종설접수번호 :09-029(2 차 -0710) 연세대학교대학원언어병리학협동과정 a, 삼성서울병원신경과 b, 미시간주립대학교의사소통과학및장애학과 c, 연세대학교의과대학신경과학교실 d, 연세대학교의과대학재활의학교실및재활의학연구소 e 김선우 a 윤지혜 a,b 장수은 c 손영호 d 조성래 e 김향희 a,e The Role of Subcortical Regions in Speech Production Sun Woo Kim, MS a, Ji Hye Yoon, MS a,b, Soo-Eun Chang, PhD c, Young-Ho Sohn, MD d, Sung-Rae Cho, MD e, HyangHee Kim, PhD a,e Graduate Program in Speech and Language Pathology a, Yonsei University, Seoul, Korea Department of Neurology b, Samsung Medical Center, Seoul, Korea Department of Communicative Sciences and Disorders c, Michigan State University, East Lansing, Michigan, USA Department of Neurology d, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Department and Research Institute of Rehabilitation Medicine e, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Background: Speech production requires accurate coordination of the speech musculature, and is dependent upon cooperation among cortical and subcortical structures. Multiple subcortical structures, including the basal ganglia, thalamus, and cerebellum, are involved in several parallel and segregated cortical-subcortical-cerebellum circuits. These circuits serve critical functions in integrating neural networks that modulate speech motor behaviors. Previous studies on speech disorders linked to subcortical lesions have been limited to perceptual evaluations of speech in patients with lesions. However, more recent studies using neuroimaging have confirmed the results of the lesion studies and provided further evidence of the important contributions of the subcortical structures to speech motor control. Methods: We reviewed recent research literature on both behavioral and functional neuroimaging to reveal the role of subcortical structures in speech production. A review of this topic was conducted by searching the literature and electronic databases. Results: Based on numerous articles, we found that the basal ganglia, thalamus, and cerebellum make different contributions to the modulation of speech-related variables. The cerebellum is the structure that is most strongly associated with speech rate, complexity, and timing. Conclusions: We conclude that the subcortical structures may play critical functions in speech production. The function of each structure involves the stimulation of cortical regions through the neural circuits and neurotransmitters. Thus, the function of the subcortical structures should be understood within the paradigm of neural networks. J Korean Neurol Assoc 30(1):1-9, 2012 Key Words: Speech production, Basal ganglia, Thalamus, Cerebellum, Neural circuit 서 론 말 (speech) 은역동적인신경활동을통해개인의생각과감정을소리를매개체로하여외부로표출하는독특하고도강력한 Received October 1, 2010 Revised June 30, 2011 Accepted June 30, 2011 *HyangHee Kim, PhD, BC-ANCDS Department of Rehabilitation Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea Tel: +82-2-2228-3900 Fax: +82-2-2227-7984 E-mail: h.kim@yonsei.ac.kr 형태의의사소통방식이다. 말을원활하게산출하기위해서는여러단계의신경활동이통합되어야한다. 이통합과정은신경인지-언어 (neurocognitive-linguistic), 신경계획 (neuroprogramming), 신경근육 (neuromuscular) 의단계를포함한다. 먼저, 신경인지- 언어단계 에서는생각, 의도, 감정등이구어상징 (spoken language symbol) 형태로변환되는데, 구어상징은각개인이속한사회에서통용되는언어학적규칙이반영된다. 둘째, 신경계획단계 는중추신경계인뇌에서말운동 (speech motor) 이계획되는단계로서, 추상적말소리인 음운 (phoneme) 이말산출을위한구체적인운동정보로전환되는과정을거친다. 셋째, 신경근 J Korean Neurol Assoc Volume 30 No. 1, 2012 1
김선우윤지혜장수은손영호조성래김향희 육단계 에서는말운동에대한구체적인계획이시냅스를통해말초신경인뇌신경을거쳐호흡, 발성, 공명, 조음의협조를조절하는말산출하부기관 ( 예 : 성대, 입술, 혀 ) 으로전달된다. 이단계들을거쳐서실현된소리는최종적으로청자의귀에물리적형태인 음 (phone) 으로인식된다. 일반적으로위의세단계중에서 신경인지 -언어단계 를제외한과정을 말운동산출과정 이라한다. 말운동산출과정을 조음기관속도방향모델 (Directions into Velocities of Articulators model, DIVA model, 이하 DIVA 모델 ) 에 1 근거하여해부학적영역과연관시켜살펴보면다음과같다. 말운동에대한신경계획, 즉말계획은우세대뇌반구의전두덮개 (frontal operculum) 의브로카영역 (Broca s area) 에서시작한다. 시작된말계획은앞먹임 (feedforward) 과되먹임 (feedback) 을거쳐운동피질 (motor cortex) 로전달된다. 앞먹임에는전운동피질 (premotor cortex), 일차운동피질 (primary motor cortex), 소뇌 (cerebellum) 가관여하며, 되먹임에는하두정피질 (inferior parietal cortex) 과상측두피질 (superior temporal cortex) 이관여한다. 앞먹임은말집행 (speech execution) 을전달하는운동경로로, 되먹임은운동뿐만아니라실행한말에대한정보가재유입되는감각경로로서의역할을담당한다. 앞먹임과되먹임정보는운동피질에서통합된후에뇌신경핵과뇌신경에의해성대나혀와같은말운동하부기관으로전달된다. 이순환과정은말운동단계에서발생하는오류를수정하여의도한말이끊어지지않고정확하게산출되도록한다. 말운동산출과정을해부학적관점에서설명한 DIVA 모델은대뇌피질하를구성하는주요구조인기저핵 (basal ganglia) 과시상 (thalamus) 의역할에대해직접적으로언급하지는않았지만원활한말산출을위해서는대뇌피질의개별적말운동정보가대뇌피질하에서적절히조율됨과동시에긴밀한협조가수반되어야한다는점을강조하였다. 특히, 1980 년대이후부터는뇌의구조와기능을가시화하는뇌영상기법의발전과함께대뇌피질과피질하의상호작용에의한말산출에대한관심이증가하고있다. 이에, 본종설은뇌영상연구를포함한문헌고찰을통해말산출과정에서제한적이며불분명하게이해되고있는대뇌피질하의역할을살펴보고자한다. 첫째, 정상말산출경로와연관있는대뇌피질하의신경해부학적구조및기능에대해알아보고자한다. 둘째, 피질하병변에의한특징적인말장애유형들을살펴보고자한다. 셋째, ( 말 ) 운동에영향을주는주요요소로서문헌에서자주언급되는속도 (rate), 복잡성 (complexity), 시기적절성 (timing) 을피질하구조별로역할을비교하고자한다. 마지막으로, 대뇌피질하의말산출기제연구가앞으로나아가야할방향을제시하고자한다. 대상과방법 1. 자료선정절차 뇌영상을사용하여말산출을연구한논문은다음과같은방법으로수집하였다. 일차적으로미국의국립의학도서관의검색엔진인 Pubmed 를활용하여 basal ganglia, thalamus, cerebellum, neuroimaging, speech 의핵심어 (keyword) 로자료를검색하였다. 그리고종합검색사이트인구글 (google) 의학술검색엔진인 googlescholar 을사용하여 Pubmed 에서수집된자료와중복되지않은논문을추가하였다. 피질하구조와말산출기제 1. 정상말산출경로 말운동수행에관여하는신경경로는크게피라미드로 (pyramidal tract), 피라미드외로 (extrapyramidal tract), 조절회로 (control circuit) 로분류한다. 먼저, 피라미드로는전두엽의일차운동피질, 전운동피질, 두정엽의중심뒤뇌이랑 (postcentral gyrus) 에서신경이출발한다. 이신경은피질연수로 (corticobulbar tract) 라불리는신경다발을형성하면서하향하여말초신경인뇌신경핵에도착한다. 피라미드외로는피라미드로와동일하게대뇌피질에서출발하여말초신경에도달하지만중간에다른신경핵을경유한다는점이다르다. 말산출에미치는피라미드외로의영향을현재까지완전하게이해하지못하지만피질그물로 (corticoreticular tract) 와피질적핵로 (corticorubral tract) 의연관성이제한적으로보고되었다. 2 조절회로는그명칭에서알수있듯이운동수행에관여하는신경정보를통합하여조율하는역할을담당한다. 피라미드로와피라미드외로가말초신경인뇌신경핵에최종적으로신경이도착하나조절회로는이와다르게중추신경인대뇌피질에연결된다는점에서차이가있다. 조절회로는크게기저핵과시상을포함하는기저핵조절회로와소뇌와시상을포함하는소뇌조절회로로나눠진다. 이중기저핵조절회로는대뇌피질에서방출되는신경정보를감축시켜서말산출을조절하는것으로알려졌다. 즉, 대뇌가말산출을위해필요이상으로과다한자극을방출하면기저핵은억제 (inhibition) 와탈억제 (disinhibition) 를통하여적정수준의운동을유도한다. 반면에, 소뇌조절회로는조음기관에서유입된감각되먹임정보와대뇌피질의말수행정보를통합하여운동간의협응을조율한다. 2 대한신경과학회지제 30 권제 1 호, 2012
지금까지는정상말산출과관련하여대뇌피질과피질하구조들이어떠한신경회로에의해서로연결되고조절되는지를간단히살펴보았다. 지금부터는대뇌피질하의개별구조와기능에대하여보다구체적으로살펴보고자한다. 2. 대뇌피질하구조와뇌신경조절회로대뇌피질하는기저핵, 시상, 소뇌로구분되며, 뇌에서피질하구조의상대적위치는다음과같다. 뇌를좌우로구분하는정중선을기준으로시상이가장중심에위치하며, 기저핵을구성하는창백핵 (globus pallidus), 조가비핵 (putamen) 이중심에서가쪽방향으로차례대로자리하고있다. 소뇌는기저핵과시상의뒤쪽아래에위치하고있다. 1) 기저핵기저핵은기능적측면에서꼬리핵 (caudate nucleus), 조가비핵, 창백핵, 흑질 (substantia nigra) 로분류한다. 창백핵은내측부 (internal part) 와외측부 (external part) 로다시나뉘며, 흑질은그물부 (pars reticulata) 와치밀부 (pars compacta) 로구분한다. 꼬리핵과조가비핵을합쳐서줄무늬핵 (striatum) 이라고하며, 조가비핵과창백핵을합해렌즈핵 (lentiform nucleus) 으로명명한다. 꼬리핵, 조가비핵, 그리고창백핵의세구조를모두합하여줄무늬체 (corpus striatum) 라고한다. 기저핵은대뇌피질에서시작된신경정보가대뇌피질하로유입되는입구인동시에시상으로신경정보를전달하는출구로서의역할을하면서대뇌피질의운동을조절한다. 2) 시상시상은사이뇌 (diencephalon) 에속하며전체사이뇌의약 80% 를차지한다. 시상은기저핵과소뇌에서발생한신경정보가대뇌피질로전달되기전에반드시경유하는곳이다. 사이뇌는시상외에도시상상부 (epithalamus), 시상밑부 (subthalamus), 시상하부 (hypothalamus) 를포함한다. 서의주요역할을담당하는것으로알려졌다. 4) 뇌신경조절회로피질하구조는뇌간이나척수와직접연결되지는않지만조절회로를통해대뇌피질을직접혹은간접적으로활성한다. 여기에서는신경회로로연결된기저핵, 시상, 소뇌를신경전달물질의측면에서자세히살펴보고자한다. 먼저, 기저핵과시상은개별적으로기능하지만앞서언급한조절회로를통해연결되어수의운동을조율한다. 이조절회로는피질-기저핵 -시상-피질회로 (cortico-basal gangliathalamo-cortical circuit) 의일부이다. 피질- 기저핵-시상- 피질회로란운동정보가대뇌피질의전두엽에서시작하여피질하구조를지난후에다시동일한대뇌영역으로재유입되는신경전달경로를지칭한다. 피질 -기저핵- 시상 -피질회로의신경연결과그기능을구체적으로살펴보면다음과같다. 대뇌피질에서시작된대표적인흥분성신경전달물질인글루탐산염 (glutamate) 은기저핵의입구인줄무늬핵을활성화한다. 줄무늬핵으로전달된대뇌피질의운동정보는두개로분리된직접경로 (direct pathway) 와간접경로 (indirect pathway) 를통해각각독립적으로기저핵의일부인내측창백핵 / 흑질그물부를억제한다. 이과정에서직접및간접경로는시냅스방식과대뇌피질운동을조절하는방식에차이가있다 (Fig.). 직접경로는단일시냅스로감마아미노부티르산 (gamma-aminobutyric acid, 이하 GABA), substance P, 디놀핀 (dynorphin) 과같은억제성신경전달물질을내측창백핵 / 흑질그물부로전달한다. 전달된억제신경정보는내측창백핵 / 흑질그물부의 GABA 방출을상 3) 소뇌소뇌는두개의반구 (cerebellar hemispheres) 와이반구사이에위치하는소뇌벌레 (vermis) 로구분된다. 전후로는전엽 (anterior lobe), 후엽 (posterior lobe), 타래결절엽 (flocculonodular lobe) 으로나뉜다. 신경섬유와의연결을기준으로는전정소뇌 (vestibulocerebellum), 척수소뇌 (spinocerebellum), 대뇌소뇌 (cerebrocerebellum) 로분류된다. 이중, 대뇌소뇌는순차적단계를요구하는고난도의사지운동및말산출협응에 Figure. Schematic diagram based on the current model of the inter-nuclei connectivity of the basal ganglia-thalamo-cortical circuitry. GABA; gamma-aminobutyric acid, D1; striatal output neuron receptor type D1, D2; striatal output neuron receptor type D2, ; excitatory pathway, ; inhibitory pathway. J Korean Neurol Assoc Volume 30 No. 1, 2012 3
김선우윤지혜장수은손영호조성래김향희 대적으로감소시켜시상의탈억제를유도한다. 결과적으로, 시상의배앞쪽핵 (ventral anterior nucleus), 배가쪽핵 (ventral lateral nucleus), 중추정중핵 (centromedian nucleus) 에서흥분성신경전달물질인글루탐산염의분비가증가되어전두엽을활성화한다. 간접경로는외측창백핵과시상밑핵을순차적으로통과하는시냅스를형성한다. 우선, 줄무늬핵에서분비된 GABA 와엔케팔린 (enkephalin) 같은억제성물질이외측창백핵을억제하여시상밑핵이탈억제된다. 탈억제된시상밑핵에서글루탐산염분비가증가하여결과적으로내측창백핵 / 흑질그물부의억제성물질인 GABA 방출이촉진된다. 방출된 GABA 는시상의글루탐산염분비를감소시켜대뇌피질에서계획했던활동을중단시키거나불필요한운동을억제한다. 직접및간접경로는대뇌피질의운동회로에서분비되는글루탐산염뿐만아니라흑질치밀부에서생산되는도파민 (dopamine) 에의하여함께조율된다. 도파민이줄무늬핵내의 D1 수용체에작용하면직접경로를활성화하여억제성신경전달물질의분비가증가되는반면에 D2 수용체에작용하면간접경로를억제하여억제성신경전달물질의분비가감소한다. 기저핵과시상뿐만아니라소뇌도대뇌피질을활성화하거나억제하는역할을담당한다. 소뇌피질에분포하는조롱박세포 (Purkinje cell) 는소뇌안에서발생한신경정보를밖으로전달하는유일한세포이다. 조롱박세포는억제성아미노산인 GABA 를방출하여소뇌와연결된외부세포의기능을억제한다. 소뇌로들어오거나나가는신경회로를구체적으로살펴보면다음과같다. 대뇌피질에서시작된신경정보는동측의교뇌핵과하올리브 (inferior olive) 로전달된후에중소뇌다리와하소뇌다리를통해반대편의소뇌피질로들어간다. 들어온정보는소뇌에서뻗어나가는신경섬유인상소뇌다리를통해반대편의중뇌에위치한적핵 (red nucleus) 으로전달된다. 이신경정보는시상의배뒤가쪽핵 (ventral posterolateral nucleus) 과배가쪽핵의꼬리부분을지나서대뇌피질에도착한다. 요약하자면, 피질- 교뇌 -소뇌-시상- 피질회로 (cortico-ponto-cerebellothalamo-cortical circuit) 로불리는소뇌조절회로는소뇌에서처리된감각과운동정보를지속적으로전두엽의운동피질에제공한다. 즉, 대뇌피질은소뇌에의해새롭게수정, 보완된운동정보를받아들여움직임을의도대로수행한다. 3. 피질하병변에따른장애앞서대뇌피질하개별구조와기능에대하여살펴본결과, 각각의구조가신경회로와신경전달물질에의해서로긴밀히연결되어있음을확인하였다. 여기에서는각구조에생긴병변 이신체와말운동에미치는영향을살펴보고자한다. 기저핵은신체운동에관여하는대뇌피질의활성을조절한다. 기저핵은다양한하위핵을통합하는명칭으로서병변의위치에따라특징적인이상이생긴다. 3 광범위한창백핵과줄무늬핵병소는상지에서뒤틀리는듯한동작의느린비틀림운동 (athetosis) 을, 시상밑핵은편측사지에서내던지는듯한도리깨질증 (ballism) 을수반한다. 꼬리핵의주된병변은팔다리의끝부분에서율동적인빠른움직임을관찰할수있는무도병 (chorea) 을유발하며, 흑질변성은떨림마비 (paralysis agitans) 를일으킨다. 기저핵의병변은신체사지에서기능장애를유발할뿐만아니라말에서도상당히이질적인구음장애 ( 마비말장애, dysarthrias) 를일으킨다. 예를들면, 불규칙하고빠른불수의적움직임의무도병에서는음도, 음량, 말속도등에서갑작스러운변화를비정상적인근긴장과느린움직임의근육긴장이상에서는느린말속도의운동과다형구음장애 (hyperkinetic dysarthria) 가관찰된다. 반면에, 흑질병변은환자군에따라정상적이거나, 빠르거나, 혹은느린말속도를보이며, 음도및음량이단조로운운동감소형구음장애 (hypokinetic dysarthria) 가관찰된다. 시상손상도기저핵과마찬가지로병소에따라다양한증상이생긴다. 시상중에서특히배앞쪽핵, 배가쪽핵, 중추정중핵이말운동조절에관여하는것으로알려져있다. 이핵들은피질- 기저핵회로와피질-교뇌- 소뇌회로가대뇌피질로이행하는중간경유지이므로이들핵에병변이발생하면그위치에따라다양한말운동장애가유발된다. 소뇌병변에의한운동장애는 실조형 (ataxic type) 으로구분된다. 실조형은크게운동거리측정이상 (dysmetria), 협동운동불능증 (asynergia), 자세와보행의불안정, 의도적움직임에서떨림의증가, 운동불협응 (incoordination) 이특징이다. 실조증상이말산출에영향을주면조음과운율이불규칙해지고, 길항운동속도 (diadochokinetic rate) 과제에서시기적절성, 속도, 힘, 운동범위와방향조절에어려움이생긴다. 4,5 4. 신체운동과말운동의관련성운동이란중력과항력에대항하면서신경과근육을조정하여원하는움직임을빠르고, 정확하고, 효율적으로산출하는것이다. 운동의관점에서신체운동은사지동작을, 말운동은조음운동기관을조절한다는차이점을제외하고는대뇌에서운동을계획하고, 골격과근육을사용하여운동을수행한다는점이유사하다. 이에, 일부연구자는신체운동과말운동에관여하는 4 대한신경과학회지제 30 권제 1 호, 2012
대뇌피질과피질하구조가동일하며, 6 신체기능이회복될수록말산출능력이개선된사례 7,8 를근거로신체와말을조절하는기제가유사하다고주장하였다. 반면에사지와조음운동기관은각기구분된신경회로에의해독립적으로통제된다는상반된견해가존재한다. 이를뒷받침하는근거는다음과같다. 9-15 첫째, 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD) 환자는뇌심부자극술 (deep brain stimulation, DBS) 이나시상파괴술 (thalamotomy) 후에사지움직임은개선되지만말은변화가없거나오히려악화되기도한다. 둘째, 말운동은콜린 (cholinergic), 세로토닌 (serotoninergic), 노아드레날린 (noradrenergic) 과같은비도파민 (non-dopaminergic) 경로를통하여조절되지만신체운동은도파민경로에의해통제된다는것이다. 이주장에의하면도파민경로에작용하는레보도파 (levodopa) 를투여하면흑질이나줄무늬핵의손상때문에생긴운동완만 (bradykinesia), 경축 (rigidity), 떨림 (tremor) 같은증상은감소하지만비도파민경로에의해조절되는구음장애는개선되지않는다는것이다. 상반되는위의두견해를살펴보면, 신체운동과말운동은공통적으로동일한대뇌피질과피질하구조가관여하지만운동을통제하는과정에서분리된조절기제가존재할가능성이있다. 여기서부터는말운동에서피질하구조의역할을보다명확하게구분하기위해문헌에서자주언급되고있는속도, 복잡성, 시기적절성을신체운동과비교하여살펴보고자한다. 1) 대뇌피질하구조와속도 (1) 대뇌피질하구조와신체운동속도의관계속도란빈도 (frequency) 와빠르기 (speed) 를포함하는넓은의미의개념으로서일정시간동안의움직임을말한다. 구체적으로빈도란정해진시간동안움직인횟수를의미하고, 빠르기는한움직임에소요된개별적인시간을뜻한다. 따라서 1초동안최대한빠르게동일한동작을연속적으로반복하는과제에서는움직임의횟수가증가할수록, 그리고하나의움직임에소요되는시간이짧을수록속도는증가한다. 양전자방출단층촬영술 (positron emission tomography, PET) 과기능적자기공명영상 (functional magnetic resonance imaging, fmri) 을이용한연구에의하면운동빈도의증감은대뇌피질하영역의활성차이를유발하였다. 먼저, 운동빈도가증가하면소뇌중에서도특히소뇌벌레와중간영역 (intermediate zone) 활성이증가하였다. 16,17 운동빈도의증가에따른기저핵활성은조가비핵에서특히현저하게관찰되었다. 18,19 이연구는속도조절의핵심중추로알려진소뇌뿐만아니라기저핵도신체운동의속도조절에관여함을증명하였다. (2) 대뇌피질하구조와말운동속도의관계넓은의미에서말운동은신체운동의일부이다. 그러나일반적으로말은신체운동보다세밀하고, 복잡한고차원적기능을요구하는움직임이다. 피질하병변에의한구음장애는운동과다형, 운동감소형, 실조형이있다. 이중, 운동과다형구음장애의말특성은그대부분이청지각적보고에근거한다. 본단락에서는운동과다형을제외하고운동감소형과실조형구음장애를중심으로기저핵과소뇌가말속도에미치는영향을각각살펴보았다. 말속도를측정하기위한방법으로는동일음절을빠르게연속적으로반복하는 교대운동속도 (alternate motion rate, AMR) 과제가임상에서널리사용되고있다. 20,21 이과제는자음과모음의조합 ( 예 : / 퍼 /, / 터 /, / 커 /) 으로이루어져말연쇄와유사하지만읽기나자발화에비해언어문맥 (context) 의영향을배제할수있다는장점을가지고있다. 먼저, 대표적인기저핵병변인운동감소형구음장애는말속도가빠른것이주된특징이지만정상대조군과동일하거나, 22,23 오히려느린경우도있다. 24,25 기저핵의일부인조가비핵은조음운동중에서느린속도를조절하는역할을담당하여이영역에문제가발생하면말속도가증가한다고한다. 26 이주장은정상인을대상으로한말속도증가과제에서조가비핵의활성화가저하된것과일치한다. 27-29 반면에, 소뇌손상으로인한실조형구음장애환자는교대운동속도과제에서말속도는저하되었지만, 30-33 3 Hz 이하로는감소하지않았다. 34 정상인은빠르게말을반복하는과제에서소뇌활성이증가하였다. 6,24,35 위에언급된병소와뇌영상을이용한선행연구를종합하면기저핵은말속도의감소에, 소뇌는말속도의증가에관여함이확인되었다. 2) 대뇌피질하구조와운동복잡성 (1) 대뇌피질하구조와신체운동복잡성의관계운동복잡성이란하나의운동수행안에서로다른하위움직임이얽힌정도를말한다. 일반적으로하위움직임간의힘, 범위및방향등의차이가클수록운동복잡성은증가한다. 운동복잡성은속도와더불어전반적인운동의수행능력을결정하는변인으로서운동복잡성이증가할수록수행력은저하되는경향을보인다. 흑질의도파민분비저하로발생하는파킨슨병은느린움직임을특징으로하며, 운동의복잡성이증가하고동시수행이필요한경우움직임의속도가현저하게저하된다. 상반된운동간의간섭에의한방해작용, 불필요한운동을억제하는능력의저 J Korean Neurol Assoc Volume 30 No. 1, 2012 5
김선우윤지혜장수은손영호조성래김향희 하, 신경전달물질의과도한소모가파킨슨병환자의운동수행력저하의이유로생각된다. 36 소뇌는연속적으로빠르게움직이는운동의협응을담당하는것으로알려졌다. 복잡한손운동과제에서앞안쪽 (anterior medial) 영역과소뇌벌레 37 또는소뇌벌레와왼쪽시상의혈류증가가보고되었다. 19 위의연구결과는운동복잡성조절에서소뇌, 기저핵, 시상이함께관여하며, 이중에서도소뇌가보다중추적인역할을담당한다는사실을뒷받침하고있다. (2) 대뇌피질하구조와말운동복잡성의관계본단락은피질하구조가말과제의복잡성에따라어떻게차이를보이는가를살펴보고자한다. 목표단어가들어간문장과단음절을반복하는과제를비교한연구에따르면소뇌손상환자는단음절반복에서수행속도가현저하게저하되었다. 38,39 연구자는이결과를다음과같이설명하였다. 단음절반복과제를원활하게수행하기위해서는발화를길항운동양식으로변환이요구된다. 하지만, 소뇌손상환자들은이전에연습한경험이없는새로운운동과제수행에서발생한되먹임정보를앞먹임으로변환하는능력이저하되어단음절수행속도가느려진다고주장하였다. 40 기저핵병변인파킨슨병환자는문장을따라말하는속도가빠를수록단음절을반복하는속도가증가하였다. 38 파킨슨병환자의말속도증가는조음기관의운동범위감소에따른상대적인운동속도의증가로설명한다. 최근에는정상인을대상으로과제의복잡성에따른말산출기제를확인하는연구가활발히진행되고있다. 이연구들은과제의복잡성을음절의복잡성과길이로나누고있다. 먼저, 음절복잡성의측면은다음과같다. 동일한초성자음군 (consonant cluster) ( 예 : /str/) 을반복하였을때는우측상부소뇌 41 와양측하부소뇌 42 가두드러지게활성되었으며, 각기다른음절을반복한경우 ( 예 : /ta-ta-ta/ /ka-ru-ti/) 는소뇌의양측상부가쪽과우측하부, 양측앞쪽의시상과꼬리핵이활성화되었다. 음절길이가증가한경우 ( 예 : /ta-ta-ta/ /stra-stra-stra/) 는소뇌벌레주변의우측상부가활성화되었다. 43 상기에서언급된연구결과를바탕으로말운동복잡성증가에따른피질하구조의활성을정리하면다음과같다. 먼저, 음절구성의복잡성과길이가증가하면공통적으로소뇌를활성하지만활성화된영역은과제에따라차이가있었다. 그리고, 다양한음절의연쇄산출과제에서활성화된시상과기저핵은적절한개개의조음움직임을선택하는기능을담당하는것으 로보인다. 3) 대뇌피질하구조와운동시기적절성 (1) 대뇌피질하구조와신체운동시기적절성의관계원활한운동수행을위해서는앞서언급한속도와과제의복잡성뿐만아니라시기적절성에대한고려가필요하다. 속도와시기적절성이란개념은시간이라는측면을공유하지만다음과같은관점에서서로구별된다. 속도는절대적인시간적가치를반영하는반면에시기적절성은주변의상황이고려된상대적가치이다. 시기적절성인 timing 의사전의미가 동작의효과가가장크게나타나는순간 혹은 주변의상황에맞는가장적절한시기 인점을고려할때, 시기적절성은빠르기를포함하는속도와는구별된다. 최근연구에따르면, 시기적절성조절에서소뇌는밀리세컨드 (milliseconds) 단위의짧은시간간격에관여하며, 기저핵은초 (second) 단위의긴시간의움직임을조정한다고한다. 44 한연구는주어진자극에얼마나빨리반응 (reaction time) 하는가보다는미리정해진일정한시간에맞추어동작을실행 (time reproduction) 하는과제에서왼쪽흑질치밀층이더활성화되었다고보고하였다. 이를근거로기저핵이시기적절성조절과정에서보다기초적인역할을담당한다고주장하였다. 45 기저핵의시기적절성조절을주장한또다른연구에의하면, 줄무늬핵에존재하는사이신경세포 (interneurons) 인 TANs(tonically active neurons) 가운동협응과동시작용에관여하면서하위운동사이의시간를조절한다고한다. 46 종합하면, 전에는시기결정과정이주로소뇌에의해서조절된다고생각하였으나뇌영상연구를통해기저핵의관련성이점차적으로증명되고있다. (2) 대뇌피질하구조와말운동시기적절성의관계말이란폐에서방출된공기가후두를통과하여공명기관에서증폭된후에조음기관의조절에따라발현되는소리의연쇄과정이다. 말산출을위해서는수백개의근육이신체운동수행보다빠르고정확하게조절되어야한다. 따라서개개의움직임을통제하는시기적절성이특히강조되며, 여기에인간의말을자연스럽게만들어주는운율 (prosody) 이나기간 (duration) 과같은초분절적 (suprasegmental) 요소도포함되어야한다. 시상에이상이있는파킨슨병환자를대상으로한연구에의하면술후에환자의말속도는증가하였고, 자음과모음은왜곡되었다고한다. 47 이연구는시상의배가쪽핵과기저핵조절회로가말산출시기를조절하는역할을담당한다고주장하였다. 시상에이상이없는파킨슨병환자를대상으로한연구에서 6 대한신경과학회지제 30 권제 1 호, 2012
는정상보다빠르거나느린말속도, 정상보다상대적으로쉬는횟수와길이가감소하였다고한다. 소뇌손상에의한실조형구음장애환자는저하된말속도, 동일한말리듬 (scanning speech), 변이성이증가한음절길이와같은특징을보인다. 48,49 또한성대진동시작시간 (voice onset time, VOT) 과모음길이조절에서어려움이증가한다. 50 말산출의시기적절성을종합한최근종설에따르면대뇌피질영역뿐만아니라소뇌도말산출의시기를조절한다고주장되었다. 51 요약하면말산출과정에서시기적절성을조절하는대뇌피질하의역할은현재까지도명확하게밝혀지지는않지만소뇌, 기저핵, 시상의관련성이점차증명되고있다. 5. 제한점및후속연구제안본종설을통해대뇌피질하는말운동조절에서대뇌피질과함께중추역할을분담하고있음을확인하였다. 그리고말운동조절에관여하는대뇌피질하구조인기저핵, 시상, 소뇌는신체운동조절에서도유사한역할을수행하고있음을알수있었다. 대뇌피질하의개별기능은신경회로와신경전달물질에의해대뇌피질과긴밀한연결을형성하고있기때문에 신경연결망 이라는틀에서이해하는것이바람직하다. 이에앞서간단히언급되었던피질 -기저핵- 시상 -피질조절회로를바탕으로말산출조절에서대뇌피질하의새로운가능성을제시하고자한다. 첫째, 기존연구는대뇌피질에서시작된신경회로가각기병렬로분리된회로를통해피질하구조와연결되면서최종적으로피질단계의운동수행을조절한다고주장하였다. 그러나최근연구는일차운동피질, 보조운동영역, 그리고전운동피질에서시작하는신경회로가기저핵의일부에서겹쳐지며, 특히줄무늬핵의약 4분의 1정도가일차운동피질과보조운동영역에서유입된정보를모두수용한다고하였다. 52-54 이주장에의하면, 대뇌피질에서시작하는신경회로는독립적일뿐만아니라공동상호작용을통해피질하구조의기능을조절한다는것이다. 이에근거하여향후이들신경사이의상호작용이동등한입장에서의협력인지혹은주된신경을부차적신경이보조하는관계인지가규명된다면말산출과정을보다명확하게이해할수있을것이다. 둘째, 줄무늬핵에서시작하는직접및간접경로가피질단계의운동을조절한다는설명이현재가장널리받아들여지고있다. 그러나 Nambu 등은대뇌피질에서줄무늬핵을경유하지않고시상밑핵을직접자극하는새로운형태의 과직접 (hyperdirect) 경로를주장하였다. 55,56 이연구에의하면, 피질의흥분신경정보가직접또는간접경로보다빠른속도로과직접경로를통해 내측창백핵 / 흑질그물부로전달되며, 최종적으로는대뇌피질에서관계없는운동프로그램을억제하거나실행하고있는운동을새로운운동으로전환한다는것이다. 이주장은최근까지수용되던양분화된기저핵전달경로를수정했을뿐만아니라, 내측창백핵 / 흑질그물부의조절을담당하는중추역할이직접경로에서과직접경로로의전환가능성을지지한다. 결론적으로, 현재받아들여지고있는기저핵내의연결회로는전체회로의일부분만이반영된단순모델이며, 설명하지못하는이상운동증상이이주장을뒷받침하는근거라고할수있다. 셋째, 신경정보의전달은피질에서시작하여기저핵-시상또는소뇌-시상단계를경유한후에다시피질로신경정보가재유입되는일방통로로설명하고있다. 다시말해서선행연구는기저핵, 시상, 그리고소뇌사이에존재할수있는회로및역방향으로존재하는회로의존재여부는고려하지않았다. 하지만최근연구에서기저핵내의핵사이를일방통행하는연결회로뿐만아니라역방향으로신경정보를전달하는곁축삭 (axon collaterals) 의존재가내측창백핵과줄무늬핵, 시상밑핵과외측창백핵사이에서확인되었다. 57-59 마지막으로, 운동과정에관여하는조절회로사이에존재하는시간과공간영향력의차이에대한고려도필요하다. Nambu 는과직접경로가시상의핵을먼저억제하고, 뒤따라오는직접경로가시상의탈억제를유도한뒤에, 마지막으로간접경로가다시시상을억제하는시간순차성을언급하였다. 60 공간측면에서는직접경로에비해시상밑핵을경유하는과직접및간접경로가내측창백핵 / 흑질그물부의광범위한영역에신경정보를전달하는것으로밝혀졌다. 종합하면대뇌피질에서시작하여기저핵과시상밑핵을통과하는신경회로사이에는시간과공간영향의차이가존재한다는것이다. 따라서말운동의속도, 복잡성, 시기적절성을명확하게규명하기위해서는신경회로의영향력에대한지속적인연구가필요하다고할수있다. 논의및결론 뇌영상진보와더불어말산출과정에서대뇌피질하의역할을증명하려는노력이꾸준히지속되어왔다. 살아있는피험자를대상으로말산출과정을시각화하는뇌영상은대뇌피질과피질하사이에존재하는신경망의복합적상호작용에의한말산출과정을이해하는계기를제공하였다. 이에, 본종설은뇌영상을활용한연구를포함하여원활한말산출을위해필요한요소인속도, 복잡성, 시기적절성을조절하는과정에서대뇌피질하의역할을살펴보았다. 그결과기저핵, 시상, 소뇌는과제에따라각각또는동시에활성화되거나억제되면서말산출 J Korean Neurol Assoc Volume 30 No. 1, 2012 7
김선우윤지혜장수은손영호조성래김향희 을조율하였다. 이는대뇌피질이말산출을계획하고, 대뇌피질하가이를수정하는역할을수행한다는초기선행연구의주장과일치한다. 그러나뇌영상을활용한연구를통해서피질하구조가말산출을보조하는제한적인역할에서벗어나원활한말산출을위한필수적인협력자로서그중요성이더욱강조됨이확인되었다. REFERENCES 1. Guenther FH. Cortical interactions underlying the production of speech sounds. J Commun Disord 2006;39:350-365. 2. Duffy JR. Motor speech disorders: substrates, differential diagnosis, and management. 2nd ed. St. Louis: Mosby, 2005;45-57. 3. Bhatnagar SC, Andy OJ. Motor system: brainstem and basal ganglia. In: Butlet JP. Neuroscience for the study of communicative disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995;217-227. 4. Ackermann H, Hertrich I. Speech rate and rhythm in cerebellar dysarthria: an acoustic analysis of syllabic timing. Folia Phoniatr Logop 1994;46:70-78. 5. Ackermann H, Hertrich I. The contribution of the cerebellum to speech processing. J Neurolinguistics 2000;13:95-116. 6. Riecker A, Kassubek J, Groschel K, Grodd W, Ackermann H. The cerebral control of speech tempo: opposite relationship between speaking rate and BOLD signal changes at striatal and cerebellar structures. Neuroimage 2006;29:46-53. 7. Barlow SH, Iacono RP, Paseman LA, Biswas A, D Amtonio L. The effects of posteroventral pallidotomy on force and speech aerodynamics in Parkinson s disease. In: Cannito CM, Yorkston KM, Beukelman DR, eds. Neuromotor speech disorders: nature, assessment and management. Baltimore: Brooks, 1998;117-155. 8. Theodoros DG, Ward EC, Murdoch BE, Silburn P, Lethlean J. The impact of pallidotomy on motor speech function in parkinson disease. J Med Speech Lang Pathol 2000;8:315-322. 9. Dromey C, Kumar R, Lang AE, Lozano AM. An investigation of the effects of subthalamic nucleus stimulation on acoustic measures of voice. Mov Disord 2000;15:1132-1138. 10. Gentil M, Garcia-Ruiz P, Pollak P, Benabid AL. Effect of stimulation of the subthalamic nucleus on oral control of patients with parkinsonism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:329-333. 11. Gentil M, Tournier CL, Pollak P, Benabid AL. Effect of bilateral subthalamic nuclues stimulation and dopatherapy on oral control in Parkinson s disease. Eur Neurol 1999;42:136-140. 12. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal gangliathalamocortical circuit: parallel substrates for motor, oculomotor, prefrontal and limbic functions. Prog Brain Res 1990;85:119-146. 13. Kompoliti K, Wang QE, Goetz CG, Leurgans S, Raman R. Effects of central dopaminergic stimulation by apomorphine on speech in Parkinson s disease. Neurology 2000;54:458-462. 14. Agid Y. Levodopa: is toxicology a myth. Neurology 1998;50:858-863. 15. Bonnet AM, Loris Y, Saint-Hilaire MH, Lhermitte F, Agid Y. Does long-term aggravation of Parkinson s disease result from nondopaminergic lesions. Neurology 1987;37:1539-1542. 16. Kim SG, Ugurbil K, Strick PL. Activation of a cerebellar output nucleus during cognitive processing. Science 1994;265:949-951. 17. Mushiake H, Strick PL. Preferential activity of dentate neurons during limb movement guided by vision. J Neurophysiol 1993;70:2660-2664. 18. Jenkins IH, Passingham RE, Brooks DJ. The effect of movement frequency on cerebral activation: a positron emission tomography study. J Neurol Sci 1997;151:195-205. 19. Sadato N, Campbell G, Ibanez V, Deiber M, Hallett M. Complexity affects regional cerebral blood flow change during sequential finger movements. J Neurosci 1996;16:2691-2700. 20. Duffy JR. Motor Speech Disorders: substrates, differential diagnosis, and management. St. Louis: Mosby, 1995;69-101. 21. Kent RD, Kent JF, Rosenbeck JC. Maximum performance tests of speech production. J Speech Hear Disord 1987;52:367-387. 22. Rosen KM, Kent RD, Duffy JR. Task-based profile of vocal intensity decline in Parkinson s disease. Folia Phoniatr Logop 2005;57:28-37. 23. Tjaden K, Watling E. Characteristics of diadochokinesis in multiple sclerosis and Parkinson s disease. Folia Phoniatr Logop 2003;55:241-259. 24. Ackermann H, Hertrich I. Voice onset time in ataxic dysarthria. Brain Lang 1997;56:321-333. 25. Ackermann H, Gröne BF, Hoch G, Schönle PW. Speech freezing in Parkinson s disease: a kinematic analysis of orofacial movements by means of electromagnetic articulography. Folia Phoniatr (Basel) 1993;45:84-89. 26. Ackermann H, Ziegler W. Articulatory deficits in parkinsonian dysarthria: an acoustic analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54: 1093-1098. 27. Sidtis JJ, Strother SC, Rottenber DA. Predicting performance from functional imaging data: methods matter. Neuroimage 2003;20:615-624. 28. Wildgruber D, Ackermann H, Grodd W. Differential contributions of motor cortex, basal ganglia, and cerebellum to speech motor control: effects of syllable repetition rate evaluated by fmri. Neuroimage 2001; 13:101-109. 29. Wise RJ, Greene J, Büchel C, Scott SK. Brain regions involved in articulation. Lancet 1999;353:1057-1061. 30. Ozawa Y, Shiromoto O, Ishizaki F, Watamori T. Symptomatic differences in decreased alternating motion rates between individuals with spastic and with ataxic dysarthria: an acoustic analysis. Folia Phoniatr Logop 2001;53:67-72. 31. Kent RD, Kent JF, Duffy JR, Thomas JE, Weismer G, Stuntebeck S. Ataxic Dysarthria. J Speech Lang Hear Res 2000;43:1275-1298. 32. Ackermann H, Hertrich I, Hehr T. Oral diadochokinesis in neurological dysarthrias. Folia Phoniatr Logop 1995;47:15-23. 33. Portnoy R, Aronson AE. Diadochokinetic syllable rate and regularity in normal and in spastic and ataxic dysarthric subjects. J Speech Hear Disord 1982;47:324-328. 34. Hertrich I, Ackermann H. Acoustic analysis of durational speech parameters in neurological dysarthrias. In: Lebrun Y. From the brain to the mouth: acquired dysarthria and dysfluency in adults. Amsterdam: Kluwer, 1993. 35. Wildgruber D, Kischka U, Ackermann H, Klose U, Grodd W. Dynamic pattern of brain activation during sequencing of word strings evaluated by fmri. Brain Res Cogn Brain Res 1999;7:285-294. 36. Moroney R, Heida C, Geelen J. Increased bradykinesia in Parkinson s disease with increased movement complexity: elbow flexion-extension movements. J Comput Neurosci 2008;25:501-519. 37. Tracy JI, Faro SS, Mohammed FB, Pinus A, Madi SM, Laskas JW. Cerebellar mediation of the complexity of bimanual compared to unimanual movements. Neurology 2001;57:1862-1869. 8 대한신경과학회지제 30 권제 1 호, 2012
38. Ziegler W. Task-related factors in oral motor control: speech and oral diadochokinesis in dysarthria and apraxia of speech. Brain Lang 2002; 80:556-575. 39. Ziegler W, Wessel K. Speech timing in ataxic disorders: sentence production and rapid repetitive articulation. Neurology 1996;47:208-214. 40. Ito M. A new physiological concept on cerebellum. Rev Neurol 1990; 146:564-569. 41. Riecker A, Ackermann H, Wildgruber D, Meyer J, Dogil G, Haider H, et al. Articulatory/phonetic sequencing at the level of the anterior perisylvian cortex: a functional magnetic resonance imaging (fmri) study. Brain Lang 2000;75:259-276. 42. Riecker A, Brendel B, Ziegler W, Erb M, Ackermann H. The influence of syllable onset complexity and syllable frequency on speech motor control. Brain Lang 2008;107:102-113. 43. Bohland JW, Guenther FH. An fmri investigation of syllable sequence production. Neuroimage 2006;32:821-841. 44. Ivry RB. The representation of temporal information in perception and motor control. Curr Opin Neurobiol 1996;6:851-857. 45. Jahanshahi M, Jones CR, Dirnberger G, Frith CD. The substantia nigra pars compacta and temporal processing. J Neurosci 2006;26:12266-12273. 46. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M. The basal ganglia and adaptive motor control. Science 1994;265:1826-1831. 47. Canter GJ, van Lancker DR. Disturbance of the temporal organization of speech following bilateral thalamic surgery in a patient with Parkinson s disease. J Commun Disord 1985;18:329-349. 48. Hartelius L, Runmarker B, Andersen O, Nord L. Temporal speech characteristics of individuals with multiple sclerosis and ataxic dysarthria: scanning speech revisited. Folia Phoniatr Logop 2000;52: 228-238. 49. Darley FL, Aronson AE, Brown JR. Differential diagnostic patterns of dysarthria. J Speech Hear Res 1969;12:246-269. 50. Ackermann H, Graber S, Hertrich I, Daum I. Phonemic vowel length contrasts in cerebellar disorders. Brain Lang 1999;67:95-109. 51. Schirmer A. Timing speech: a review of lesion and neuroimaging findings. Brain Res Cogn Brain Res 2004;21:269-287. 52. Nambu A, Kaneda K, Tokuno H, Takada M. Organization of corticostriatal motor inputs in monkey putamen. J Neurophysiol 2002;88:1830-1842. 53. Takada M, Tokuno H, Hamada I, Inase M, Ito Y, Imanishi M, et al. Organization of inputs from cingulate motor areas to basal ganglia in macaque monkey. Eur J Neurosci 2001;14:1633-1650. 54. Takada M, Tokuno H, Nanbu A, Inase M. Corticostriatal projections from the somatic motor areas of the frontal cortex in the macaque monkey: segregation versus overlap of input zones from the primary motor cortex, the supplementary motor area, and the premotor cortex. Exp Brain Res 1998;120:114-128. 55. Nambu A, Tokuno H, Takasa M. Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal hyperdirect pathway. Neurosci Res 2002; 43:111-117. 56. Nambu A, Tokuno H, Hamada I, Kita H, Imanishi M, Akazawa T, et al. Excitatory cortical inputs to pallidal neurons via the subthalamic nucleus in the monkey. J Neurophysiol 2000;84:289-300. 57. Kita H. Neostriatal and globus pallidus stimulation induced inhibitory postsynaptic potentials in entopeduncular neurons in rat brain slice preparations. Neuroscience 2001;105:871-879. 58. Smith Y, Bevan MD, Shink E, Bolam JP. Microcircuitry of the direct and indirect pathways of the basal ganglia. Neuroscience 1998;86:353-387. 59. Shink E, Bevan MD, Bolam JP, Smith Y. The subthalamic nucleus and the external palllidum: two tightly interconnected structures that control the output of the basal ganglia in the monkey. Neuroscience 1996;73:335-357. 60. Nambu A. Seven problems on the basal ganglia. Curr Opin Neurobiol 2008;18:595-604. J Korean Neurol Assoc Volume 30 No. 1, 2012 9