Review Article 현대에서의생백신과이에대한면역반응의재평가 이화여자대학교의과대학소아과학교실 김경효 Reappraisal of Live Vaccines and Immunity in These Modern Days Kyung Hyo Kim, M.D. Department of Pediatrics, School of Medicine, Ewha Womans University, Seoul, Korea The vaccines has been developed over the first two hundred years since Jenner's smallpox vaccination. In modern days, vaccination has had the largest impact on the incidence and persistence of infections. Although natural infection induces lifelong immunity, the assumption that the vaccine also confers permanent protection has been reconsidered following outbreaks of measles in students who had been vaccinated 1520 years prior to infection in the US in the 1980s. Clinical studies have proposed several mechanisms such as vaccine failure in some individuals and the subsequent loss of immunity after vaccination. An ideal vaccine is relatively easy to define, but few real vaccines approach the ideal. Many difficulties account for the failure in producing these ideal vaccines. However, recent advances in methods for studying immune response to pathogens have provided a better understanding of immune mechanisms. Based on these findings, the development of good vaccine formulations allowing stimulation of optimal and prolonged protective immunity and immunization policies or schedules should lead to the introduction of vaccines for previously resistant organisms. (Korean J Pediatr Infect Dis 2009;16:2430) Key Words : Reappraisal, Live Vaccines, Immunity 서 1) 예방접종 (immunization) 은질병과관련된항원을이용하 여인체내에서질병은발생시키지않으면서방어적능동면역 만획득하게하는수단으로특정감염원에자연감염후회복 기에특이면역 (specific immunity) 이얻어진다는면역학적 기전을인간의건강증진에적용한가장성공한면역학의응용 분야이다. 고대로부터사람들은한번질병에걸린후얼마동 안또는평생그질병에최소한치명적으로는다시걸리지 않게된다는것을경험적으로알았다. 기원전 430 년 Thu 론 접수 : 2009 년 5 월 7 일, 수정 : 2009 년 5 월 20 일승인 : 2009 년 6 월 5 일책임저자 : 김경효, 이화여자대학교부속목동병원소아청소년과 Tel : 02)26502758, Fax : 02)26502561 Email : kaykim@ewha.ac.kr cydides 는그당시발생한아테네에서의흑사병에대해 "The same man was never attacked twiceat least fatally." 라고기술하였다. 인도에서는고대로부터나름대로의천연두 (smallpox) 에대한대책이있었고, 중국에서도 11세기경천연두환자의발진에난딱지를말려빻은후그가루를콧구멍에집어넣는방식으로예방법을폈다는기록이있고혹은인두접종법 (variolation) 으로천연두환자의수포에서뽑아낸액체를정상인의피부에소량주입하는방법을사용하였다는기록도있다 1). Edward Jenner 는 1796 년 5월 14일에소의천연두 ( 우두, cowpox) 에걸린일이있는사람들은사람의천연두에는걸리지않는다는관찰에근거를두고여덟살짜리소년에게처음으로우두접종을실시하여우두를사람의천연두예방에사용하였다 1). 100 년전 Pasteur 는미생물을변형한물질도원래의미생물에대해면역을증가시킬수있음을관찰하여공수병 (rabies) 사백신을개발하였다 1). 24
김경효 : 현대에서의생백신과이에대한면역반응의재평가 최근의예방접종의광범위한활용은과거에대유행이반복되었던흑사병, 천연두, 폴리오, 디프테리아및백일해와같은감염병발생을현저히감소시켰다. 특히천연두는 1977 년소말리아의 Merka 지역에거주하던 Ali Maow Maalin 이라는 23세남자가마지막자연감염환자로진단받은후전세계에서더이상발생이없어 1979 년 10월 26일지구상에서의박멸이선언되어백신을통한감염병의박멸로서역사적발자취를남기었다 1). 그런데최근의홍역발생의경험으로 2, 3) 홍역자연감염은평생면역을유지하지만 4), 백신에의해서는반드시평생면역이유도되지않은다른것을알게되었다. 임상연구에의해이에대한설명으로처음부터면역유도가되지않는경우와백신접종후면역의감소나소실의경우가가능하다는것을알았다 57). Mossong 등 5, 6) 은홍역백신에의해유도된면역은재노출이없으면약 25년간지속될수있다고보고하였다. 다른연구에서도전에는생백신에의해유도된면역은평생지속된다고생각하였지만그렇지않고면역이감소한다고보고하였다 513). 효과적인백신예방접종은특이면역반응과관계되며실질적으로는병원균으로부터방어면역반응을유도하는항원물질을밝혀이를예방접종백신으로생산하는것이중요관건이다. 예방접종에사용되는백신은제조방법과시행방법에따라그종류를나눌수있다. 제조방법에따른백신의종류에는약독화생백신, 불활성화사백신, 단백결합백신및유전자재조합백신등이있다. 약독화생백신은살아있는병원체를약독화시킨것이고, 불활성화사백신은배양된병원체를정제한후가열, 자외선조사또는포르말린으로처리하여병원체를불활성화시킨것으로, 독성이강한병원체를배양한후병원체는제거하고독소만을정제하여포르말린으로처리한톡소이드와균세포막을정제하여만든다당질백신등이이에속한다. 이외다당질을단백에접합시켜백신의면역성을높인단백결합백신, 그리고유전자재조합백신등이있다 (Table 1). 약독화생백신과불활화백신의특징과차이는 Table 2에설명되어 Table 1. Antigens for Immunization Type of antigen attenuated living organisms intact, nonliving organisms subcellular fragments toxoids recombinant Dbased antiidiotype viruses bacteria viruses bacteria capsular polysaccharides protein conjugate PS surface antigen gene cloned and expressed genes expressed in vectors naked D Examples Oral polio (Sabin), measles, mumps, rubella, varicella, yellow fever BCG (bacille CalmetteGuerin) Salk polio, rabies, influenzae, hepatitis A pertussis, typhoid, cholera pneumococcus, meningococcus Haemophilus influenzae, pneumococcus hepatitis B tetanus, diphtheria hepatitis B experimental experimental experimental Table 2. Characteristics of Inactivated Vaccine and Live Attenuated Vaccine Proliferation of antigen Effect of passive immunity Duration of immunity Immune mechanism Causing diseases Killed, inactivated vaccine no no short serum IgG no Live, attenuated vaccine yes yes long serum IgG, local IgA, cellular immunity possible 25
있다. 예방접종을위한효과적인백신은몇가지중요한요건을필요로한다. 첫째, 적절한종류의면역반응을일으킬수있어야한다. 백신이예방하고자하는감염성질환이국소성인지전신감염증인지등그질환의성질을미리고려하여야한다. 국소성질환은국소에균이증식하여염증반응을일으키는질환으로예를들면호흡기바이러스나장관바이러스등의감염증에는주된염증부위가국소부위이므로국소부위의면역성이일차적으로중요하다. 전신성질환은국소부위에서균이증식한후균또는독소가전신으로퍼지므로혈청내항체와전신의세포면역반응이중요한기능을한다. 또한항체중에도항독소, 중화항체, 옵소닌등의기능적종류에따라각질환의방어에차이를보이므로적절한기능을가진항체를유발하는백신이필요하다. 과거영아호흡기감염의중요원인인 respiratory syncytial virus 감염의예방을위해사용되어졌다가오히려백신을투여받은영아에서이바이러스에의한감염증상이더중하게일어나높은치사율을보인 respiratory syncytial virus 사백신은감염의방어에필요한면역을유도하기보다는오히려감염되었을경우면역복합체를형성하여질환을악화시키는면역반응을유도하였음이입증되었고이로인해이백신은백신개발의역사에큰교훈과상처를주었던것으로기억되고있다. 둘째, 백신의요건으로중요한것은안전하여이상반응이적으며충분한면역원성을가져야한다는것이다. 면역원성이좋아도안전하지못한백신은사용할수없다. 과거개발되어사용되다가다시사용이중단된경구용로타바이러스백신은백신을접종받은영아에서장중첩증의발생이증가하여사용이중지된것으로안전성에서문제를보인단적인예이다. 그러나이와같은문제점을극복하여최근에는다른종류의경구용로타바이러스백신이개발되었고사용되고있다. 백신의면역반응을결정하는요소로는백신을접종받는개인의유전적요인, 나이, 영양상태, 성별, 동반하고있는질병등이중요한역할을한다. 특히신생아, 영아, 어린소아는면역계의생리적미성숙으로여러가지항원에대한질적, 양적면역반응에서성인과차이를보인다. 이와같은예로는다당질항원을이용한백신이가장대표적인예이다. Hib 에 대한백신으로균피막의다당질을정제한다당질백신이처음으로개발되어 1970 년대예방접종이시작되었다 14). 그러나이다당질백신은실제 Hib 감염의위험이가장큰 2세이하의소아에서는항체반응이낮아접종할수없었고이는다당질항원이 T림프구비의존성항원 (Tcell independent antigen) 으로서영아에서는면역성이약하여주로 IgM 항체가소량생산되며재접종해도항체가가증가하지않는면역학적특성을갖기때문이다. 그러나이를단백과결합시키면 T 림프구의존성항원 (Tcell dependent antigen) 으로작용하여영아에서도면역원성이우수하며충분한양의 IgG 항체를생산하고재접종시항체반응이증가하는면역학적특성이이용되어 1980 년대에비로소다당질 단백결합백신 (PRPprotein conjugate vaccine) 이개발되었다. 1986 년이백신이도입된후에영아와소아에게흔하고중한침습성감염의원인중하나인 Hib 감염을예방하는데중요한역할을하게되었다. 또한어린영아는태아시태반을통해모체에서받은 IgG 항체의존재로생바이러스백신접종시항체형성의방해를받게되므로주사로투여되는생바이러스백신은영아기를지나모체로부터받은항체가사라지는 1세이후에접종하는것을원칙으로하고있다. 백신과질병방어기전 1. 감염에대한방어감염에대한방어와관련있는면역반응은그종류가다양하며특히림프구의기능은세포외감염과세포내감염에따라다르다. 세포외감염의방어에는항체가매우중요하며감염의저하나감염의조절에는항체와함께 CD4 Th1 세포도관여하나 CD8 Tc 세포는전혀관계가없다. 세포내감염에대해서는항체가감염방어에중요한역할을하며세균에의한세포내감염저하와조절에는 CD4 Th1 이매우큰역할을하지만바이러스감염에는 CD4 Th1 의역할은세균에의한세포내감염에비해미미하다 (Table 3). Amanna IJ 등 15) 은감염이나예방접종후항체가얼마나지속되는지에대한연구로다양한항원에대한특이항체가를 26
김경효 : 현대에서의생백신과이에대한면역반응의재평가 Table 3. Functions of Lymphocyte Following Infection Extracellular infection Ab CD4 Th1 CD8 Tc Intracellular infection Ab CD4 Th1 Bacterial infection Viral infection CD8 Tc Stages of Infectious Process Prevent Reduce Clear/Control +/ + Table 4. Duration of Antigenspecific Serum Antibody Production Antigen VZV Vaccinia Rubella EBV Mumps Measles Tetanus Diphtheria Protective Titer IU/mL 3.8 10.0 0.2 0.01 0.01 Subjects Protected No (%) 28 (62) 39 (87) 41 (91) 42 (93) 40 (89) Antibody Half Life year (95 % CI) 50 (30153) 92 (46 ) 114 (48 ) 11,552 (63 ) 542 (90 ) 3,014 (104 ) 11 (1014) 19 (1433) Abbreviations : EU, ELISA units; IU, international units IU standards were not available for mumps, EBV, and VZV 지속적으로측정하여총 26 년간 45 명을대상으로매년채혈 을하여 630 개의혈청을채취, 추적하였다. 이들은어린시절 자연감염이있은후면역을획득한사람들이었다. 특이항체 가측정은 vaccinia (WR strain), measles (Edmonston strain, Biodesign), mumps (Enders strain, Biodesign), rubella (HPV77 strain, Viral Antigens), varicellazoster virus (Rod strain, Biodesign), EpsteinBarr virus gp125 viral antigens, tetanus toxin (Cfragment), Diphtheria toxin (EMD Biosciences) 등의항원을사용하였다. 그결과 바이러스에감염후항체는 50 년이상지속된다는것을알 수있었다 (Table 4). 그러나백신접종후유도된면역에의한 항체지속이자연감염후와같이평생을지속할지에대해서는 알수없다고하였다. 또한현대와같이 wild viruses 등에 의한무증상감염이없는시대에서백신에의한면역의지속효과에대한연구와정보는매우필수적임을강조하였다. 2. 예방접종에의한면역반응예방접종에의해서유발되는방어적면역반응은혈청내항체로서중화항체, 비중화항체, opsonin 작용및탐식작용을하는항체등이있고, 점막항체로는국소적으로생산되는 IgA 항체와혈청에서확산되는 IgG 항체가있다. DTP 에포함된파상풍, 백일해와디프테리아는세균독소에대한항독소항체로서의기능을, 피막을가진세균인 Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae 감염에대해서는세균에대한옵소닌항체기능을, 그리고홍역, 천연두, 공수병, A형과 B형간염, respiratory syncytial virus, varicella zoster virus 등의감염에대해서는중화항체로서의기능을함으로써백신에의해유도된항체가방어기능을담당하게된다 16). 항체가방어에중요한요소라는것은수동적으로항체들을투여함으로써증명되었고또한신생아가모체로부터얻은항체의방어효과를본다는것으로항체가방어력을가진다는것을볼수있다. 이와같은효과를보이는백신으로는천연두, 디프테리아, 파상풍, 백일해, HIV 감염, 페구균감염, A형간염, B형간염, 수두, 홍역, 풍진, 폴리오및광견병등이있다. 표에는각각의질병에대해서방어능력을갖게되는항체의양이나와있다 17) (Table 5). 그러나 T 세포면역이백신에의해유도된방어면역에서중요한역할을하는백신은많이알려지거나밝혀지지않았다. 현재유일하게확실히밝혀진것은 BCG 백신에의한세포면역유도이며그밖에백일해, 홍역, 인플루엔자등이세포면역에의해백신역할이중요함이알려지고있지만정확한기전은아직규명되어야한다. 그런데이러한항체등백신에의해서유발되는면역반응은감염, 질병, 입원할정도의중등도유무혹은사망에대한방어와관련이있을수있다. 이러한방어정도는같은백신에서도매우다를수있다. 예를들면, 천연두백신에의해서만들어지는항체는감염에대해서방어를하지만파종성질환에대해서는항체와 T세포가다있어야방어가가능하다 10, 17). 27
Table 5. Quantitative Correlates of Protection after Vaccination Antigen Test Correlate Hib PS Conjugate Hib Pneumococcus Measles Rubella Varicella Diphtheria Tetanus Hepatitis A Hepatitis B Polio ELISA ELISA ELISA; opsonophagocytosis microneutralization immunoprecipitation Serum neutralization; gpelisa Toxin neutralization/elisa IgG Toxin neutralization/elisa IgG ELISA sagelisa IgG Serum neutralization 1.0 µg/ml 0.15 µg/ml 0.35 mcg/ml; 1:8 120 miu/ml 1015 miu/ml 1/64 dilution; 5 IU/mL 0.010.1 IU/mL 0.1 IU/mL 10 miu/ml 10 miu/ml 1:8 dilution 또한백신은백신의용량에따라서면역반응의질이나양이영향을받을수있다. 비활성화폴리오백신에서는적은양의바이러스에노출될때는약 80% 정도가바이러스의장배출이차단된다. 그러나고용량의바이러스가들어갈경우에는단지 30% 정도만방어가된다 18). 거대세포바이러스에서의연구에서도바이러스가적게들어갈경우에는자연감염과백신에의한면역반응에대해같은정도의방어를보이지만, 많은양의바이러스에노출될경우에는백신에의해유도된면역반응은자연감염을제어하지못한다 19). 또한백일해의경우에서는가족내접촉에의한감염에대한방어에비가족내접촉에대한방어를위해서일때보다더많은양의백일해항독소가필요하다 20). 예방접종에의해서유도되는방어는감염을차단하는데필요한정도와반드시같지는않다. 홍역백신에서는예방접종후에항체가가 200 miu/ml 이상일경우감염에대해방어를하지만항체가가 120200 miu/ml 사이에서는감염에대해서는방어하지못하고질병의임상증상에대해서만방어가가능하다. 항체가가 120 miu/ml 미만일경우에는어떤것에도방어력이없다 21). 그럼에도불구하고홍역에서회복중인경우세포면역이매우중요하며약독화백신바이러스의복제를차단하는데에도세포면역은중요하다. 실제로 B세포결핍증이있는사람은홍역에서회복될수있지만 T세포결핍증이있는경우에는매우중하고치명적인질환으로갈수있다. 원숭이를이용한연구에서도감염에대한방어에는항체가필요하지만일단감염이생기면 CD8+ 세포가바이러스혈증 과이에따른장기의감염을조절하는데필요하다는것이밝혀졌다 2225). 대부분의백신은항체를유도함으로써방어력을갖는다. 왜냐하면대부분의병원성미생물들은세포외의상태에서혈액을따라목적하는장기에도달하기때문이다 26). 또다른병원성미생물들은독소를내는데이런경우는백신에의해서형성되는항독소에의해중화될수있고, 또어떤경우는점막에서번식하는데이경우에는국소적으로생성되는항체나혈청으로부터확산된항체에의해서방어될수있다. 방어의정도는절대적이기도하지만상대적이기도하다 17). 절대적인방어력을보이는것으로는어떤정도의반응이항상방어를보장해준다는것을의미하는데, 여기에는디프테리아, 파상풍, 홍역및풍진이있다. 그러나간혹방어가어느수준의면역반응으로대체적으로얻어지기는하지만이와같은방어수준이라고하는경우에도 "Breakthroughs" 가일어날수있다. 여기에해당하는것으로는탄저병백신에서연구된바있다 2729). 또한인플루엔자백신에서도같은유형을보여준다 30). 따라서방어를위한항체가와질병에대한방어력의관계는항체가가어느수준이상으로있으면질병이방어된다는개념인 "threshold" 라기보다는항체가의수준에따라감염및질병의정도가달라지는 "curve" 의양상으로설명할수있다 17). 백신에의해유도된항체라도모든항체가같은것은아니다. 세균에대한옵소닌항체와바이러스에대한중화항체는 ELISA 등에의해같은정도로유도된다하더라도기능적면 28
김경효 : 현대에서의생백신과이에대한면역반응의재평가 에서다른것이증명되고있다. Hib 백신, 폐구균백신및 수막국균백신에의해유도된항체의기능이다른것이증명 되고있다. 바이러스백신에서는 1970 년도에수행된풍진백 신의비교연구에서증명되었는데 HPV77 과 RA27/3 주가 모두혈구응집항체를유도하지만중화항체농도는 RA27/3 주에의한백신에서높고이경우야생풍진바이러스에감염 되었을때큰방어효과를보였다 32, 33). 점막을통해감염이되는미생물의경우백신이점막에대 한항체등을유도하여이를통해처음부터호흡기에감염되지 않도록방어한다면전신적으로미생물이침입하지않도록 처음부터방어하는 "sterile immunity" 를가지는백신이 될수있다 17). 점막에는국소적으로분비된 IgA 항체와혈청에 서이동된 IgG 항체가존재하여국소적방어가능을담당한다. 비강으로투여되는인플루엔자생백신, 폴리오생백신등이 좋은예이다. 또한홍역, 풍진, Hib, 폐구균, 수막구균, 인유 두종바이러스백신등도백신에의해항체가충분히유도된다 면점막에서부터감염을방어할수있다. 맺음말 생백신은한번접종으로평생면역이된다는일반적인개 념이현대에는이미깨지고있다. 임상에서생백신접종에도 불구하고감염병에이환되는경우를많이경험하면서백신의 효능과효과에대한연구와함께백신의접종스케줄도변화하 고있다. 이를설명할수있는면역학및감염학적개념에대해 알아보았다. 이에대한지속적인연구를통해백신접종에의 한질병의퇴치가더욱가능하게될것이다. References 1) Plotkin SL, Plotkin SA. A short history of vaccination. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2004:116. 2) Chen RT, Markowitz LE, Albrecht P. Measles antibodies: reevaluation of protective titers. J Infect Dis 1990;162:103662. 3) Gustafson TL, Lievens AW, Brunell PA, Moellenberg RG, Buttery CM, Sehulster LM. Measles outbreak in a fully immunized secondaryschool population. N Engl J Med. 1987;316:7714. 4) Whittle HC, Aaby P, Samb B, Jensen H, Bennet J, Simondon F. Effect of subclinical infection on maintaining immunity against measles in vaccinated children in West Africa. Lancet 1999;353:98102. 5) Mossong J, Muller CP. Modelling measles reemergence as a result of waning of immunity in vaccinated population. Vaccine 2003:21:4597603. 6) Mossong J, Nokes J, Edmunds DJ, Cox WJ, Ratman MJ, Muller CP. Modelling the impact of subclinical measles transmission in vaccinated populations with waning immunity. Am J Epidemiol 1999;150:123849. 7) Rouderfer V, Becker NG, Hethcote HW. Waning immunity and its effect on vaccination schedules. Math Biosci 1994;124:5982. 8) Galazka AM, Robertson SE, Oblapenko GP. Resurgence of diphtheria. Eur J Epidemiol 1995;11:95105. 9) Teitelbaum MA, Edmunds M. Immunization and vaccinepreventable illness, United States, 19921997. Stat Bull Metrop Insur Co 1999;80:1320. 10) Wright SW. Pertussis infection in adults. South Med J 1998;91:7028. 11) Whittle HC, Aaby P, Samb B, Jensen H, Bennet J, Simondon F. Effect of subclinical infection on maintaining immunity against measles in vaccinated children in West Africa. Lancet 1999;353:98102. 12) Pelletier L, Chung P, Duclos P, Manga P, Scott J. A benefitcost analysis of two dose measles immunization in Canada. Vaccine 1998;16:98996. 13) Janaszek W, Gay NJ, Gut W. Measles vaccine efficacy during an epidemic in 1998 in the highly vaccinated population in Poland. Vaccine 2003;21:4738. 14) Wenger JD, Ward JI: Haemophilus influenzae vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2004:22968. 15) Amanna IJ, Carlson NE, Slifka MK. Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens. N Engl J Med 2007;357:190315. 16) Plotkin SA. Immunologic correlates of protection induced by vaccination. Pediatr Infect Dis J 2001;20: 6375. 17) Plotkin S. Correlates of vaccineinduced immunity. Clin Infect Dis 2008;47:401. 18) Onorato IM, Modlin JF, McBean AM, Thoms ML, Losonski GA, Bernier RH. Mucosal immunity induced by enhancedpotency inactivated and oral polio vaccines. J Infect Dis 1991;163:16. 29
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