Clinical Pediatric HematologyOncology Volume 21 ㆍ Number 1 ㆍ April 2014 ORIGINAL ARTICLE 단일기관에서진단받은유전혈색소병증의임상적고찰 신종수ㆍ이문정ㆍ정현주ㆍ박준은 아주대학교의과대학소아청소년과학교실 A Clinical Study on Hereditary Hemoglobinopathy: a Single Institute Experience Jong Soo Shin, M.D., Moon Jung Lee, M.D., Hyun Joo Jung, M.D. and Jun Eun Park, M.D. Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Background: Hemoglobinopathy is inherited anemia characterized by abnormal structure of one of the globin chains of the hemoglobin molecule and has been known to be rare in Korea. However, hemoglobinopathy in children has been reported more frequently than in past with the recent advancement of molecular testing. The purpose of this study was to investigate the clinical and laboratory findings, prevalence and complications of hemoglobinopathy of children. Methods: Data of pediatric patients diagnosed with hemoglobinopathy from 2002 to February 2014 at Ajou University Hospital were surveyed. We analyzed patients characteristics from clinical and laboratory findings retrospectively. Results: Among a total of 10 children who were diagnosed with hemoglobinopathy, 9 patients were confirmed hemoglobinopathy by gene analysis. Eight patients had β thalassemia, 1 hemoglobin D disease, and 1 hemoglobin Koriyama. In most of the children, anemia was found incidentally and most of the children did not have symptoms. In the initial blood test, their mean hemoglobin concentration was 10.0 g/dl (range: 4.711.2 g/dl), mean corrected reticulocyte count was 3.9% (range: 0.9%12.2%), and mean total bilirubin level was 1.0 mg/dl (range: 0.35.8 mg/dl). Conclusion: The analysis of clinical and laboratory features showed that the characteristics of each type of hemoglobinopathy were similar to that previously reported. We recommend considering hemoglobinopathy if pediatric patient presents with hemolytic anemia. A well organized diagnostic approach including molecular genetic analysis is needed for accurate diagnoses and appropriate management of hemoglobinopathy. Key Words: Hemoglobinopathy, Anemia, β thalassemia pissn 22335250 / eissn 22334580 http://dx.doi.org/10.15264/cpho.2014.21.1.9 Clin Pediatr Hematol Oncol 2014;21:9 15 Received on March 31, 2014 Revised on April 5, 2014 Accepted on April 14, 2014 Corresponding Author: Jun Eun Park Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, 164, Worldcupro, Yeongtonggu, Suwon 443380, Korea Tel: +82312195610 Fax: +82312195919 Email: pedpje@ajou.ac.kr 서론적혈구에서혈색소는산소를운반하는역할을한다. 정상혈색소는헴 (heme) 과글로빈 (globin) 으로구성되고글로빈은 α와 α, β와 β, 두쌍의폴리펩티드사슬로구성되며출생후 에는혈색소 A(α2β2), 혈색소 F(α2γ2) 와혈색소 A2 (α2δ2) 가나타난다 [1,2]. 정상에서는이글로빈사슬이균형을유지하지만뉴클레오티드의대치, 결손, 삽입등으로인해아미노산배열이바뀌게되면글로빈사슬의이상이생기게되고혈색소병증을일으키게된다 [3]. 유전혈색소병증은지중해빈혈증과비정상혈색소증으로나눌수있으며, 지중해빈혈증은혈색 9
Jong Soo Shin, et al 소를구성하는글로빈사슬의결핍에의한양적인불균형에의하여발생하고, 비정상혈색소증은글로빈사슬의구조적이상에의하여발생하게된다. β 지중해빈혈증은 β 글로빈사슬생성에이상이생기고, α 지중해빈혈증은 α 글로빈사슬생성에이상이생겨서글로빈사슬간에양적인불균형이생기게되며, 이상이없는글로빈사슬의양에따라임상증상이다르게나타난다. 비정상혈색소증의임상양상은그유형에따라다양하게나타난다. 예를들어헤모글로빈 C병과헤모글로빈 S병은중한임상적특징을보이고, 헤모글로빈 E병과헤모글로빈 D병은비교적경한임상적특징을보인다 [4]. 소아의빈혈중에는철결핍빈혈과감염성빈혈이가장높은비율을차지하나최근들어생활수준의향상, 감염성질환의감소와분자진단, 유전자검사등의진단기술의발전을통하여소아의선천성혈색소병증의진단이꾸준히증가하고있다 [5]. 또, 과거에는한국에서혈색소병증의보고가드물었으나최근동남아시아에서인구가유입되고국제결혼이많아져혈색소병증의유병률이많아졌을것으로생각된다 [6,7]. 전국적규모의국내현황으로는대한혈액학회에서안등이 1981년부터 1990년까지 10년간의자료를수집하여 934예의후천성용혈빈혈과유전용혈빈혈을보고한이후, 조등이 1997년부터 2006년까지유전용혈빈혈의후향적조사를보고하였고, 박등이 2007년부터 2011년까지 195예의유전용혈빈혈을보고하였다 [6,8,9]. 이보고들을보면과거에는한국에서희귀한질환이었던혈색소병증이시간이갈수록지속적으로증가하고있음을알수있다. 이에저자들은 2002년부터 2014년 2월까지 13년간아주대학교병원소아청소년과에내원한환자중혈색소병증으로진단받은환자에대하여임상및검사상의특징과합병증의빈도및질병경과를알아보기위하여본연구를시행하였다. 대상및방법 2002년부터 2014년 2월까지아주대학교병원소아청소년과에내원하여혈색소병증으로진단받은 10명을대상으로하였다. 혈색소병증의진단은혈색소전기영동검사를통하여 Hb A, Hb F, Hb A2를분석하였고, 중합효소연쇄반응을통한염기서열분석을시행하여 α 글로빈유전자 ( gene on chromosome 16p13.3) 와 β 글로빈유전자 ( gene on chromosome 11p15.5) 를검사하였다. 환자들의의무기록지를바탕으로하여진단적분류에따라나누어서성별, 나이, 초기임상증상, 가족력, 신체검사소견, 초기검사소견 ( 일반혈액검사, 망상적혈구수, 평균적혈구용적 (mean corpuscular volume), 락트산탈수소효소 (lactate dehydrogenase), 혈청빌리루빈, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), 혈색소전기영동검사, 유전자검사 ), 진단시검사소견, 진단후경과관찰후의검사소견을조사하였다. 결과 1) 임상양상 13년간의연구기간가운데총 10명이혈색소병증으로진단받았고 β 지중해빈혈증은 8명, 헤모글로빈 D 병 1명, Hb Koriyama 1명씩이었다. 남자 : 여자의비가 4:6으로성별차이는크지않았으며, 환자 10명과그들의직계가족모두한국인이었다. 혈색소병증전체의평균연령은 11.3세 ( 범위 : 4.219 세 ) 였으며, β 지중해빈혈의평균연령은 12.4세 ( 범위 : 5.119 세 ), 헤모글로빈 D병환자의연령은 5.5세, Hb Koriyama 환자의연령은 세였다 (Table 1). 대부분환자들의진단시초기증상은무증상이었다. 8명 (80%) 은다른이유로인하여혈액검사를하던중우연히빈혈이발견되었다. β 지중해빈혈 1명, Hb Koriyama 1명의총 2명의환자들만초기증상으로황달이나적색뇨가있어빈혈검사를시행받았다. 빈혈을처음진단받고혈색소병증으로진단받기까지는평균 1년 9개월이걸렸고, 6명 (60%) 은진단받기전까지경구철분제를복용했었다. β 지중해빈혈환자 8명중 6명 (75%) 이빈혈의가족력이있었다. 그중에서 3명은부모중한명이 β 지중해빈혈이있었다 (Table 2). 2) 검사항목혈색소병증전체 10명의초기혈액검사결과로평균혈색소는 10.0 g/dl ( 범위 : 4.711.2 g/dl) 였고, 평균망상적혈구수는 3.9% ( 범위 : 0.9%12.2%), 평균적혈구용적의평균은 66.6 fl ( 범위 : 56.492.2 fl), 평균총빌리루빈수치는 1.0 mg/dl ( 범위 : 0.35.8 mg/dl), 평균락트산탈수소효소의수치는 266.6 U/L ( 범위 : 1351,225 U/L) 였다. 혈색소전기영동검사에서평균 Hb A2는 5.6% ( 범위 : 2.0%9.9%) 이었다. Hb Koriyama 환자가가장낮은혈색소수치, 가장높은망상적혈구수와총빌리루빈수치, 락트산탈수소효소수치를보였다 (Table 1). 3) 유전자검사전체환자 10명중 9명에게서 β 글로빈유전자에서돌연변이확인을위해검사를시행하였고 1명은시행예정이다. 검사를시행한환자중 8명이 β 글로빈유전자에서돌연변이에 10 Vol. 21, No. 1, April 2014
Hereditary Hemoglobinopathy Table 1. Characteristics of the study population at initial evaluation Parameters βthalassemia (n=8) Hb D disease (n=1) Hb Koriyama (n=1) All (n=10) Demographic data Male:Female Mean age at px, y (range) Mean age at dx, y (range) Family history of anemia Family history of thalassemia Presenting symptoms Jaundice Red urine Complete blood count Mean Hb, g/dl (range) Mean MCV, fl (range) Mean MCH, pg (range) Mean creti, % (range) Hemoglobin electrophoresis Mean Hb A, % (range) Mean Hb F, % (range) Mean Hb A 2, % (range) Chemistry, mean Mean AST, IU/L (range) Mean ALT, IU/L (range) Mean Total bilirubin, mg/dl (range) Mean LDH, U/L (range) 4:4 12.4 (5.119) 7.3 (1.315) 6 (75%) 3 (37.5%) 1 (12.5%) 10.4 (9.611.2) 59.3 (56.470.8) 1 (17.724.1) 1.3 (0.91.8) 90.1 (73.097.9) 4.3 (0.025.0) 5.6 (2.09.9) 26.4 (1236) 18.9 (644) 0.5 (0.31.1) 208.0 (135.0246) 0:1 4.2 5.5 10.9 88.8 28.9 5.9 70.6 0.7 4.1 35 18 1.0 401.0 0:1 6.2 4.7 92.2 30.3 12.2 92.7 4.1 3.2 65 15 5.8 1,225.0 4:6 11.3 (4.219) 6.8 (1.3) 6 (60%) 3 (30%) 2 (20%) 1 (10%) 10.0 (4.711.2) 66.6 (56.492.2) 20.9 (17.730.3) 3.9 (0.912.2) 88.4 (70.697.9) 3.9 (0.025.0) 5.2 (2.09.9) 31.3 (1265) 18.8 (644) 1.0 (0.35.8) 266.6 (1351,225) px, presentation; dx, diagnosis; Hb D disease, hemoglobin D disease; Hb Koriyama, hemoglobin Koriyama; Hb, hemoglobin; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuscular hemoglobin; creti, corrected reticulocyte; Hb A, hemoglobin A; Hb F, hemoglobin F; Hb A2, hemoglobin A2; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; LDH, lactate dehydrogenase. Table 2. Genotypes and phenotypes of individual children Dx Gene Mutation Age at dx (yr) Presenting symptom Hb (g/dl) creti (%) Tbil (mg/dl) Family history RBC Tf Complication HbD Hb Koriyama Codon 17 A>T Codon315+1G>A, (IVS II1G>A) Codon 2 T>G Codon 1 A>G Codon 37 G>A Codon 81A>G Codon 1 T>G Codon 17 A>T Codon 280294dup, (Codon 9397dup), p.c94_h98dup, 11.8 8.9 4.7 15 2.9 8.6 5.2 1.3 4.2 6.2 Jaundice Hematuria, jaundice 9.9 11.6 10.6 10.5 11.7 9.0 10.6 9.9 7.7 0.6 1.6 1.1 1.8 1.1 1.4 1.3 1.2 8.1 21.4 0.6 0.3 0.5 1.1 0.5 0.4 0.6 0.3 1.3 4.0 βthal Anemia βthal βthal Anemia Anemia Yes Hepatosplenomegaly, calvarial vault thickening Dx, diagnosis; yr, years; Hb, hemoglobin; creti, corrected reticulocyte; Tbil, total bilirubin; RBC Tf, transfusion of red blood cells; βthal, βthalassemia; Hb Koriyama, hemoglobin Koriyama. 의한우성유전 β 지중해빈혈로진단받았고 1명에게서 5번째아미노산의 94에서 98번째 codon이중복되어있는이형접합돌연변이, c.280_294dup, p.(cys94_his98)dup. 을발견 하여 Hb Koriyama 를진단하였다 [10] (Table 2). Clin Pediatr Hematol Oncol 11
Jong Soo Shin, et al 4) β 지중해빈혈 β 지중해빈혈을진단받은 8명은모두경증 β 지중해빈혈의표현형을가졌다. 그들은평균 7.3세 ( 범위 : 1.315세 ) 에진단을받았다. 1명만이황달이초기증상으로있었고나머지는다른이유로혈액검사를하던중발견되었다 (Table 1). 초기검사소견과마지막추적관찰검사에서빈혈은경하게낮았고총빌리루빈수치는정상범위에있었다. 초기검사시평균혈색소수치는 10.4 g/dl ( 범위 : 9.611.2 g/dl) 였고평균망상적혈구수는 1.3% ( 범위 : 0.9%1.8%), 평균적혈구용적의평균은 59.3 fl ( 범위 : 56.470.8 fl), 평균총빌리루빈수치는 0.5 mg/dl ( 범위 : 0.31.1 mg/dl) 였다 (Table 1). 추적관찰중마지막검사시평균혈색소수치는 10.6 g/dl ( 범위 : 9.511.1 g/dl) 이었고평균망상적혈구수는 1.3% ( 범위 : 1.0%1.8%) 였으며평균적혈구용적의평균은 58.7 fl ( 범위 : 55.870.6 fl), 평균총빌리루빈수치는 0.6 mg/dl ( 범위 : 0.41.1 g/dl) 였다 (Table 3). 8명의환자에서발견된 유전자의돌연변이는모두한국인에서보고되었던돌연변이였다. 초기증상으로황달이있던남자환자는 유전자가 codon 37 (T A) 로치환된돌연변이였으며그의어머니도 β 지중해빈혈을가지고있었다. 5) 헤모글로빈 D병헤모글로빈 D병을진단받은여자환자는급성후두염으로혈액검사를시행하여빈혈이발견되었고 4.2세에진단받았 다. 초기검사시혈색소수치는 10.9 g/dl였으며망상적혈구수는 5.9% 였고, 평균적혈구용적은 88.8 fl, 총빌리루빈수치는 1.0 mg/dl이었다. 혈색소전기영동검사에서 Hb F는 0.7%, Hb A2는 4.1% 로증가해있었으며 Hb D는 24.6% 로증가해있어헤모글로빈 D병을진단할수있었다. 이환자를 8개월간추적관찰하였으며마지막검사시혈색소수치는 10.9 g/dl, 망상적혈구수는 3.7% 였고, 평균적혈구용적은 92.7 fl, 총빌리루빈수치는 1.2 mg/dl이었다 (Table 2). 6) Hb Koriyama Hb Koriyama를진단받은여자환자는재태연령 37주에 2,750 g으로이상없이개인병원에서출생되었고생후 2일총빌리루빈 13.0 mg/dl의황달을보여본원에입원하였다. 광선치료후황달은치료되었으나 3개월후적색뇨와창백함을주소로다시내원하였고당시검사소견은혈색소는 4.4 g/dl 였고, 망상적혈구수는 12.2%, 평균적혈구용적은 92.2 fl, 총빌리루빈은 5.8 mg/dl이었고심한빈혈을보여농축적혈구를수혈받았다. 그후추적관찰하며유전성용혈성빈혈의감별을위해삼투압취약성검사, 적혈구막단백질검사를시행하였으나정상이었으며, 혈색소전기영동검사에서 Hb A는 92.7% 로낮았고 Hb F는 4.1% 로높았으며 Hb A2는 3.2% 로정상범위였다 [10]. 와 HBA 유전자검사를시행하여 Hb Koriyama를진단하였다 [10]. 그후추적관찰하며마지막검사시혈색소는 6.6 g/dl이며, 망상적혈구수는 3.7%, 평균적혈구 Table 3. Characteristics of the study population at followup Parameters βthal (n=8) Hb D (n=1) Hb Koriyama (n=1) All (n=10) Followup Mean FU duration, y (range) Mean age at FU, y (range) Complete blood count Mean Hb, g/dl (range) Mean MCV, fl (range) Mean MCH, pg (range) Mean creti, % (range) Chemistry AST, IU/L (range) ALT, IU/L (range) Total bilirubin, mg/dl (range) Complications Splenomegaly Growth retardation Calvarial vault thickening 4.1 (0.68.5) 9.3 (3.116) 10.6 (9.511.1) 58.8 (55.870.6) 18.8 (17.323.9) 1.3 (1.01.8) 26.5 (1236) 14.6 (622) 0.6 (0.41.1) 2 (25%) 2 (25%) 3.3 5.2 10.9 92.7 29.5 3.7 43 15 1.2 6.6 132.7 32.8 3.7 72 14 6.4 4.5 (0.6) 8.9 (3.116) 10.2 (6.611.1) 69.5 (55.8132.7) 21.2 (17.332.8) 1.4 (1.03.7) 32.4 (1272) 14.6 (622) 1.2 (0.46.4) 3 (30%) 3 (30%) 1 (12.5%) βthal, βthalassemia; Hb D, hemoglobin D disease; Hb Koriyama, hemoglobin Koriyama; FU, follow up; Hb, hemoglobin; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuscular hemoglobin; creti, corrected reticulocyte; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase. 12 Vol. 21, No. 1, April 2014
Hereditary Hemoglobinopathy 용적은 132.7 fl, 총빌리루빈은 6.4 mg/dl로정기적인수혈을받으며경과관찰중이다 [10]. 7) 치료대부분의환자들은경과관찰기간중에약물, 수혈등의치료를받지않았고 Hb Koriyama 환자 1명만이정기적인농축적혈구수혈을받았다. 그녀는생후 3개월에첫수혈을받은이후로 3개월마다정기적으로수혈을받고있으며, 3세에비장절제술을받았고, 현재철분킬레이트제와엽산을복용하고있다. 8) 결과대부분의환자들은신체검사에서이상소견이없었다. 진단당시비장비대가있는환자는 β 지중해빈혈환자 2명 (25%), Hb Koriyama 환자 1명 (100%) 이었고, 담석증이있는환자는없었다. 모든환자에게추적관찰중두개골단순방사선검사를시행하였고 Hb Koriyama 환자가 6.5세일때두개골의확장과비후가발견되었다 (Table 2, 3). 외래에서추적관찰하며환자들의신장과체중을측정하였고 β 지중해빈혈환자 2명 (20%), Hb Koriyama 환자 1명 (100%) 이신장과체중이 10백분위수미만이었으며, 3백분위수미만인환자는없었다. 고찰유전용혈빈혈은유전적으로적혈구가정상적인수명을살지못하고빨리파괴되어순환혈액에서제거되며골수의생산능력보다파괴가더많아빈혈이발생하게되는것을말한다 [5]. 병인에따라적혈구막이상, 혈색소병증, 효소결핍으로분류가된다 [3]. 유전용혈빈혈중적혈구막이상은가장흔한원인이며단일기관에서의임상적고찰, 분자진단적고찰등이보고되고있다. 이에반해혈색소병증은우리나라에서희귀한질환으로알려져있었고국내기관에서의보고는드물었다 [6,8]. 그러나최근유전자검사, 분자진단검사등진단기술의발전으로유전혈색소병증으로진단받는환자는꾸준히증가하고있어혈색소병증에대한보고가필요하였다 [6,8,9,11]. 2002년부터 2014년 2월까지아주대학교병원소아청소년과에내원하여혈색소병증으로진단받은 10명과국내에서전국적인규모로시행한유전용혈빈혈의보고들에서혈색소병증의빈도, 진단시주소, 가족력, 진단시혈액검사소견, 치료등을비교해보았다. 소아의혈색소병증의증례수는안등이보고한 1981년부터 1990년까지의연구에서는 10명이었고, 조등이보고한 1997년부터 2006년까지유전용혈빈혈의조사에서는 20 명, 박등이보고한 2007년부터 2011년까지의유전용혈빈혈의조사에서는 39명이었다 [6,8,9]. 본연구는 2002년부터 2007년까지 4명, 2008년부터 2014년까지 6명을진단하였다. 시간이지날수록증례수가많아지고유전용혈빈혈전체에서의비율도많아지는것을알수있으며, 이는분자진단기법의발전과동남아시아에서의인구유입에따른것으로보인다 [6,9]. 전국규모의세보고모두에서진단시주소는무증상, 창백, 비장비대, 황달의순서로흔하게나타났다. 본보고에서는무증상 8명 (80%), 황달 2명 (20%) 의순서로나타났다 [6,8,9]. 이러한현상으로볼때증상이경하여발견하지못하고있는 β 지중해빈혈증이나다른혈색소병증이있다는것을생각할수있다. 현재혈색소병증의유병률이높은동남아시아지역으로부터인구유입이증가되고있으므로이런혈색소병증의발생빈도는증가할것이기때문에철분제로치료되지않는빈혈환자는혈색소병증을의심해보고신체검사, 분자진단검사등을시행해보아야겠다 [7]. 조등의보고에서는혈색소병증환자중 60% 에서가족력이있었고, 박등의보고에서는 52% 에서가족력이있었다 [6,9]. 본보고에서는 6명 (60%) 에서가족력이있었으며위의보고들과비슷한빈도를보였다. 평균혈색소는조등의보고에서는 9.3±1.4 g/dl였고, 박등의보고에서는 10.4±2.3 g/dl였으며본연구에서는 10.0 g/dl ( 범위 : 4.711.2 g/dl) 였다. 박등의보고에서평균망상적혈구수는 1.8±1.4% 였고, 평균적혈구용적의평균은 74.3±17.4 fl, 평균총빌리루빈수치는 7.2±10.1 mg/dl였다 [6]. 본보고에서평균망상적혈구수는 3.9% ( 범위 : 0.912.2%) 였고, 평균적혈구용적의평균은 66.6 fl ( 범위 : 56.492.2 fl), 평균총빌리루빈수치는 1.0 mg/dl ( 범위 : 0.35.8 mg/dl) 로검사소견은전국규모의보고들과차이를보이지않았다. 치료로는조등의보고에서혈색소병증환자들중 10% 에서비장절제술을시행받았고, 박등의보고에서는혈색소병증환자들은비장절제술을받지않았고 10% 에서적혈구수혈을하였다. 본보고에서는 10% 에서비장절제술을시행받고 10% 에서수혈을받았다. 전국규모의보고들은유전용혈빈혈전체를대상으로하였고, 본연구에서는혈색소병증만연구한보고이며, 증례수가많지않아직접적인비교는어려우나빈도, 주소, 가족력, 검사소견, 치료등이전국규모의보고들과큰차이를보이지않음을알수있다 [6,8,9]. 본보고와위의전국규모보고의차이로는박등의보고에서는 α 지중해빈혈 5명, β 지중해빈혈 20명, 불안정혈색소병 1명이었으나, 본보고에서는 α 지중해빈혈이없었다 [6]. 박등 Clin Pediatr Hematol Oncol 13
Jong Soo Shin, et al 의보고에서 β 지중해빈혈환자 20명중 1명, α 지중해빈혈환자 5명중 3명의환자의어머니가동남아시아인이었으나, 본보고에서는환아의직계가족이모두한국인이었다. 소구성저색소성빈혈환자에게동남아시아인직계가족이있다면유전자검사를반드시시행해보아야겠다. 또, 박등의연구에서 β 지중해빈혈환자 20명중 2명이중증빈혈 ( 혈색소 <8 g/dl) 을보였으나, 본보고에서 β 지중해빈혈 8명모두경증빈혈 ( 혈색소 8.112 g/dl) 을보였다 [6]. 유전용혈빈혈이경증증상과검사소견을보이더라고적극적인유전자검사가필요하겠다. β 지중해빈혈은 8명 (80%) 으로빈도가가장높았으며모두경증 β 지중해빈혈이었다. 경증 β 지중해빈혈은중증 β 지중해빈혈에비해임상증상이가볍고비장비대, 골비대등의합병증의빈도도낮게나타난다. 빈혈도정상인보다약간낮게나타나기때문에철결핍빈혈로오진하기쉽고늦은연령에발견하게된다. 혈색소전기영동검사에서특징적으로 90% 이상에서 Hb A2가 3.47% 로증가하며, 50% 는 Hb F가 26% 정도로약간증가되어있다. 본보고에서 β 지중해빈혈환자들의초기검사시평균혈색소는 10.4 g/dl ( 범위 : 9.611.2 g/dl) 로약간낮게나타났으며총빌리루빈은 0.5 mg/dl ( 범위 : 0.31.1 mg/dl) 로정상범위에있었으며 Hb A2가평균 5.6%, Hb F가 4.3% 로약간증가되어있었다. 8명의환자중 1명만이초기증상에서황달이나타났고비장비대, 담석증, 골비대등의합병증은없었다. 헤모글로빈 D병은 Hb D Los Angels와 Hb D Punjab을포함하고있으며 β 글로빈사슬의 121번째글루탐산염이라이신으로치환되어발생하게되며주로무증상의이형접합체로나타난다 [12,13]. 셀룰로즈아세테이트전기영동검사에서혈색소 D는혈색소 S와같은이동도를보이지만 ph 6.2의시트르산한천전기영동검사에서는다른이동도를보이기때문에구별할수있다 [14]. 헤모글로빈 D병유전자는 DNA 증폭법과글로빈사슬분석을통해발견할수있다 [15]. 헤모글로빈 D병은적혈구의수와크기가줄어들게되어경한빈혈을일으키게되고심각한합병증을일으키지않아대부분은치료가필요없다. 우리의연구에서헤모글로빈 D병을가진환자는급성후두염으로검사하던중혈색소 10.9 g/dl로경한빈혈을보여추가검사하게되었다. 혈색소전기영동검사에서 Hb A 는 70.6% 로감소하였고 Hb D는 24.6% 로증가해있었으며합병증은보이지않았다. 확진을위해서환자와보호자에게 DNA 염기순서분석, 제한효소분석을실행할예정이다. 불안정혈색소병이란혈색소의구조이상으로서헴과글로빈사슬사이의정상적인결합이파괴되어혈색소의용해도가 저하되고용혈이발생하는유전혈액질환이다. 무증상부터중증만성용혈빈혈까지다양한정도의증상이발현되며, 빈혈의심한정도는혈색소변이형및변이된혈색소양에의하여결정된다 [16,17]. Hb Koriyama는 β 글로빈사슬의이상에의해나타나는매우불안정한혈색소변이형이다. 뉴클레오티드서열의변화로인해분자구조의변형이생기고심한용혈과망상적혈구증가증, 간비장비대, 비결합고빌리루빈혈증, 하지궤양, 담석, 담도질환등이나타난다 [18]. 우리병원에서진단된 Hb Koriyama 환자는중증의용혈성빈혈이지속되어혈색소전기영동검사와혈색소안정성검사를시행하였으나이상이없어유전자검사를시행하였고매우드문혈색소변이형인 Hb Koriyama를진단받았다 [10]. 초기검사소견에서혈색소 4.4 g/dl, 망상적혈구수 12.2%, 평균적혈구용적은 92.7 fl, 총빌리루빈 5.8 mg/dl, 직접빌리루빈 1.8 mg/dl, AST 65 IU/L, ALT 15 IU/L였다. 생후부터지속되는혈색소감소로인해정기적으로수혈을받았고 3세에비장절제술을시행받았으나 6세에유전자검사를통해진단받았다 (Table 2). 불안정혈색소병은혈색소전기영동검사와혈색소안정성검사에서정상결과를보일수도있기때문에원인을모르는유전비구형적혈구성용혈성빈혈환자는유전자검사까지시행해야한다. 우리연구는단일기관에서만시행되어적은수의환자만참여한한계를가지고있다. 한국에서유전성용혈을조사한연구들과비교했을때유병률이나임상적특징, 유전자형들과차이를보이지않고있다. 추후여러기관이참여하는전향적연구의계획이필요하겠고빈혈에대한폭넓은감별진단을생각하며체계적인진단과정이필요하겠다. 참고문헌 1. Cunningham MJ. Update on thalassemia: clinical care and complications. Hematol Oncol Clin North Am 2010;24:21527. 2. Huisman TH. The structure and function of normal and abnormal haemoglobins. Baillieres Clin Haematol 1993;6:130. 3. Hah JO. Hemolytic anemia in pediatrics. Korean J Pediatr 2007;50:5118. 4. Clarke GM, Higgins TN. Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update. Clin Chem 2000;46:128490. 5. Kwon HS, Kang JC, Won SC, Oh SH, Lyu CJ. A clinical study on childhood hemolytic anemia according to etiological classification. Korean J Pediatr 2003;46:8838. 6. Park ES, Jung HL, Kim HJ, et al. Hereditary hemolytic anemia in Korea from 2007 to 2011: A study by the Korean Hereditary Hemolytic Anemia Working Party of the Korean Society of Hematology. Blood Res 2013;48:2116. 14 Vol. 21, No. 1, April 2014
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