병원약사회지 (2015), 제 32 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 32, No. 3, 253 ~ 264 (2015) 학술강좌 유방암의약물요법 최은경부산대학교병원약제부 2014년발표된국가암등록통계에의하면유방암은 2012년기준우리나라암발생률순위 5위이며여성에게발생하는암중 14.8% 를차지하며, 갑상선암에이어두번째로발생률이높은악성종양이다. 1) 고령일수록발생률이높은서구와는달리우리나라여성에서는특징적으로젊은나이에서발생하며 40대에가장높은발병을보인다. 여성호르몬, 나이, 식습관, 비만, 유전적요인등이위험인자로알려져있으며건강검진이보편 화되면서조기에발견되는비율이높아지게되었고 91.3% 의높은 5년생존율을보이고있다. 1) 유방암의치료는병의진행정도, 발생부위, 크기, 호르몬수용체의발현과 HER2 유전자의과발현유무, 환자의활동도등에따라완치또는증상완화를통한삶의질개선을목적으로수술, 방사선요법, 내분비요법, 항암요법, 표적치료제를적절히조합하여시행한다 (Fig. 1). 2) *HR: Hormone Receptor HER2: Human Epidermal growth factor Receptor2 Fig. 1 Suggested approaches to adjuvant therapy - 253 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) 1. 내분비요법유방암의 60-70% 정도는여성호르몬의영향으로암세포가성장하게되며내분비요법은여성호르몬이생성되지않게하거나암조직의수용체에서작용을하지못하도록하는방법이다. Estrogen receptor(er) 또는 progesterone receptor(pr) 양성인유방암에사용하며폐경의유무에따라치료적선택이달라진다 (Fig. 2). 2),3) 폐경전여성의경우 estrogen 생성이주로난소에서이루어지는것을이용하여호르몬수용체를차단하거나 LHRH(Lutenizing hormone releasing hormone) agonist를사용하여난소의기능을억제하는방법이이용된다. 폐경후여성에서는난소에서의 estrogen 생성은거의없어말초조직에서의전환을억제하는 aromatase inhibitor(ai) 가주로이용되며호르몬수용체차단제도사용할수있다. 수술후보조요법으로항암요법종료후순차적으로투여하는것이동시에투여하는것보다무질병생존기간면에서유리하며방사선치료나표적치료제와병행가능하다. 전이성유방암중전신전이가광범위하지 않고내부장기에전이가없는호르몬양성환자에서는우선적으로내분비요법을고려하고세번의서로다른약제를시도한후에도병이진행하거나반응이없는경우에는항암요법이나표적치료제로변경하는것을권고한다. 2),3) 내분비요법은호르몬수용체양성환자에서만사용할수있는제한이있으나항암요법에비해부작용이적고특히고령의환자나전신상태가좋지않은환자에서도사용할수있어유용한치료방법이다. (1) Tamoxifen (Nolvadex, Nolvadex-D ) 1977년전이성유방암의치료제에이어조기유방암의보조치료제로승인을받아현재까지내분비요법의표준치료로사용되고있는 selective estrogen receptor modulator(serm) 이다. Estrogen 수용체에결합하여 estrogen을경쟁적으로저해함으로써 estrogen 조절유전자의발현을억제하고직접적으로세포사멸을유도하기도한다. Tamoxifen의 estrogen 수용체에대한영향은조직에따라차이를보이는데뼈 Premenopausal women TAM; tamoxifen, AI; aromatase inhibitor, OFS; ovarian function suppression Postmenopausal women Fig. 2 Adjuvant endocrine therapy Table 1. Classification of aromatase inhibitors (AIs) 6) 세대 Type 1 (Steroidal inactivator) Type 2 (Nonsteroidal inhibitor) 1st - Aminoglutethimide 2nd Formestane Fadrozole, Rogletimide 3rd Exemestane (Aromasin ) Anastrozole (Arimidex ), Letrozole (Femara ) - 254 -
최은경 : 유방암의약물요법 와지질에대한 estrogen 유사작용에의해골밀도감소를억제하고지질의조성을개선시키는효과가있다. 그러나드물게자궁내막암을일으키는것으로보고되고있어비정상적인질분비또는출혈증상이발생하면즉시검사를시행해야한다. 또한혈전색전증의위험성이높아환자의병력과위험인자들에대한확인및평가가필요하다. 그외내분비요법의공통부작용으로여성호르몬감소에따른체온조절중추의기능장애로안면홍조증상이흔하게발생한다. 4) Tamoxifen은폐경유무에관계없이투여할수있으며 1일 20 mg을경구로복용한다. 수술후보조요법의치료기간은폐경전여성에서 5년을원칙으로하며투여중폐경으로진행되면 AI로변경하거나 tamoxifen 치료를유지한다. 2),3) 재발위험성이높은젊은여성에게는 tamoxifen 투여중 LHRH agonist를병합사용할수있다. 최근발표된 ATLAS, attom 연구에서 tamoxifen을 5년간사용하고중단하는것보다 10년까지유지하는것이재발율및사망률감소에효과적이라는결론을도출하였는데장기간사용에따른자궁내막암의위험성도높아치료적혜택과잠재적인위험에대한신중한선택이필요할것으로보인다. 5) (2) Aromatase inhibitors (AIs) 말초조직 ( 피하지방, 간, 근육, 뇌등 ) 에존재하는 aromatase는 androstendione, testosterone으로부터 estradiol을합성한다. 특히유방암조직의 estradiol 농도는혈장에비해약 10 배정도이며이는종양내 aromatase에의한것으로추측된다. 6) 폐경이후에는 aromatase에의한여성호르몬합성이주된경로이므로이를차단할목적으로 AI가사용되고있다. 난소의기능이남아있는폐경전여성은시상하부-뇌하수체의피드백작용으로 estrogen을치료적농도로낮추지못하므로폐경전여성의투여는제한된다. 현재사용되고있는 AI는 1990년대개발된 3세대로 1 일 1회경구로복용한다. 스테로이드와구조적으로유사한비가역적저해제인 type 1과비스테로이드이면서가역적저해제인 type 2로구분된다 (Table 1). 앞서개발된 1세대, 2세대 AI에비해약리효과가강하고 cortisol, aldosterone 농도에대한영향이거의없다. Tamoxifen과비교한대규모임상시험에서 AI가더좋은치료성적을보여주어폐경후여성에서는 AI가표준요법으로인정받고있다. 수술후보조요법으로처음부터 5년간투여하거나 ( 선행요법, upfront), 2-3년간 tamoxifen을투여한후나머지기간을투여하거나 ( 순차요법, switch), tamoxifen을 5년간사용한후투여 ( 연장요법, extended) 하는방법등이있으며현재까지 AI를 5년이상사용하는것에대한임상적효과의근거는마련되지않았다. 5) 자궁내막암, 혈전색전증의발생은낮으나관절통, 근육통이흔하고골다공증및골절의발생률이높아 AI를사용하는동안골밀도에대한평가가필요하고칼슘, 비타민D 섭취와적절한신체적운동이권장된다. (3) LHRH agonists 폐경전여성의수술후보조항암요법으로재발율과사망률을낮추는이익이부분적으로는난소의기능이억제되는효과에의한것임이보고되면서 LHRH agonist를이용한연구들이진행되었다. LHRH agonist는지속적으로투여될때뇌하수체에있는 LHRH 수용체를하향조절함으로써뇌하수체에서성선자극호르몬분비를억제하여난소로부터 estrogen 합성을저해, estrogen 농도를폐경수준으로낮춘다. 유방암의보조요법및전이성유방암에서연구된 LHRH agonist는 goserelin, leuprolide, triptorelin 등이있는데 goserelin(zoladex ) 이주로사용되어임상에서도가장많이쓰이고있다. 28 일을주기로 3.6 mg을피하로주사하며보조요법시 2년정도의치료기간을원칙으로한다. Goserelin과 CMF(cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) 요법을비교한연구에서호르몬수용체양성인경우 CMF 요법과동등한성적을보여항암요법의대안이될수있음을시사하였다. 7) 최근발표된 SOFT, TEXT 공동연구에서폐경전여성에게난소억제치료와 tamoxifen 또는 exemestane을사용하는것이 tamoxifen 단독보다재발의위험을줄이는것으로보고하였으나좀더장기간의추적결과가필요하다. 8) - 255 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) (4) Fulvestrant (Faslodex ) 2. 항암요법 Fulvestrant은순수한 antiestrogen 제제이며경쟁적으로 estrogen 수용체에결합할뿐만아니라수용체의발현을하향조절한다 (Selective estrogen receptor down-regulator, SERD). 폐경후여성의 antiestrogen 투여후재발한국소진행성또는전이성유방암의 2차치료제이며, 수술후보조요법으로의사용은허가되지않았다. 매달 1회 500 mg을둔부에근육주사하며첫투여시에는부하용량으로 2주후 1회추가투여한다. 간대사를거치므로간장애환자에게투여시에는감량을고려한다. 주사부위의통증, 간효소수치의상승, 오심, 근육통, 관절통등이나타날수있다. 유방암은다른고형암과마찬가지로수술이가장근본적인치료방법이며, 수술후보조항암요법은재발률을낮추고재발하기까지의기간을연장시키며전체적인생존기간을향상시킨다. 국외지침서중 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에따르면조기유방암에서종양의크기가 1 cm 보다크거나림프절침범이있는경우항암요법을시행하도록권고하고호르몬수용체발현여부와 HER2 단백과발현유무에따라내분비요법과 HER2 표적치료제를병행한다. 그러나림프절전이가없고종양의크기가 0.5 cm을넘는호르몬수용체양성, HER2 음성환자에서는 21개의유전자발현기반검사 (21-gene RT- Table 2. Regimens for adjuvant chemotherapy in breast cancer 2) Regimen Drugs Dose (mg/m 2 ) Route Day Interval Cycle CMF Methotrexate Fluorouracil 100 40 600 PO D1-14 D1, 8 D1, 8 28days 6 AC Doxorubicin 60 600 D1 21days 4 FAC Fluorouracil Doxorubicin 500 50 500 D1, 4(8) D1 D1 21days 6 CEF Epirubicin Fluorouracil 75 60 500 PO D1-14 D1, 8 D1, 8 28days 6 AC Docetaxel Doxorubicin Docetaxel 60 600 100 D1 21days 4 4 AC Paclitaxel Doxorubicin Paclitaxel 60 600 80 D1 21days 7days 4 12 TC Docetaxel 75 600 D1 21days 4 TAC Docetaxel Doxorubicin 75 50 500 D1 21days 6-256 -
최은경 : 유방암의약물요법 PCR, Oncotype DX ) 를시행하여재발의위험성이낮을것으로예측되면항암요법을생략할수있다. 2) 1976년 CMF를이용한보조항암요법이림프절전이가있는환자의재발을낮추는효과가알려지면서여러가지약제들을조합한임상연구들이진행되었다. 그결과 CMF와 anthracycline을포함하는항암요법을비교한연구에서 4주기의 AC(doxorubicin, cyclophosphamide) 요법은 6주기의 CMF 요법과비슷한효과를나타내고 6주기의 FAC(fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) 나 FEC(fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) 요법은 6주기의 CMF 요법보다는좀더우수한치료성적을보여 anthracycline 을기반으로하는항암요법이표준이되었다. 9) 재발의위험성이높은림프절전이환자에서는 anthracycline 기반의항암요법후 taxane을순차적으로추가사용하는것이보다효과적이다 (Table 2). 수술이어려운국소진행성유방암환자의경우수술을가능하게하거나종양의크기를줄여유방보존술의가능성을증가시키기위하여선행항암요법을시행한다. 선행항암요법은항암제에대한종양의감수성을평가할수있고미세전이에대한조기치료를시행할수있는장점을가진다. 대부분수술후보조항암요법에서효과를보인약제들이선행항암요법으로도쓰이고있다. 전이성유방암에서는국소적인치료방법은시행하기어려우므로전신치료의방법으로항암요법이근간을이루고있다. 뼈나연부조직전이를제외한내부장기로의전이가있으며이로인한증상이있는경우분자생물학적특성에관계없이항암요법을우선적으로선택한다. 복합요법이단독요법에비해반응율이좋고질병의진행기간을늦출수있으나독성이많기때문에환자상태에따라선택적으로고려한다. 선호되는복합요법으로는 FAC, FEC, AC, EC(epirubicin, cyclophosphamide), CMF, docetaxel/capecitabine, gemcitabine/paclitaxel 등이있고단독항암제로는 doxorubicin, paclitaxel, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, eribulin 등이있다. 2) 항암요법의대표적인항암제인 doxorubicin은골수억제, 오심, 구토, 점막염, 설사, 탈모등의이상반응이알려져있다. 빈도는낮으나비가역적인심근수축력의 감소가능성으로 LVEF(Left ventricular ejection fraction) 및약제의총누적용량을모니터링한다. Paclitaxel과 docetaxel은골수억제, 말초신경병증, 근육통, 관절통, 탈모등이발생가능하다. 과민반응을예방하기위해전처치가필요하며 paclitaxel은항히스타민제와스테로이드제, docetaxel은스테로이드제를투여한다. Docetaxel의전처치는과민반응의빈도와강도를감소시킬뿐만아니라수분저류의예방효과도있다. 3. 표적치료제유방암환자의 15-20% 에서는 HER2 단백의과발현이관찰되며이는종양의생존, 증식, 혈관생성, 침습및전이를촉진하는역할을하는것으로밝혀져불량한예후인자로알려져있다 (Fig. 3). 이에대해표적치료제의가능성이제시되었고 1998년 HER2 단백을표적으로하는 humanized monoclonal antibody인 trastuzumab이개발되어 HER2 양성유방암에서기존의항암제단독에비해의미있는치료성적의향상을보였다. 이러한표적치료제의개발은유방암치료의큰전환점이되었고 HER2 단백을표적으로하는다양한약제들의연구가활발하게진행되었다. 따라서유방암환자의약물요법을결정하기위해서는반드시 HER2에대한검사가선행되어야하고, IHC (immunohistochemistry) 또는 FISH(fluorescence in situ hybridization) 를이용하여 HER2 과발현여부를검사한다. HER2 양성의조기유방암에서림프절침범이있거나종양의크기가 1 cm을넘는환자는보조항암요법의대상이면서 trastuzumab을 1년간투여한다. 재발및전이성유방암에서 HER2 양성이면이것을표적으로하는치료가권장되고 trastuzumab을포함한항암요법에반응성이충분치않거나질병이진행되었을때도 HER2 차단약제를지속적으로사용하는것이효과적이다. 2),3) (1) Trastuzumab (Herceptin ) Trastuzumab은 transmembrane tyrosine kinase receptor인 HER family 중 HER2 단백의 extracel- - 257 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) Fig. 3 Signal transduction by the HER family and potential mechanism of action 10) lular domain Ⅳ에결합하여세포내 tyrosine kinase 활성을저해하는 humanized monoclonal antibody이다. 전이성유방암환자를대상으로한연구에서기존의항암제에추가함으로써전체생존기간, 반응률, 질병진행까지의기간모두개선된결과를보여 10) 유방암최초의표적치료제로승인되었다. 이후조기유방암에서도치료효과의향상이입증되어현재까지수술후보조요법으로는유일한표적치료제로사용되고있다. 정맥주사제의경우 1주간격 ( 초기용량 4 mg/kg, 유지용량 2 mg/kg) 또는 3주간격 ( 초기용량 8 mg/kg, 유지용량 6 mg/kg) 으로투여하는데효과는비슷하며환자의편의를고려하여 3주간격으로투여하는것이흔하다. 피하주사제의경우환자의체중에관계없이고정용량으로 600 mg을 3주간격으로허벅지에번갈아투여한다. 일반적으로조기유방암에서 anthracycline을포함하는항암요법후 paclitaxel 또는 docetaxel과동시또는순차적으로투여하고, 전이성유방암에서는 paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, capecitabine 등과병용가능하나우리나라의경우보험기준의제한도있어 paclitaxel 또는 docetaxel 복합요법을우선적으로고려한다. 발열, 오한등의주입관련반응이주로첫번째투여시보고되는데이는항히스타민제, 진통 해열제, 스테로이드제를투여함으로써예방가능하다. Anthracyclines과는다르게용량과무관한심근수축력감소가보여지므로투여기간동안 LVEF를주기적으로평가한다. 특히 anthracycline 제제와병용투여시유의하게증가하는것으로알려져가능하면병용하지않는것이권장된다. (2) Pertuzumab (Perjeta ) HER2 단백의 extracellular domain Ⅱ에결합하는 humanized monoclonal antibody로 HER2와 HER3 의 hetero-dimerization을억제하며 trastuzumab과병용시상호보완적으로작용하여보다완전한 HER2 차단효과를나타낸다 (Fig. 4). 전이성유방암의치료를받은적이없는환자를대상으로 trastuzumab과 - 258 -
최은경 : 유방암의약물요법 Fig. 4 Complementary mechanism of action in pertuzumab and trastuzumab docetaxel 병용요법에 pertuzumab을추가함으로써무진행생존기간이유의하게연장되어전이성유방암의 1차약제로승인되었다. 11) 수술전보조요법에서도마찬가지로병리학적완전관해의개선이입증되어선행항암요법의치료제로도인정되었다. 12) 초기용량으로 840 mg을 60분간, 유지용량으로 420 mg을 30-60분간정맥주사하며이때병용하는 trastuzumab은 3주간격의용법을따르고 docetaxel 은체표면적당 75 mg, 이후내약성이좋으면체표면적당 100 mg까지증량하여 60분간정맥주사하며 3주간격으로시행한다. Trastuzumab과의투여순서는임의로정할수있으며 docetaxel은 pertuzumab, trastuzumab 투여후진행한다. 수술전보조요법으로는선택한요법에따라 3-6회시행한다. Trastuzumab, docetaxel과의병용으로가장흔하게보고된이상반응은설사, 탈모, 호중구감소증이다. Trastuzumab과마찬가지로심근수축력감소, 주입관련반응의가능성이보고된바있다. (3) Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla ) HER2 과발현종양에만특이적으로작용하는최초의 antibody drug conjugate (ADC) 이다. Trastuzumab 과의혼동을피하기위해 ado-라는접두어를붙여명명한다. HER2 단백을표적으로한 trastuzumab과강력한세포독성물질인 DM1(maytansine 유도체 ) 을 stable linker(mcc) 로결합시킨 conjugate로서두약물을합쳐 T-DM1이라고도불린다. HER2의 extracellular domain Ⅳ에결합한다음 endocytosis를통한세포내이동을거쳐종양세포내의 lysosome에의해 DM1이분리되어 microtubules의 polymerization 을억제한다. 이전에 trastuzumab과 taxane 치료를받은적이있는전이성유방암환자를대상으로 lapatinib과 capecitabine 병용요법과비교하여무진행생존기간, 전체생존기간연장을보여전이성유방암의 2 차약제로승인되었다. 13) 용법은 3주간격으로체중당 3.6 mg을 90 분간정맥주사하고내약성이우수한경우다음용량은 30분간투여할수있다. 간효소수치의상승, 고빌리루빈혈증, 저혈소판증, 좌심실기능부전, 말초신경병증의심각성에따라감량또는중단을고려하며용량조절은이전용량의 0.6 mg/kg씩을감량한다. 단, 증상이호전되더라도다시증량은하지않으며 2.4 mg/kg 보다더감량이요구되면투여를하지않는다. 구성성분으로 DM1은 CYP3A4에의해대사되므로 CYP3A4 저해제와병용하는경우 DM1에의한이상반응이증가할가능성이있기때문에가급적병용을피하는것이권장된다. 혈소판감소증및이와관련한출혈이흔하게보고되어항응고제, 항혈소판제치료를받는환자에서는세심한모니터링이필요하다. 그외에도피로, 오심, 구토, 설사, 빈혈등의이상반응이보고된바있다. - 259 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) (4) Lapatinib (Tykerb ) Lapatinib은 HER1(Epidermal growth factor receptor, EGFR) 과 HER2 수용체를차단하는 dual tyrosine kinase inhibitor이다. Small molecule로혈관-뇌장벽을통과할수있어뇌전이가있는환자에게효과적일것으로기대가되지만아직은더많은연구가필요한단계이다. 이전에 anthracycline, taxane 그리고 trastuzumab을투여받았던전이성유방암환자에서 lapatinib과 capecitabine 병용요법이 capecitabine 단독요법에비해무진행생존기간의유의한연장을보였다. 14) 또한 lapatinib과 letrozole 병용요법, lapatinib과 trastuzumab 병용요법에서도단독요법에비해좋은예후가관찰되어표적치료제의다양한용법이제시되고있다. 투여용량은 capecitabine과병용시 1,250 mg, letrozole과병용시 1,500 mg, trastuzumab과병용시 1,000 mg으로병용하는약제에따라차이가있다. 음식에의해흡수가증가되므로반드시공복 ( 최소식전또는식후 1시간 ) 상태에서일일용량을분복하지않고한꺼번에복용한다. Lapatinib은주로 CYP3A4에의해대사가이루어지므로 CYP3A4의활성에영향을미치는약제와의병용에주의를요한다. 유의한좌심실기능부전이나간기능의변화가관찰되면투여를중단하고회복시감량된용량으로재투여를고려할수있다. 일반적으로투여초기에설사가빈번한것으로보고되며때때로심각할수있어환자의배변상태를확인하고발생시 loperamide와같은지사제로치료하도록한다. 그외발진, 피로, 간효소수치의상승, 식욕부진등이잘알려져있으며빈도는낮으나치명적인간질성폐질환발생도보고된다. (5) Bevacizumab (Avastin ) 종양이성장하는과정에는신생혈관형성이관여하는데종양세포에서는 vascular endothelial growth factor(vegf) 를분비하여이를촉진시킨다. Bevacizumab은 recombinant humanized murine monoclonal antibody로 VEGF와결합하여수용체와의반응을저해함으로써신생혈관형성을억제하여항 암효과를나타낸다. 전이성유방암의 1차요법으로 bevacizumab의역할에대한일련의연구들이진행되었고 paclitaxel, docetaxel, taxane 또는 anthracycline, capecitabine과의병용에서공통적으로무진행생존기간의증가를나타내었고이중에서 paclitaxel과의병용요법이가장효과적인결과를보여 2008년 FDA로부터가속승인을받았다. 15) 그러나이후발표된추가연구결과에서효과와안전성을입증하지못하여 2011년전이성유방암의허가가철회되었다. 그러나아직까지는권고안에서전이성유방암의치료에 bevacizumab과 paclitaxel의병용요법을제안하고있으며, 2),3) 특히현재다른표적치료제의역할이불분명한삼중음성유방암 (triple negative breast cancer, TNBC : ER, PR, HER2 negative) 에서하나의치료적선택이될수있겠다. Bevacizumab은체중당 10 mg을 2주간격으로, paclitaxel은체표면적당 90 mg을 1주간격으로정맥주사한다. 발표된연구에서 grade 3 이상의이상반응으로감염, 피로, 감각신경이상, 고혈압, 뇌허혈증, 두통, 단백뇨가보고되었고단독요법에비해의미있는증가가관찰되었다. 15) (6) Everolimus (Afinitor ) 세포내 phosphatidyl inositol 3-kinase(PI3K) 경로의중심에존재하는 mtor(mammalian target of rapamycin) 단백은세포의증식과성장, 혈관생성, 세포의대사를조절하는것으로알려져있다 (Fig. 5). 특히 mtor의하위단백질인 S6K1(S6 kinase 1) 은 estrogen 수용체를활성화시키기때문에 PI3K 경로가활성화되어있는유방암의경우내분비요법에내성을보이게된다. 따라서내분비요법에 mtor 억제제를병용함으로써그치료효과를높일수있다. Everolimus 는 mtor 단백을선택적으로차단하는표적치료제로서내분비요법에내성을보이는환자의새로운대안이되고있다. Anastrozole 또는 letrozole을투여한후재발또는질병이진행한폐경후호르몬수용체양성, HER2 음성의진행성유방암환자에서 everolimus와 exemestane 병용요법이 exemestane 단독요법에비해무진행생존기간이유의하게연장되어 17) 진행성또 - 260 -
최은경 : 유방암의약물요법 Fig. 5 PI3K/AKT/mTOR signaling pathway 16) Fig. 6 CDK 4/6 : a key pathway in cell cycle 19) 는전이성유방암의 exemestane과의병용요법으로 2012년승인을받았다. 용법은 1일 1회 10 mg을일정한시간에경구로복용하고식사와는무관하게투여할수있다. 정제를삼키기어려운경우에는 30 ml 정도의물에분산시켜복용가능하다. 이상반응으로구내염, 발진, 피로, 설사, 감염, 비감염성폐렴등이알려져있고단백뇨, 고혈당, 이상지질혈증의빈도도높아이에대한주기적인모니터링이요구된다. Everolimus는 CYP34A의기질로간장애환자에서는등급에따라감량또는중단하고강력한 CYP3A4 억제제와는병용을피한다. 장기간의추적연구에따르면 everolimus와 exemestane 병용요법에서이상반응에의한감량또는용량조절은 62.4%, 치료와관련한심각한부작용은 38.8%, 영구적인치료중단은 26% 로밝혀져 18) 약제가가지는위험성과대처방안에대한충분한설명이제공되어야한다. (7) Palbociclib (Ibrance ) Retinoblastoma(Rb) 는정상세포에서유사분열을촉진하는신호가없는경우세포주기의 G1단계에서 S단계로의진행을막는데핵심적인역할을하는종양억제단백질이다. 그러나종양세포는 cyclin-dependent kinase(cdk) 4/6와 cyclin D의복합체를형성하여 Rb 단백의인산화과정을촉진함으로써세포분열억제를극복하는기전을가지며 (Fig. 6) 특히호르몬수용체양성유방암에서 estrogen이 CDK 4/6 활성을유도하는것으로밝혀졌다. 19),20) Palbociclib은 CDK 4/6의선택적저해제로 Rb 단백의과인산화를저해함으로써유방암세포의증식을억제하는표적치료제로 letrozole 과병용하여사용한다. 이전에내분비요법을받은적이없는호르몬수용체양성, HER2 음성전이성유방암인폐경기이후의여성에서 letrozole과의병용요법이 letrozole 단독요법과비교하여무진행생존기간이연장되어 21) 이를토대로 2015년 2월 FDA 승인을받았고아직국내도입은되지않았다. Palbociclib은 75 mg, 100 mg, 150 mg 3가지용량의캡슐제형으로개발되어있다. 용법은 1일 1회 150 mg을 21 일동안음식과함께경구로복용하고 7일간의휴약기를가져 28일을주기로투여한다. 이때병용하는 letrozole은휴약없이연속해서복용한다. 이상반응으로용량조절을해야하는경우는 100 mg, 75 mg의순서로감량하고추가적인감량이필요하면투여를하지않는다. 대사과정에서 CYP3A4가관여하기때문에강력한 CYP3A4 억제제와의병용은피하도록하고불가피하다면 palbociclib의용량을감량한다. 호중구감소증, 백혈구감소증, 피로, 빈혈, 감염, 오심, 구내염, 탈모, 설사, 식욕부진등의이상반응이보고되며심각하 - 261 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) 게는폐색전증, 설사의부작용이나타날수있어주의가필요하다. 개발시기가근래인만큼임상적효과와안전성에대하여추후발표되는연구결과에주목할필요가있겠다. 참고문헌 1) 2012 년국가암등록통계 2) National Comprehensive Cancer Network, Breast cancer v2. 2015 3) 제 5차유방암진료권고안. 한국유방암학회 4) Osborne C. K.: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med, 339(22), 1609-1618 (1998) 5) Burstein H. J., Temin S., Anderson H., Buchholz T. A., Davidson N. E., Gelmon K. E., Giordano S. H., Hudis C. A., Rowden D., Solky A. J., Stearns V., Winer E. P., Griggs J. J.: Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol, 32(21), 2255-2269 (2014) 6) Smith I. E., Dowsett M.: Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med, 348(24), 2431-2442 (2003) 7) Kaufmann M., Jonat W., Blamey R., Cuzick J., Namer M., Fogelman I., de Haes J. C., Schumacher M., Sauerbrei W.: Zoladex Early Breast Cancer Research Association(ZEBRA) Trialists Group : Survival analyses from the ZEBRA study. goserelin(zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer, 39(12), 1711-1717 (2003) 8) Pagani O., Regan M. M., Walley B. A., Fleming G. F., Colleoni M., Lang I., Gomez H. L., Tondini C., Burstein H. J., Perez E. A., Ciruelos E., Stearns V., Bonnefoi H. R., Martino S., Geyer C. E. Jr, Pinotti G., Puglisi F., Crivellari D., Ruhstaller T., Winer E. P., Rabaglio-Poretti M., Maibach R., Ruepp B., Giobbie-Hurder A., Price K. N., Bernhard J., Luo W., Ribi K., Viale G., Coates A. S., Gelber R. D., Goldhirsch A., Francis P. A.: TEXT and SOFT Investigators; International Breast Cancer Study Group : Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med, 371(2), 107-118 (2014) 9) Peto R., Davies C., Godwin J., Gray R., Pan H. C., Clarke M., Cutter D., Darby S., McGale P., Taylor C., Wang Y. C., Bergh J., Di Leo A., Albain K., Swain S., Piccart M., Pritchard K., Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG): Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet, 379(9814), 432-444 (2012) 10) Hudis C. A.: Trastuzumab-Mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med, 357(1), 39-51 (2007) 11) Baselga J., Cortes J., Kim S. B., Im S. A., Hegg R., Im Y. H., Roman L., Pedrini J. L., Pienkowski T., Knott A., Clark E., Benyunes M. C., Ross G., Swain S. M.: CLEOPATRA Study Group: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 366(2), 109-119 (2012) 12) Gianni L., Pienkowski T., Im Y. H., Roman L., Tseng L. M., Liu M. C., Lluch A., Staroslawska E., Haba-Rodriguez J., Im SA, Pedrini J. L., Poirier B., Morandi P., Semiglazov V., Srimuninnimit V., Bianchi G., Szado T., Ratnayake J., Ross G., Valagussa P.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammato- - 262 -
최은경 : 유방암의약물요법 ry, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 13(1), 25-32 (2012) 13) Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I. E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Dieras V., Guardino E., Fang L., Lu M.W., Olsen S., Blackwell K.: EMILIA Study Group: Trastuzumab emtansine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 367(19), 1783-1791 (2012) 14) Geyer C.E., Forster J., Lindquist D., Chan S., Romieu C. G., Pienkowski T., Jagiello- Gruszfeld A., Crown J., Chan A., Kaufman B., Skarlos D., Campone M., Davidson N., Berger M., Oliva C., Rubin S. D., Stein S., Cameron D.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 355(26), 2733-2743 (2006) 15) Miller K., Wang M., Gralow J., Dickler M., Cobleigh M., Perez E. A., Shenkier T., Cella D., Davidson N. E.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 357(26), 2766-2676 (2007) 16) Rugo H. S., Keck S.: Reversing hormone resistance: have we found the golden key? J Clin Oncol, 30(22), 2707-2709 (2012) 17) Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris H.A. 3rd, Rugo H. S., Sahmoud T., Noguchi S., Gnant M., Pritchard K. I., Lebrun F., Beck J. T., Ito Y., Yardley D., Deleu I., Perez A., Bachelot T., Vittori L., Xu Z., Mukhopadhyay P., Lebwohl D., Hortobagyi G. N.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 366(6), 520-529 (2012) 18) Neven P., Poppe A., Berteloot P., Wolter P., Wildiers H.: Adverse events with everolimus in BOLERO-2. Ann Oncol 25(9), 1861 (2014) 19) Rocca A., Farolfi A., Bravaccini S., Schirone A., Amadori D.: Palbociclib(PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer. Expert Opin Pharmacother, 15(3), 407-420 (2014) 20) Cadoo K. A., Gucalp A., Traina T. A.: Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Breast Cancer, 6, 123-133 (2014) 21) Finn R. S., Crown J. P., Lang I., Boer K., Bondarenko I. M., Kulyk S. O., Ettl J., Patel R., Pinter T., Schmidt M., Shparyk Y., Thummala A. R., Voytko N. L., Fowst C., Huang X., Kim S. T., Randolph S., Slamon D. J.: The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol, 16(1), 25-35 (2015) - 263 -
JKSHP, VOL.32, NO.3 (2015) 문제 1. 다음유방암에사용되는표적치료제에대한설명중틀린것은? A) Lapatinib은 EGFR, HER2에대한 tyrosine kinase inhibitor로 capecitabine, letrozole, trastuzumab과병용하여전이성유방암에사용된다. B) Trastuzumab은정맥또는피하로주사하며주입관련반응이주로첫투여시발생한다. C) Pertuzumab은전이성유방암의 1차약제로 3.6 mg/kg을 3주간격으로정맥주사한다. D) Bevacizumab은전이성유방암에서 paclitaxel과병용하여사용한다. 2. 다음은내분비요법에대한설명이다. 올바른것은? A) 혈전색전증의위험성이큰환자에게는수술후보조요법으로 tamoxifen이추천된다. B) Letrozole의부작용으로는골다공증, 근육통등이있다. C) Tamoxifen은 bone, lipid에대하여 antiestrogenic 효과를가진다. D) Anastrozole은폐경전여성에게 1차약제로선택될수있다. 3. 다음중수술후보조요법으로사용할수있는표적치료제는? A) Trastuzumab B) Ado-trastuzumab emtansine C) Lapatinib D) Bevacizumab 4. 다음중항암요법에대한설명으로틀린것은? A) 조기유방암에서수술후보조요법으로 AC, FAC, FEC 등의복합항암요법이사용된다. B) 전이성유방암에서단독으로 paclitaxel, capecitabine, gemcitabine, eribulin 등이투여될수있다. C) 림프절침범이없는환자에서는보조항암요법을시행하지않는다. D) 림프절전이가있는조기유방암환자에서는 anthracycline을포함하는항암요법후 paclitaxel 또는 docetaxel 을순차적으로투여한다. 5. 다음중전이성유방암의표적치료제중단일요법으로사용되는항암제는? A) Bevacizumab B) Lapatinib C) Everolimus D) Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 제 32 권 2 호정답 1.A) 2.B) 3.C) 4.A) 5.B) - 264 -