한국임상약학회지제 23 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2. 2013 Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy Available online at http://www.kccp.or.kr pissn: 1226-6051 투석환자의이차성부갑상선기능항진증치료에서 cinacalcet 의유효성과안전성및사용적정성평가 서희남 * 강북삼성병원약제팀 (2012 년 12 월 18 일접수 2013 년 5 월 13 일수정 2013 년 5 월 22 일승인 ) Efficacy and Safety of Cinacalcet for Secondary Hyperparathyroidism in Dialysis Patients and Drug Use Evaluation Hee Nam Seo * Department of Pharmacy, Kangbuk Samsung Hospital, Seoul 110-746, Korea (Received December 18, 2012 Revised May 13, 2013 Accepted May 22, 2013) Background: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is common in patients with chronic kidney disease, affecting most of those who are receiving dialysis. Cinacalcet, a novel calcimimetic, targets the calcium-sensing receptor to lower PTH levels in dialysis patients. Objective: This study aimed to assess efficacy, safety and appropriateness of use of cinacalcet in dialysis patients. Method: This retrospective study was performed on total 24 cases with identified intact parathyroid hormone (ipth), serum calcium and phosphorus levels before and 4 weeks after cinacalcet initiation at a teaching hospital from July 1st, 2011 to October 31st, 2012. Results: Cinacalcet decreased ipth by 19% from baseline after 4weeks treatment and it was statistically significant (p<0.001). Cinacalcet also significantly decreased ipth levels regardless of dialysis modality (hemodialysis group versus peritoneal dialysis group) and severity of SHPT (ipth 300-800 pg/ml group versus ipth >800 pg/ml group). Serum calcium, phosphorus and Ca x P levels were decreased without statistical significance. Gastrointestinal events, headache and hypocalcemia were the most common side effects. Monitoring for ipth and serum calcium was not performed appropriately. 43.7% patients initiated cinacalcet therapy at serum calcium level< 9.0 mg/dl. Conclusion: In conclusion, cinacalcet lowers parathyroid hormone levels with no serious side effects. However, it is required to avoid cinacalcet treatment in patients with low serum calcium levels and monitor ipth and serum calcium levels during cinacalcet administration. Key words - cinacalcet, secondary hyperparathyroidism, PTH, hemodialysis, peritoneal dialysis, drug use evaluation 부갑상선호르몬 (parathyroid hormone, PTH) 은다음의기전에의해칼슘과인의농도조절에관여한다. 1) 1) 신장에서 25- hydroxy vitamin D를 1,25-dihydroxy vitamin D (calcitriol) 로활성화시키고활성화된 calcitriol은소장에서칼슘과인의흡수를촉진시킨다. 2) 신장의원위세뇨관에서칼슘의재흡수를증가시키고근위세뇨관에서인의배설을증가시킨다. 3) 간접적으로파골세포 (osteoclast) 를자극하여뼈중의칼슘과인이혈액속으로흡수되는것을증가시킨다. 이차성부갑상선기능항진증 (secondary hyperparathyroidism, SHPT) 은혈중의 PTH 농도가상승하는만성신질환의흔한합 Correspondence to : Hee Nam Seo Department of Pharmacy, Kangbuk Samsung Hospital, Seoul 110-746, Korea Tel: +82-2-2001-2706, Fax: +82-2-2001-2692 E-mail: sohad0505@naver.com 병증이다. 2-3) 신기능이저하되면사구체의근위세뇨관에서인의배설이감소되고신장에서의 1-alpha-hydroxylase에의한 vitamin D 활성화가저하되어혈중칼슘농도가감소하게된다. 칼슘농도의감소는부갑상선의칼슘감지수용체 (calciumsensing receptor, CaSR) 를자극하여 PTH 분비를촉진시킨다. 4-5) 이러한기전과는독립적으로만성신질환환자에게흔한고인산혈증과비타민 D 결핍은직접적으로 PTH의분비를촉진시키는것으로알려져있다. 6-7) 지속적인 PTH의상승은신성뼈질환, 연조직과혈관석회화, 심혈관질환등과관련이있으며, 결과적으로환자의사망율을증가시키는것으로보고되고있다. 8-12) 따라서 PTH, 혈청칼슘, 인, Calcium-Phosphorus product (Ca x P) 의조절은 SHPT 환자의이환율과사망율을감소시킬수있다. 13) NKF (National Kidney Foundation) 에서발표된 K/DOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 가이드 142
투석환자의이차성부갑상선기능항진증치료에서 cinacalcet 의유효성과안전성및사용적정성평가 143 Table 1. K/DOQI target range for ipth, Serum Ca, Serum P, Ca x P. ipth(pg/ml) 150-300 Serum calcium(mg/dl) 8.4-9.5 Serum phosphorus(mg/dl) 3.5-5.5 Ca x P(mg 2 /dl 2 ) <55 *K/DOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ipth: intact parathyroid hormone 라인 14) 에서는만성신장질환환자의질환단계에따라 intact PTH (ipth), 혈청칼슘, 인, Ca x P의목표치를제시하고있다. 투석환자의목표치는 Table 1과같다. SHPT의치료는인결합제와 calcitriol 이나 paricalcitol과같은비타민 D 제제를투여하거나, 칼슘유사체인 cinacalcet을투여하는것이다. 15) Calcitriol은활성형비타민 D 제제로 PTH합성과분비를억제하여 16) SHPT 환자치료의 1차선택제로사용되었으나, 고칼슘혈증유발과고인산혈증을악화시키는것으로알려져사용이제한적이다. 17) Paricalcitol (1,25-dihydroxyvitamin D2) 은비타민 D 유사체로 calcitriol보다 PTH억제효과가뛰어나고고칼슘혈증이나고인산혈증의발생빈도가적어가장많이사용되는비타민 D 제제이지만이러한부작용과무관하지는않다. 18-19) Cinacalcet은부갑상선에있는 CaSR의민감도를증가시켜, PTH과혈청칼슘농도를저하시키는칼슘유사체 (calcimimetic) 약물이다. 20) 미국에서는 2004년에 FDA 승인을받아 30 mg 1 일 1회투여를기본용량으로사용하고있으나 21) 국내에서는일본에서의 cinacalcet 적정용량에관한연구 22) 결과를토대로 2010년 KFDA 승인을받아, 2011년 1월부터 25 mg 1일 1회투여를기본용량으로사용중이다. 여러연구결과 cinacalcet은안전한약물로 PTH농도를낮출뿐아니라, 혈청칼슘과인의항상성을개선하여혈액투석환자의혈관및연조직석회화를예방하고, 심질환발생을감소시키는것으로나타났다. 23-24) 그러나이러한결과들은대부분 30 mg을사용중인국가들에서발표된연구들이며, 국내에서는사용기간이짧아관련연구가많지않다. 또한복막투석환자의경우 SHPT 발생률이혈액투석환자와거의같은것으로알려져있지만 25) 투석환자에대한 cinacalcet의연구가대부분혈액투석환자를대상 22-24,26) 으로진행되어복막투석환자에대한연구 26-27) 가부족한실정이다. Cinacalcet은효과적이고안전한사용을위해 ipth나혈청칼슘농도등에대한모니터링이필요하고, 저칼슘혈증발생시적절한조치가요구되는등사용상주의를요하는약물이다. 28) 따라서본연구에서는혈액투석과복막투석환자에서 cinacalcet 유효성과안전성및사용적정성을평가하고자한다. 연구방법 연구대상 2011년 7월부터 2012년 10월까지서울의일개상급종합병원에서이차성부갑상선기능항진증 (ipth > 300 pg/ml) 으로 cinacalcet을투여받은 32명의투석환자중 4주이상 cinacalcet 을투여하고 cinacalcet 투여전과후 4주째혈장 ipth와혈청칼슘과인농도를측정한 24명의환자를대상으로하였다. 단, 약물의안전성평가와모니터링적정성평가를제외한사용적정성평가는 cinacalcet을투여받은 32명을대상으로하였다. 동일환자에서 cinacalcet을투여받다가 1개월이상투여정지후재투여한경우는다른환자 case로간주하였다. 자료수집및분석방법본연구는전자의무기록 (EMR, Electronic Medical Record) 을통하여후향적방법으로실시하였다. 환자의연령, 성별, 투석기간, 원인질환, 투석형태, 질환의중증도, cinacalcet 투여시점에서활성형비타민 D제제나인결합제의사용여부등에대한기초자료를조사하였다. 유효성평가분석은 cinacalcet 투여전과투여 4주째의 ipth, 혈청칼슘과인농도, Ca x P 값을조사하여약물투여후 4가지지표의감소율과변화의통계적유효성을평가하였다. 또한투석형태와 SHPT의중증도 (300 pg/ml ~ 800 pg/ml군, >800 pg/ml군 ) 에따른지표변화와변화양상을비교분석하였다. 약물의안전성평가는 cinacalcet을투여받은 32명의환자를대상으로실시하였다. EMR상 cinacalcet 관련부작용이기록되었는지를조사하고, 실험실적검사치를통해저칼슘혈증발생유무, ALT와 AST 상승여부등에대해조사하여평가하였다. 사용적정성평가는식품의약품안전청의품목허가사항 28) 을기준으로모니터링적정성, 칼슘농도에따른사용적정성, 용량조절적정성, 특정병존질환으로 cinacalcet 투여시주의를요하는환자에대한투약여부와 cinacalcet과상호작용이보고된약물과의병용여부등에대해평가하였다. 모니터링의적정성평가를제외한항목들은 cinacalcet을투여받은 32명의환자를대상으로실시하였다. 모니터링의적정성평가는본연구가 cinacalcet 4주투여후약물의유효성및안전성을평가한점을고려하여혈청칼슘치는주1회, PTH 는월 2회측정하였는지평가하였다. 칼슘농도에따른사용적정성평가는혈청칼슘농도 9.0 mg/dl 이상에서투여개시여부, 혈청칼슘농도 8.4 mg/dl 미만시용량을감량하거나칼슘제나비타민 D제제의개시여부, 7.5 mg/dl 미만시투약중단여부, 8.4 mg/dl 이상으로회복시용량을증량하거나재개하였는지여부, 8.4 mg/dl 미만시주 1회혈청칼슘농도를모니터링하고심전도검사를실시하였는지에대해조사하였다. 용량조절의적정성은칼슘농도에따른용량조절의
144 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 적정성외에 1일 1회 25 mg으로개시하였는지, 3주간이상의간격을두고증량을실시하였는지에대해살펴보았다. 마지막으로간장애환자나심부전환자, 경련발작의병력이있거나위장관출혈이나위궤양병력이있는환자에투여했는지여부와아졸계항진균제나마크로라이드계항생제등 cinacalcet과상호작용가능성이있는약물의병용투여여부등에대해서도조사하여평가하였다. 본연구에서는저알부민혈증 ( 혈청알부민치가 4.0 g/dl 미만 ) 환자의경우식품의약품안전청의품목허가사항 28) 에서제시한공식 ( 보정칼슘치 [mg/dl]= 혈청칼슘치 [mg/dl]- 혈청알부민치 [g/dl]+4.0) 을이용하여칼슘치를보정하여사용하였다. 통계분석수집된자료는 PASW Statistics 18.0 (IBM, Armonk, New York, USA) 을이용하여통계처리하였다. Cinacalcet 투여전후의 4가지지표변화의유효성평가는 Paired t-test를실시하였다. 투석형태와질환의중증도에따른분석은범주형자료는 fisher s exact test, 연속형자료는 Student s t-test 를실시하였다. 투석형태와중증도에따른지표변화와변화양상에대한분석은 Repeated measures ANOVA를실시하였다. 모든분석결과는양측검정으로 p<0.05일때통계적으로유의한것으로간주하였다. 연구결과 대상환자의기본특성대상환자의평균연령은 56.8±11.6세였고, 성별분포는남자와여자가각각 12명씩으로동일하였다 (Table 2). 평균투석기간은 7.5±3.4년이었고, 5-10년인환자가 13명 (54.2%) 으로가장많았다. 신장질환의원인질환으로는고혈압이 9명 (37.5%) 으로가장많았고, 당뇨병 7명 (29.2%), 다낭성신질환 5명 (20.8%) 순이었다. 투석형태와중증도에따른환자의분포는혈액투석환자와 ipth 농도가 800 pg/ml이상인환자가각각 16명 (66.7%) 으로복막투석환자와 ipth 농도가 300~ 800 pg/ml인환자 (8명) 보다각각 2배씩많았다. Cinacalcet 투여전활성형비타민 D제제를복용중인환자는 14명 (58.3%) 이었고, paricalcitol 투여환자 7명 (50%), calcitriol 경구제투여환자 5명 (35.7%), calcitriol 주사제투여환자 2명 (14.3%) 순이었다. 인결합제를복용중인환자는 22명 (91.7%) 이었고, sevelamer Table 2. Baseline demographic characteristics. Characteristics N=24 Age(yr) Mean±SD 56.8±11.6 Sex(n[%]) Male 12(50) Female 12(50) Duration of dialysis(n[%]) Mean±SD(yr) 7.5±3.4 <5yr 5(20.8) 5-10yr 13(54.2) >10y 6(25) Cause of renal failure(n[%]) Diabetic nephropathy 7(29.2) Hypertension 9(37.5) Polycystic kidney disease 5(20.8) other 3(12.5) Type of dialysis(n[%]) Hemodialysis 16(66.7) Peritoneal dialysis 8(33.3) Severity of disease(n[%]) 300 [ipth] 800 pg/ml 8(33.3) [ipth]>800 pg/ml 16(66.7) Use of vitamin D sterols(n[%]) 14(58.3) Calcitriol(IV) 2(14.3) Paricalcitol 7(50) Calcitriol(Oral) 5(35.7) Use of phosphate binders(n[%]) 22(91.7) Calcium acetate 6(27.3) Sevelamer 15(68.2) Lanthanum 1(4.5) * ipth: intact parathyroid hormone; yr: year; IV: Intravenous 투여환자 15명 (68.2%), calcium acetate 투여환자 6명 (27.3%), lanthanum 투여환자 1명 (4.5%) 순으로 sevelamer 투여환자가가 Table 3. Biochemical values at baseline and week 4. Baseline Week 4 Percent change (%) p value ipth (pg/ml; mean±sd) 997.5±398.6 788.7±303.4-19.0±0.2 <0.001 Serum calcium (mg/dl; mean±sd) 9.3±0.9 9.1±0.8-2.2±0.1 0.051 Serum phosphorus(mg/dl; mean±sd) 6.6±1.4 6.3±1.3-3.4±0.2 0.154 Ca x P(mg 2 /dl 2 ; mean±sd) 61.5±13.9 57.5±14.9-4.9±0.2 0.134 *ipth: intact parathyroid hormone
투석환자의이차성부갑상선기능항진증치료에서 cinacalcet 의유효성과안전성및사용적정성평가 145 Table 4. Baseline demographics and biochemical values in HD group and PD group. HD(n=16) PD (n=8) p value Age(yr; mean±sd) 56.9±11.6 56.4±12.5 0.914 Sex(n[%]) Male 10(62.5) 2(25.0) Female 6(37.5) 6(75.0) 0.193 Duration of dialysis(mo; mean±sd) 100.4±44.8 70.8±23.3 0.046 ipth (pg/ml; mean±sd) 962.7±404.6 1067±405.6 0.557 Serum calcium (mg/dl; mean±sd) 9.1±0.8 9.6±1.0 0.839 Serum phosphorus(mg/dl; mean±sd) 7.0±1.5 5.9±0.9 0.187 Ca x P(mg 2 /dl 2 ; mean±sd) 65.0±15.8 54.6±6.6 0.237 *ipth: intact parathyroid hormone; HD: hemodialysis; PD: peritoneal dialysis 장많았다. 약물의유효성평가 Cinacalcet 투여전후의 PTH, 혈청칼슘, 인, Ca x P 값의변화 Cinacalcet 투여전, 후의 ipth 변화는 997.5±398.6 pg/ml에서 788.7±303.4 pg/ml로 19% 감소하였고, 혈청칼슘과인농도는각각 2.2% 와 3.4%, Ca x P는 61.5±13.9 mg 2 /dl 2 에서 57.5±14.9 mg 2 /dl 2 로 4.9% 감소하여모든지표에서감소를보였지만, ipth 변화를제외하고는통계적유효성은없었다 (Table 3). 투석형태에따른유효성평가 Cinacalcet 투여전혈액투석 (Hemodialysis, HD) 군과복막투석 (Peritoneal dialysis, PD) 군간연령, 성별, ipth, 혈청칼슘 과인, Ca x P값에는유의한차이가없었고, 투석기간은혈액투석환자군이복막투석환자군보다유효성있게긴것으로나타났다 (Table 4). Repeated measures ANOVA 분석결과 cinacalcet 투여후 ipth값은두군에서시간에따라통계적으로유의하게감소하였지만 (Cinacalcet 투여 4주후, 혈액투석군 ipth 748.0±295.8 pg/ml, 복막투석군 ipth 870.2± 321.9 pg/ml; p<0.001), 다른지표에서는유효성있는감소를보이지않았다. 4개지표의변화양상은두군간통계적으로유효성있는차이를보이지않았다 (Fig. 1). 질환중증도에따른유효성평가 Cinacalcet 투여전 ipth 300-800 pg/ml군과 ipth >800 pg/ ml군간연령, 성별, 투석기간, 혈청칼슘과인, Ca x P값에서는유의한차이가없었으나중증도분류기준인 ipth (p<0.001) 외에혈청칼슘농도에서두군간유효성있는차이 Fig. 1. Biochemical value changes from baseline in HD group and PD group.
146 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 Table 5. Baseline demographics and biochemical values in 300-800 pg/ml group and >800 pg/ml group. 300-800 pg/ml (n=8) >800 pg/ml (n=16) p value Age(yr; mean±sd ) 58.0±13.4 56.1±11.1 0.718 Sex(n[%]) Male 4(50) 8(50) Female 4(50) 8(50) 1.000 Duration of dialysis(mo; mean±sd) 72.6±48.1 99.2±35.0 0.137 ipth (pg/ml; mean±sd) 548.1±136.3 1222±262.4 <0.001 Serum calcium (mg/dl; mean±sd) 8.8±0.3 9.5±1.0 0.260 Serum phosphorus(mg/dl; mean±sd) 6.3±1.3 6.8±1.5 0.346 Ca x P(mg 2 /dl 2 ; mean±sd) 55.2±11.2 64.7±14.8 0.126 *ipth: intact parathyroid hormone; yr: year; mo: month (p=0.026) 를보였다 (Table 5). Repeated measures ANOVA 분석결과 cinacalcet 투여후 ipth값은두군에서시간에따라통계적으로유의하게감소하였지만 (Cinacalcet 투여 4주후, ipth 300-500 pg/ml군 ipth 478.1±123.5 pg/ml, ipth >800 pg/ ml군 ipth 944.0±230.9 pg/ml; p<0.001) 다른지표에서는유의하게감소하지않았다. 4개지표의변화양상은중증도가높은군에서 ipth값의감소변화가중증도가낮은군보다유효성있게크게나타났고다른지표에서는차이를보이지않았다 (Fig. 2). 약물의안전성평가 EMR상부작용이기록된환자는오심, 구토, 위장관통증등위장관부작용 2명 (6.3%), 두통 1명 (3.1%), 고인산혈증을 동반한저칼슘혈증 2명 (6.3%) 으로모두 5명 (15.6%) 이었다. 생화학검사상저칼슘혈증 (<8.4 mg/dl) 이발생된환자는 EMR상저칼슘혈증이언급된 2명을포함한 4명 (12.5%) 으로저칼슘혈증증상은없었다. 이들중 EMR에부작용이기록된 5명의환자들은모두 cinacalcet 투여를중단하였다 (Table 6). Table 6. Adverse drug reactions during treatment. (n=32) Number of side effects Number of withdrawal Gastrointestinal events 2(6.3%) 2(6.3%) Headache 1(3.1%) 1(3.1%) Hypocalcemia 4(12.5%) 2(6.3%) Total 7(21.9%) 5(15.6%) Fig. 2. Biochemical value changes from baseline in 300-800 pg/ml group and >800 pg/ml group.
투석환자의이차성부갑상선기능항진증치료에서 cinacalcet 의유효성과안전성및사용적정성평가 147 Table 7. Patients with hypocalcemia after cinacalcet administration. Patients Calcium level(mg/dl) Use of vitamin D sterols Use of phosphate binders Dose (mg/day) Before After Before After Before After Before After Results A 8.5 8.2 no calcitriol(oral) ca.acetate ca. acetate 25 12.5 stop due to hypocalcemia B 8.6 8.3 no calcitriol(oral) ca.acetate ca. acetate 25 12.5 with hyperphosphatemia C 8.5 8.2 no calcitriol(oral) sevelamer ca. acetate 25 25 D 8.6 8.2 no calcitriol(oral) sevelamer ca. acetate 25 25 *ca:calcium keep Table 8. Monitoring frequency of serum calcium during 4 weeks. Times Overall (n=24) HD (n=16) PD (n=8) 1 4(16.6%) 2(12.5%) 2(25.0%) 2 10(41.7%) 4(25.0%) 6(75.0%) 4 10(41.7%) 10(62.5%)) 0(0%) * HD: hemodialysis; PD: peritoneal dialysis Table 9. Monitoring frequency of ipth during 4 weeks. Times Overall (n=24) HD (n=16) PD (n=8) 1 23(95.8%) 15(93.8%) 8(100%) 2 1(4.2%) 1(6.2%) 0(0%) *ipth: intact parathyroid hormone; HD: hemodialysis; PD: peritoneal dialysis 저칼슘혈증이발생된환자 4명의약물투여전평균혈청칼슘농도는 8.55 mg/dl로정상칼슘농도의하한치에가까웠다 (Table 7). EMR상에위장관부작용호소환자 1명과두통발생으로투여가중단된환자는동일환자로약물투여초기심한두통을호소하여투여를중단하였고중단 5개월후재투여를시도하였으나위장관부작용으로인해복약순응도가낮아 paricalcitol로약물을변경하였다. 약물투여후 ALT와 AST가정상범위이상으로증가한경우는없었다. 사용적정성평가칼슘농도에따른사용적정성평가 혈청칼슘치가 9.0 mg/dl 이상에서 cinacalcet이투여되었는가 에대한평가결과대상환자중 18명 (56.3%) 의환자만허가기준을따른것으로나타났다 (Table 10). 칼슘농도가 8.4 mg/dl 미만에서투여된경우는없었다. Cinacalcet 투여중혈청칼슘치가 8.4 mg/dl 미만으로감소된환자는 4명이었다. 이들중 2명은용량감량및비타민 D 제제를투여하였고, 나머지 2명은용량감량없이 sevelamer 에서 calcium acetate로인결합제를변경하고비타민 D제제를추가하여 (Table 7) 저칼슘혈증에적절하게대처한것으로 Table 10. Calcium levels at baseline. Calcium level (mg/dl) Baseline (n=32) 10.2 7 (21.9%) 9.0~10.1 11 (34.3%) 8.4~8.9 14 (43.8%) 7.5~8.3 0 <7.5 0 Table 11. Use of vitamin D sterols and phosphate binders at baseline and at week 4. (n=24) Baseline Week 4 Use of vitamin D sterols (n[%]) 14 (58.3) 18 (75) Calcitriol 2 (14.3) 0 (0.0) Paricalcitol 7 (50) 0 (0.0) Oral calcitriol 5 (35.7) 18 (100) Use of phosphate binders (n[%]) 22 (91.7) 22 (91.7) Calcium acetate 6 (27.3) 16 (72.7) Sevelamer 15 (68.2) 6 (27.3) Lanthanum 1 (4.5) 0 (0.0) 나타났으나, 평가기간이짧아그효과를평가하지는못하였다. Cinacalcet 투여전후비타민 D 제제의사용환자수는투여전 14명에서투여후 18명으로증가하였다. Cinacalcet 투여전후인결합제의처방환자수는 22명으로동일하였지만, 칼슘함유인결합제의 (calcium-containing phosphate binder) 의사용비율은 6명 (27.3%) 에서 16명 (72.7%) 으로크게증가하였다 (Table 11). 조사기간중칼슘농도가 7.5 mg/dl 미만으로감소된경우는없었고용량을감량한 2명의환자는비타민 D 제제투여후고인산혈증의악화와지속적인저칼슘혈증으로 cinacalcet 투여를중단하였기때문에, 8.4 mg/dl 이상칼슘농도회복후용량을증량하거나재개하였는지 에대한평가는이루어지지않았다. 혈청칼슘농도가 8.4 mg/dl 미만으로감소된경우주 1회
148 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 이상칼슘농도를측정하고심전도검사를실시하였는가 에대한조사결과, 해당환자 4명중혈액투석환자 3명은주 1회이상칼슘농도를측정하였으나, 복막투석환자 1명은 2 주 1회칼슘농도를측정하였다. 심전도검사는 2명의환자에서시행되었고정상으로확인되었으나 2명의환자에서는시행되지않았다. 용량적정성평가허가기준인 1일 1회 25 mg으로투여를개시한환자는 30명 (96%) 으로나타났다. 이들중 2명의환자는저칼슘혈증으로 25 mg 격일투여로용량을감량하였다. 나머지 2명의환자는 25 mg 격일투여로약물투여를개시하였다. 용량을증량한경우는없었다. 기타간장애환자나심부전환자, 경련발작과거력이있거나위장관출혈이나위궤양병력이있는환자에게약물이투여된경우는없었으며아졸계항진균제나마크로라이드계항생물질등 CYP3A4 저해제나, 삼환계항우울제같은 CYP2D6 저해제, 혈중칼슘농도저하위험을증가시킬수있는약제, 디기톡신및디아제팜등이병용투여된경우도없었다. 고찰및결론 본연구결과 cinacalcet 투여 4주후 ipth 농도는 19% 감소하였으며통계적으로도유의하였다. 이는투여용량과투여기간이가장유사한 T Akiba et al. 22) 의 ipth감소율 16.34% 보다 2.66% 높은결과이다. 두연구의대상환자범위가다르고대상환자의특성에서도차이가있지만이러한차이는 T Akiba et al. 의연구는 cinacalcet 3주투여후 PTH농도감소율을평가하였고본연구에서 4주투여후감소율을평가한것으로 cinacalcet의투여기간차이때문인것으로해석된다. 본연구와 T Akiba et al. 의연구결과칼슘, 인, Ca x P 의농도감소율은각각 2.2%:7.03%, 3.4%:7.64%, 4.9%:14.28% 로큰차이를보였다. 이러한차이는 T Akiba et al. 의연구에서는임상시험기간중 cinacalcet의용량뿐아니라비타민 D제제나인결합제의변경이허용되지않아칼슘농도감소에적절하게대응할수없었고비타민 D제제사용비율도 T Akiba et al. 의연구 64.3% 가본연구75% 보다낮았기때문에감소율이크게나타난것으로보인다. Cinacalcet은투석형태나질환의중증도와상관없이통계적으로유효성있게 ipth를감소시키는것으로나타났다. 이는기존연구인 Jill S. Lindberg et al. 26) 의투석형태와질환의중증도에따른 cinacalcet의효과에대한연구결과와같은것으로이러한결과들은주사제인 paricalcitol의사용이제한적인복막투석환자에서 cinacalcet이 SHPT 치료에효과적인대안이될수있을것이라기대된다. Cinacalcet 투여동안중대한이상반응은확인되지않았지만위장관부작용, 두통, 증상없는저칼슘혈증등의부작용으로투여가중단된것으로나타났다. Cinacalcet의일반적인부작용과발생비율 28) 은저칼슘혈증 14.7%, 구역구토 21.6%, 위부불쾌감 18.7%, 식욕부진 9.8%, 복부팽만감 5.9% 등으로환자의복약이행도를저하시킬수있는부작용의빈도가높은것으로알려져있다. 실제본연구에서도 EMR상에부작용이기록된환자들은모두 cinacalcet 투여를중단하였다. 투석환자들은질환의특성상여러가지종류의약제를복용하게되어다양한부작용을경험하게되므로약물복용을지속하기어렵다. 따라서치료효과를높일수있도록약물복용의필요성, 부작용을줄이는복용법등에대한복약지도가이루어져야할것으로보인다. 29-31) Cinacalcet은저칼슘혈증발생위험이높기때문에이에대한적절한모니터링이이루어져야한다. 그러나본연구결과혈청칼슘농도와 ipth 모니터링이적절하게이루어지지않은것으로나타났다. 특히복막투석환자의경우주 1회혈청칼슘농도를측정한환자가한명도없었다. 이는주 3 회투석을받기위해병원을내원하는혈액투석환자와달리복막투석환자의경우월 1회병원방문이일반적이기때문으로생각된다. 또한 43.7% 의환자가혈청칼슘농도가 9mg/dl 미만의농도에서 cinacalcet 투여를시작하여허가기준을따르지않은것으로나타났다. 이러한결과는 K/DOQI 가이드라인 14) 에서제시하는투석환자 (stage 5) 의혈청칼슘농도목표치가 8.4~9.5 mg/dl로가능한정상범위에서낮은쪽에가깝게유지하도록권고하고있기때문인것으로사료된다. 그러나 cinacalcet 투여후혈청칼슘농도가 8.4 mg/dl 미만으로저하된환자들의약물개시전평균혈청칼슘농도가 8.55 mg/dl로낮았다는점과저칼슘혈증지속시경련, 부정맥등심각한부작용발생위험등을고려할때혈청칼슘농도가낮은환자에서의사용을자제해야하고적절한모니터링이이루어져야할것으로보인다. 특히본연구결과로볼때모니터링실시이행도가낮은복막투석환자와조절되지않은고인산혈증으로비타민 D 사용이어려운환자의경우허가기준을지키는것이바람직하다하겠다. 용량적정성평가결과개시용량은 1일 1회 25mg 으로적절하였으나혈청칼슘치나 ipth농도모니터링결과에따라 3주이상의간격을두고증량을한경우는없었다. 이는 4주간의연구기간에서는평가하기어려운점도있지만 1일 1회 50 mg 투여군에서 1일 1회 25 mg 이하용량을투여한군보다약물부작용발현율이 3-6배높게나타난연구결과 22) 처럼용량증가시약물부작용발생증가위험때문인것으로보인다. Cinacalcet은경련발작과거력이있는환자에서경련발작을일으킬수있고, 심부전환자에서저혈압및심부전을악화시킬수있으며위장관출혈이나위궤양병력이있는환자에서증상의악화나재발의우려가있는것으로알려져있다. 또한 cinacalcet은간에서 CYP3A4에의해대사를받고
투석환자의이차성부갑상선기능항진증치료에서 cinacalcet 의유효성과안전성및사용적정성평가 149 CYP2D6의활성을억제하는것으로알려져있다. 따라서간장애환자나 CYP3A4 저해제와병용시 cinacalcet의혈중농도가상승할수있고 CYP2D6 대사를받는약물과병용시병용약물의혈중농도를상승시킬수있기때문에 cinacalcet 투여시에는이에대한모니터링이필요하다. 본연구에서는이에대한검토결과앞서언급된병력을가진환자나상호작용가능성이있는약물이병용투여된경우는없었다. 본연구는후향적으로이루어졌고대상환자수가적어그결과를일반화하기어렵다. 단기사용에대한평가로 PTH 조절의궁극적목표인환자의뼈질환감소및예방에대한연구와 Ca x P 치의감소로인한환자의심혈관계합병증감소여부등에대한평가가이루어지지못하였다. 따라서향후이에대한연구가필요할것으로보인다. 이러한한계점에도불구하고 cinacalcet과관련된국내연구가거의없고, 특히사용적정성평가에대한연구가없는점을고려할때, 실제사용양상을살펴볼수있었다는것에본연구의의의가있다하겠다. 참고문헌 1. Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F253-64. 2. Salem MM. Hyperparathyroidism in the hemodialysis population: A survey of 612 patients. Am J Kidney Dis 1997; 29: 862-5. 3. Billa V, Zhong A, Bargman J, et al., High prevalence of hyperparathyroidism among peritoneal dialysis patients: A review of 176 patients. Perit Dial Int 2000; 20: 315-21. 4. Pitts TO, Piraino BH, Mitro R, et al., Hyperparathyroidism and 1,25-dihydroxyvitamin D deficiency in mild, moderate, and severe renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 876-81. 5. St. John A, Thomas MB, Davies CP, et al., Determinants of intact parathyroid hormone and free 1,25-dihydroxyvitamin D levels in mild and moderate renal failure. Nephron 1992; 61: 422-7. 6. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, et al., Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphorus, and vitamin D. J Clin Invest 1995; 96(4): 1786-93. 7. Rickers H, Christiansen C, Christensen P, et al., Serum concentrations of vitamin D metabolites in different degrees of impaired renal function. Estimation of renal and extrarenal secretion rate of 24,25-dihydroxyvitamin D. Nephron 1985; 39(3): 267-71. 8. Coladonato JA, Ritz E. Secondary hyperparathyroidism and its therapy as a cardiovascular risk factor among endstage renal disease patients. Adv Ren Replace Ther 2002; 9: 193-99. 9. Joy MS, Karagiannis PC, Peyerl FW. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. J Manag Care Pharm 2007; 13: 397-411. 10. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 875-85. 11. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al., Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: 771-80. 12. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al., Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-92. 13. Goodman WG, Ramirez JA, Belin TR, et al., Development of adynamic bone in patients with secondary hyperparathyroidism after intermittent calcitriol therapy. Kidney Int 1994; 46(4): 1160-66. 14. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42(suppl 3): S1- S201. 15. Wetmore JB, Quarles LD. Calcimimetics or vitamin D analogs for suppressing parathyroid hormone in end-stage renal disease: time for a paradigm shift. Nat Clin Pract Nephrol 2009; 5: 24. 16. Brown AJ, Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol 1999; 277: F157-75. 17. Slatopolsky E, Finch J, Brown A. New vitamin D analogs. Kidney Int 2003; 63(suppl 85): S83-7. 18. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al., Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63(4): 1483-90. 19. Mittman N, Khana R, Rani S, et al., Comparison of paricalcitol and calcitriol therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on maintenance dialysis. In: American Society of Nephrology Renal Week conference, St. Louis, MO, October 27-November 1, 2004 20. Joy MS, Kshirsagar AV, Franceschini N. Calcimimetics and the treatment of primary and secondary hyperparathyroidism. Ann Pharmacother 2004; 38: 1871-80. 21. Amgen Inc. Sensipar [package insert] Thousand Oaks, CA: Amgen Inc.; March 2004. 22. Akiba T, Akizawa T, Tsukamoto Y, et al., Dose determination
150 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 of cinacalcet hydrochloride in Japanese hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Ther Apher Dial 2008; 12: 117-25. 23. Block GA, Martin KJ, De Francisco ALM, et al., Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. New Eng J Med 2004; 350: 1516-25. 24. Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al., The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(4): 1327-39. 25. Messa P, Castelnovo C, Scalamogna A. Calcimimetics in peritoneal dialysis patients. Contrib Nephrol 2012; 178: 143-9. 26. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al., Cinacalcet HCl, an Oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 800-7. 27. Portolés J, Tato A, López-Sánchez P, et al., Cinacalcet in patients on peritoneal dialysis with moderate to severe hyperparathyroidism resistant to conventional treatment, a one-year, prospective study. Nefrologia 2008; 28(4): 419-24. 28. Ministry of food and drug safety/ezdrug (http://ezdrug.mfds. go.kr/) 29. Heo JH, Kim SJ, Kim JH, et al., Effect of patient s satisfaction with pharmacist s medication counseling on medication compliance among outpatients. Korean J Clin Pharm 2009; 19(2): 110-9. 30. Kim HJ, Kang JS, Park JY, et al., Survey on the satisfaction of the medication counseling for outpatient prescription. Korean J Clin Pharm 2006; 16(2): 90-95. 31. Lee JE, Cho YJ, Han HJ, et al., Ca and P Levels in ESRD patients and the evaluation of a patient education. J Kor Soc Health-Syst Pharm 1999; 16(4): 489-94.