하였다. 5일간 Heparin을정주하였고그후 2일간 warfarin과함께병합투 여후경구 warfarin 만유지하였다. 신장조직검사에서는미세 변화신증후군이진단되었으며 (Fig. 2A-C) prednisolone 60 mg/day 을유지하였다. 2 병일째재시행한복부전산화단층촬영에서간문맥혈전 증은경도의호전양상보였으며흉수와복수는거의소실되어 (Fig. B) Prednisolone 60 mg, warfarin 5 mg 유지한 채 9 병일째퇴원하였다. 한달후외래에서시행한검사에서 혈액요소질소 20.3 mg/dl, 크레아티닌.06 mg/dl, 나트륨 38 meq/l, 칼륨 4.4 meq/l, 총단백 6.0 g/dl, 알부민 Fig.. Contrast-enhanced computed tomography (CT) image. (A) Portal vein thrombosis and ascites were seen. (B) Abdominal CT shows interval regression of portal vein thrombosis. - 400 -
Hee Sun Kwon, et al.: A Case of Minimal Change Disease Presented as Portal Vein Thrombosis and Acute Renal Failure Fig. 2. Renal histologic findings. (A). On light microscopic examination, a glomerulus is normal in size and shows normal cellularity (H&E stain, 400). (B) Patchy or diffuse denudation of the renal tubular cells is observed, suggesting acute tubular necrosis (ATN) (H&E stain, 400). (C) The electron microscopic examination reveals diffuse effacement and microvillous transformation of epithelial foot process. No electron dense deposits are found (EM, 3,000). 3.5 g/dl, 칼슘 8.3 mg/dl, 인산염 2.9 mg/dl, 총콜레스테 롤 242 mg/dl, 중성지방 89 mg/dl 이었으며요검사에서요 비중.009, ph 7.0, 요단백음성, WBC 0-/HPF, RBC 0-/HPF, 회순간뇨분석검사에서단백/ 크레아니틴비 0.09 g/g 로완전관해상태로추적관찰중이다. 고 본증례는복부통증과하지부종을주소로응급실로내원한 환자에서간문맥혈전이발견되었으며혈액검사상급성신부전 소견과저알부민혈증, 고지혈증, 단백뇨보여신증후군의심하에 시행한신장조직생검상미세변화신증후군으로확진되어항응 고치료와스테로이드치료후완전관해를보인경우이다. 혈전 증이신증후군의첫임상양상으로발현된경우는보고된바있 었으나 3) 찰 간문맥혈전증으로발현한미세변화신증후군은국내 에서는본증례가처음이다. 신증후군환자에게서혈전증의발생빈도는 8-33% 로알려 져있으며 4) 소아보다는성인에서더잘발생하며 5) 정맥과동맥 어느혈관에서나발생할수있으나신정맥과하지심부정맥등 주로정맥에서발생한다. 이러한혈전증은신증후군의어떠한단 계에서도발생할수있으나주로초기에발생하며막성사구체 신염에서발생빈도가가장높고미세변화신증후군에서는상대 적으로그빈도가낮다 ). 혈액응고와용해는혈소판의활성화와응집에의한혈소판 혈전의형성, 응고인자의활성화, 섬유소용해효소 (plasmin) 를 통한섬유소용해 (fibrinolysis) 사이의균형에의해유지되는 데, 이들사이의불균형이생기면혈전증이발생한다. 신증후군 환자에서는혈소판의과응집경향으로인해혈전이형성되는데, 이는알부민농도의감소로인한 용율의증가로혈소판내의 arachidonic acid의생체이 thromboxane A2의합성이증가하 여혈소판응집을촉진시키기때문이다. 또한신증후군환자에서 지질강하제투여후혈소판의과응집능이호전되었다는보고가 있어 LDL 콜레스테롤의증가가혈소판응집을일으키는요인임 을시사한다 6). 신증후군에서혈전증이호발하는또다른기전으로는, 신증후 군으로인해발생하는혈액의과응고경향을꼽을수있겠다 7, 8). 신증후군환자에서는분자량이작은 Factor IX, X, XII, II (prothrombin), antithrombin, α₂-antiplasmin 등은소변 으로의배설이증가되어혈중농도가감소하는반면, 분자량이 큰 Factor I (fibrinogen), V, VII, VIII, von Willebrand factor, X, XIII 등은소변으로배설되지않으며단백소실에 대한보상기전으로간에서의합성이증가하여혈중농도가증 가한다 9). 특히정맥혈전증발생의위험인자인 factor VIII은 신증후군환자에서정상에비해 2-3배증가되어있으며 6) 고섬 유소원혈증은섬유소형성의기질을제공하여혈소판응집을촉 진하고혈액점도를증가시켜과응고경향을조장한다 9). 신증후군환자에서는내인성항응고인자인 Antithrombin III 와 Free Protein S 의감소, Protein C의증가를볼수있다 - 40 -
0). Antithrombin III 는체내에서주응고인자로작용하는 thrombin의가장중요한억제인자로 thrombin을중화시키고 5) Factor IX, XI, XII를활성화시키며 Antithrombin III의농 도가정상의 75% 미만일때혈전증의위험성이증가한다고알 려져있다 4). Antithrombin Ⅲ는알부민과분자량, 전하가유사 하여알부민과함께소변으로의배설이증가하여혈중농도가 감소한다 2). 따라서혈중 Antithrombin III의농도는혈중알 부민의농도와양의상관관계를, 단백뇨정도와는음의상관관계 를보인다. Protein C는비타민 K 의존단백으로 thrombin에 의해활성화되며 thrombin 생성의중요한요소인 factor Ⅴa, VIIIa 를불활성화시켜혈액응고를억제한다. Antithrombin 농도감소에따른혈액응고촉진을보상하기위해그합성이증 가하며 2) 미세변화신증후군에서다른조직학적형태보다 Pro- tein C 활성도가높아다른신증후군에비해혈전증의발생빈 도가적다는보고가있다 0). Protein S 역시비타민 K 의존단백으로 Free Protein S 가 Protein C 활성화의보조인자로작용하며신증후군환자에 서기능적활성도는정상보다떨어져있다고알려져있다 3). 그 러나 protein C 의농도및활성도, Protein S의활성도및 total protein S, free Protein S 의농도는보고자마다차이 가있어신증후군환자에서이들의임상적의의는불확실한상 태이다. 또한섬유소분해작용을하는 plasmin의전구체인 plasmingen 의농도는단백뇨의정도에비례하여감소하므로 섬유소분해과정이저하되어혈전증발생의요인이된다 6). 그 밖에치료과정에서투여한부신피질호르몬은 Factor VIII 등주요응고인자의농도를상승시키고혈전을불완전하게분 해시켜섬유소용해능을감소시킨다 4). 또한이뇨제투여및저 알부민혈증으로인한유효순환체액량감소는혈액의점도를 증가시켜혈전의위험성을높일수있다 5). 신증후군환자에서혈전증은심각한후유증을일으킬수있으 므로혈전증의발생을예측하는것이중요한데, 저알부민혈증 (2.5 mg/dl 이하), 심한단백뇨 (0 g/day 이상), 고섬유소 원혈증, Antithrombin III 농도의감소, 저혈량증등이그예 측인자로알려져있다 6). 혈전증발생의고위험군으로판단되는 막성신증환자에서예방적항응고제의사용의유용성은인정되 고있으나다른신증후군에서예방적항응고제의사용에대한 대규모전향적연구는이루어지지않아각환자의기저질환, 신 기능, 전반적인임상상황에따라개별화된접근이필요하겠다. 본증례의환자는복통, 복수를주소로내원하였으며복부전 산화단층촬영에서간문맥혈전증이진단되었다. 간문맥혈전증 의가장흔한원인은복강내감염이며, 간암, 담관암과같은악 성종양, 외상등에의해발생할수있으나본환자에서이와같 은소견은보이지않았다. 간문맥혈전증은비특이적이며다양한 양상으로나타나임상적으로진단하기는쉽지않다. 급성간문맥 혈전증은주로복부증상을동반한패혈증이나간기능이상으로 나타나며본증례에서도복통과함께간기능이상소견을보였 다. 만성간문맥혈전증의경우대게자각증상은없으나간문맥 고혈압과정맥류의형태로나타난다. 따라서설명되지않는복부 증상과간기능이상소견을보이는경우, 급성간문맥혈전증을 고려하여도플러초음파검사또는복부전산화단층촬영을시 행해야할것이다 7). 국내의문헌보고에따르면미세변화신증 후군환자에동반된혈전증은모두 4 예로, 이중 2예는치료과 정도중발생하였으며나머지 2예는하지동맥혈전증으로발현 된미세변화신증후군으로본증례와같이간문맥혈전증으로 발현된미세변화신증후군은그전례가없다. 부신피질호르몬이 나이뇨제를사용한병력이없는상태에서간문맥혈전증이발 생하였는데다량의단백뇨와함께혈액응고인자의변화로인 해급격한혈액의과응고상태가초래되었기때문으로여겨진다. 또한소변의나트륨농도와나트륨분획배설율수치로보아저 알부민혈증과체액감소가동반된것으로판단되며이것이혈액 응고기전에영향을주었을가능성이있다. 미세변화신증후군의약 30% 에서신기능감소가동반되는데 주로신장내부종으로인해발생한다 ). 본증례의환자의신장 조직검사에서급성세뇨관괴사 (Fig. 2B) 소견이관찰되었는 데이는신장내부종으로인해발생한것으로보이며저알부민 혈증에의한유효순환혈액량의감소가신장기능을더욱악화 시켰을것으로생각된다. 신증후군에합병된혈전증에대한치료로항응고요법, 혈전 용해술, 혈전제거술등이시도되고있다. Heparin과 warfarin 을통한항응고요법에대한대규모임상연구가이루어진바는 없으나, 전통적으로안전한치료법으로인정되고있으며신증후 군범위의단백뇨가지속되는경우혈전증이발생할가능성이 높아 warfarin은유지할것이권고된다 8). 심각한신기능저하 와연관된광범위한신정맥혈전이발생하였을때는혈전용해 요법이추천된다 9). 본증례에서항응고요법시행후임상경과 가호전되어항응고치료만을유지하였으며추적검사한복부 전산화단층촬영에서간문맥혈전증은거의소실되었다. 따라서저알부민혈증과단백뇨가동반되어신증후군이의심 되는환자에서복부증상을호소하는경우간문맥혈전증을비 롯한복부정맥혈전증의가능성도 감별진단에포함되어야할 것으로보인다. 또한혈전증이발견되었을시즉각적인항응고 치료를시작하며, 동시에신증후군의확진을위한신장조직생검 - 402 -
Hee Sun Kwon, et al.: A Case of Minimal Change Disease Presented as Portal Vein Thrombosis and Acute Renal Failure 과신증후군에대한치료를병행하는것이예후를향상시킬수 있을것이다. 참고문헌 ) Kasper DL, Braundwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL: Harrison s Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 7thEd, 2008 2) Woolf AS, Street PR, Walmsley KM, Cohen SL: Portal vein thrombosis in the nephroic syndrome. Nephrol Dial Transplant 4:58-582, 989 3) Sun L, Xu C: Portal vein thrombosis as the first sign of nephrotic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 4:342-345, 2008 4) Llach F: Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thromboembolic complications in nephrotic syndrome. Kidney Int 28:429-439, 985 5) Mehls O, Andrassy K, Koderisch J, Herzog U, Ritz E: Hemostasis and thromboembolism in children with nephrotic syndrome : Differences from adults. J Pediatr 0:862-867, 987 6) Singhal R, Brimble KS: Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: Pathophysiology and clinical management. Thromb Res 8:397-407, 2006 7) Andrassy K, Ritz E, Bommer J: Hypercoagularity in the nephrotic syndrome. Klin Wochenschr 58:029-036, 980 8) Kendall AG, Lohmann RC, Dossetor JB: Nephrotic syndrome: a hypercoagulable state. Arch Intern Med 27:02-027, 97 9) Fahal IH, McClelland P, Hay CR, Bell GM: Arterial thrombosis in the nephrotic syndrome. Postgrad Med J 70:905-909, 994 0) Rabelink TJ, Zwaginga JJ, Koomans HA, Sixma JJ: Thrombosis and hemostasis in renal disease. Kidney Int 46:287-296, 994 ) Park CH, Kim HJ, Ha SK, Lee HY, Han DS: Clinical significance of plasma protein C and S in patients with nephrotic syndrome. Korean J Nephrol 4:28-34, 995 2) Drijfhout HH, Knot EA, ten Cate JW: Antithrombin III metabolism in two patients with a nephrotic syndrome caused by minimal change nephritis and primary amyloidosis. Haemostasis 7:286-292, 987 3) Mannucci PM, Valsecchi C, Bottasso B, D angelo A, Casati S, Ponticelli C: High plasma levels of protein C activity and antigen in the nephrotic syndrome. Thromb Haemost 55:3-33, 986 4) Norishi U: Effects of corticosteroids on coagulation factors in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol :286-289, 987 5) Ozsoylu S, Strauss HS, Diamond LK: Effects of corticosteroids on the coagulation of the blood. Nature 95: 24-25, 962 6) Bang NU, Trygstad W, Schroeder JE, Heidenreich RO, Csiscko BM: Enhanced platelet function in glomerular renal disease. J Lab Clin Med 8:65-660, 973 7) Sheen CL, Lamparelli H, Milne A, Green I, Ramage JK: Clinical features, diagnosis and outcome of acute portal vein thrombosis. QJM 93:53-534, 2000 8) Orth SR, Ritz E: The Nephrotic syndrome. N Engl J Med 338:202-2, 998 9) Markowits GS, Brignol F, Burns ER, Koenigsberg M, Folkert VW: Renal vein thrombosis treated with thrombolytic therapy: case repot and brief review. Am J Kidney Dis 25:80-806, 995-403 -