발열을동반한호중구감소증환아들에서 Procalcitonin과 NT-proBNP의예후적의미 한양대학교의과대학소아과학교실 김선영ㆍ박유라ㆍ최경빈ㆍ이영호 Prognostic Implications of Procalcitonin and NT-ProBNP in Febrile Neutropenic Patients Sun-Young Kim, M.D., Yoo-Ra Park, M.D., Kyung-Vin Choi, M.D. and Young-Ho Lee, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea Purpose: Procalcitonin and N-terminal brain natriuretic propeptide (NT-proBNP) has been increasingly used as an inflammatory marker to identify patients with systemic infection and future cardiac events. The aim of this study was to evaluate the levels of procalcitonin and NT-proBNP in febrile neutropenic patients in terms of predicting outcomes. Methods: From July 2008 and May 2009, acute leukemia and lymphoma patients undergoing chemotherapy with neutropenia were screened for procalcitonin, NT-proBNP at the time of admission, 3 days later and 3 days after fever was subsided. Results: A total of 32 patients aged between 2.5 and 13.5 years (17 boys and 15 girls) were admitted because of neutropenic fever at the Chungnam National University Hospital. Procalcitonin and NT-proBNP levels were not significantly different among 3 different times of measurements, but significantly correlated with each other. The levels of procalcitonin more than 0.5 ng/ml and NT-proBNP more than 300 pg/ml were associated with longer fever duration. Two patients with higher procalcitonin and NT-proBNP showed symptoms of heart failure and arrhythmia. Conclusion: Our preliminary data indicate that procalcitonin and NT-proBNP might be useful markers for the severity of infection and cardiogenic shock, particularly in the setting of neutropenic fever. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2010;17:9 18) Key Words: Neutropenia, Procalcitonin, NT-proBNP 서 호중구감소증환아에서의발열은세균성감염에서기인하는경우가많으며이에대한치료가 론 책임저자 : 이영호, 서울시성동구행당동 17 한양대학교병원소아청소년과, 133-792 Tel: 02-2290-8383, Fax: 02-2297-2380 E-mail: cord@hanyang.ac.kr 부적절했을시에는사망률이 60% 에이르는치명적인결과를초래할수있으므로신속한진단과적절한치료가매우중요하다 1,2). 세균성감염진단의전통적표지자로는발열, 백혈구증가증, C- 반응성단백 (C-reactive protein, CRP), 세균배양검사등이사용되어왔는데최근이들에대한유용성과정확성여부에대한문제점들이지적되고있다 1). 호중구감소증환아의발열은약제와같은비감염성원인뿐만아니라원발질환인혈액종양 임상소아혈액종양제 17 권제 1 호 2010 9
10 김선영ㆍ박유라ㆍ최경빈등 질환자체에의해서도유발되므로감염에특징적인증상이아니며세균배양검사는특이도는높지만민감도가낮고결과가최소한 2 3일이후에유용하다는문제점이있다 1-3). 따라서최근세균성감염의진단적정확성과신속성을높이기위한새로운표지자에대한연구가이루어지고있다 3-6). Procalcitonin은정상적으로는고칼슘혈증에반응하여갑상선 C세포에서분비되는칼시토닌의전구체인데급성염증반응시에는정확한기전은밝혀지지않았지만간의대식세포, 단구세포그리고혈액내백혈구에서생산이증가되어발열후수시간내에상승하기시작한다. Procalcitonin은최근연구에의하면 CRP보다특이도와민감도가높은것으로증명되었으며패혈증의중요한표지자로주목받고있다 3,4). 또한 N-terminal brain natriuretic propeptide (NTproBNP) 는생리학적으로장력에비례하여심근세포로부터분비되는것으로울혈성심부전의진단에사용되지만패혈증에서종종동반되는심기능저하의유용한표지자가될뿐만아니라 procalcitonin, CRP 증가와연관하여패혈증에서유의있게증가하는것으로최근보고되고있다 4-6). 이에저자들은호중구감소증이있는환아의세균성감염의즉각적인진단과치료에있어 procalcitonin과 NT pro-bnp가가지는유용성과패혈성쇼크의표지자로서의의미를알아보기위해본연구를진행하였다. 대상및방법 1) 대상환아 2008년 7월부터 2009년 5월까지충남대학교병원소아청소년과에서급성백혈병이나림프종으로항암화학요법을받고호중구감소증이있는시기에발열이있었던환아들을대상으로하였으며모든검사에대한보호자의동의하에연구를진행하였다. 호중구감소증의정의는 Immunocompromised Host Society (IHS) 에서정한기준에따라 호중구수가 500/μL 이하또는 1,000/μL이면서 500/μL 이하로감소가예상되는경우로하였으며호중구감소증환자에서의발열은 1회라도구강체온이 38.3 o C 이상이거나 38 o C 이상의체온이 1시간이상지속될때로정의하였다 7). 내원당시항생제는 Piperacillin/Tazobactam과 Isepamycin을사용하였으며호중구감소증상태에서중증감염의소견이동반되는경우 Teicoplanin, Isepamycin과 Meropenem으로변경하였고호중구감소증상태에서 5 7일이상발열이지속되는경우항진균제인 Amphotericin B나 Itraconazole을병용투여하였다. 2) 방법발열이시작된지 24시간이내, 3일후, 그리고발열이소실된후 3일뒤에말초혈액검사와생화학검사, 혈액, 소변, 대변에서균배양검사를시행하고 erythrocyte sedimenatation rate (ESR), CRP, creatine phosphokinase (CPK), creatine kinase-mb (CK-MB), Troponin-I, NT-proBNP를측정하였으며 procalcitonin은분리된혈청을 70 o C 이하에서보관하였다가측정일에검사하였으며 NT-proBNP 와 procalcitonin 값의상관관계를비교하였다. (1) Procalcitonin: Procalcitonin 측정을위해 PCT-Q kit (B.R.A.H.M.S. Diagnostica GmbH, Berlin, Germany) 를사용하였으며이는면역크로마토그래피법 (immunochromatographic method) 으로반정량적측정방법이었다. (2) NT-proBNP: NT-proBNP는 Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 로측정하였으며이는혈중비활성분절인 NT-proBNP를측정하는화학발광면역측정법 (Chemiluminescence immunoassay) 이다. 원리는화학반응에의하여얻어진빛을화학발광 (chemilumine scence) 이라하고이화학발광이전기적자극에의해시작되면이를전기적화학발광 (electrochemilumine scence) 이라하는데이전기적화학발광을이용하여원하는물질을측정하는방법이었다.
Procalcitonin and probnp in Febrile Neutropenic Children 11 3) 통계 SPSS (version 13.0 for windows) 를이용하여모든측정치는평균 ± 표준편차로표시하였고두군간의비교는 independent t-test (Mann Whitney test) 를이용하여분석하였으며 procalcitonin과 NTproBNP와의상관성은 Pearson's correlation coefficient 분석법을사용하였다. 통계적유의성은 P value가 0.05 미만인경우로하였다. 결과 1) 대상환아들의특성항암화학요법후호중구감소증상태에서발열이있어 24시간내에입원했었던환아는총 32명으로남아가 17명여아는 15명이었으며연령의중앙값은 6.7 (2.5 13.5) 세였다. 이들의진단은급성림프모구백혈병 22명 (68.8%), 급성골수성백혈병 2명 (6.2%), 그리고림프종이 8명 (25%) 이었다. 이들중두번이상연구에포함된환아들은 13명 (40.6%) 이었는데 11명 (34.4%) 은두번, 2명 (6.2%) 은세번연구에포함되었으며모두최소한 3개월이상의간격을두고진행하였다. 대상환아들 모두연구시작전 anthracycline 투여총량은 200 mg/m 2 미만이었으며심전도와심초음파흉부방사선촬영상이상소견은없었다. 항생제로 Piperacillin/Tazobactam과 Isepamycin을사용후증상의호전을보였던환아는 23명 (71.9%) 이었고 Teicoplanin, Isepamycin과 Meropenem으로변경하였던환아들은 9명 (28.1%) 이었다. 항진균제인 Amphotericin B나 Itraconazole을병용투여하였던환아들은 12명 (26.7%) 이었다. 혈액에서시행한세균배양검사에서 Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) 와 Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) 가각각한명 (3.1%) 에서동정되었으며사망한환아는없었다. 2) Procalcitonin과 NT-proBNP 발열이시작된지 24시간이내, 3일후, 그리고발열이소실된후 3일뒤에측정한 procalcitonin의평균 ± 표준편차 ( 최저치 최고치 ) 는각각 0.35±0.24 (0.11 1.03) ng/ml, 0.47±0.41 (0.12 1.89) ng/ml 그리고 0.51±0.39 (0.15 1.85) ng/ml이었으며발열이시작된당일보다 3일뒤에 procalcitonin이상승하는소견을보이고있었는데이는발열이소실된후 3일뒤에측정한결과와유사한값을보 Fig. 1. Procalcitonin levels as assessed by PCT-Q kit. There were no statistical differences among the three groups. Fig. 2. NT-proBNP levels as measured with Elecsys 2010. There were no statistical differences among the three groups.
12 김선영ㆍ박유라ㆍ최경빈등 이고있었으며이들간의의미있는통계적차이는없었다 (Fig. 1). NT-proBNP 또한발열이시작된시 24시간이내, 3일후, 그리고발열이소실된후특정한값은각각 75.7±42.7 (11.5 167.8) pg/ml, 310.1±320.5 (34.2 1,408.0) pg/ml, 그리고 359.5±334.9 (31.9 1,505.6) pg/ml이었으며이또한발열이시작된 24시간이내보다 3일뒤에증가함을알수있었으며발열이소실된지 3일뒤에측정한값과유사하였으나이들간에도유의있는통계적차이를보이지않았다 (Fig. 2). Procalcitonin과 NT-proBNP는발열이시작된지 24시간이내, 3일후, 발열이소실된후 3일뒤, 각각 의시점에서측정한값모두의미있는상관관계를보이고있어 procalcitonin의상승과 NT-proBNP 의상승과는상관관계가있음을알수있었다 (Fig. 3). 3회중한번이라도 procalcitonin이 0.5 ng/ml 이상상승하였던환아들은 16명 (50.0%) 이었는데이환아들에서발열기간의중앙값은 6 (4 21) 일로 0.5 ng/ml 미만이었던환아들의 4 (3 11) 일보다의미있게길었다 (P<0.05). 항생제를 Teicoplanin, Isepamycin과 Meropenem으로변경하였던경우또한 procalcitonin이 0.5 ng/ml 이상상승하였던환아들에서는 7명 (21.9%) 으로 0.5 ng/ml 미만이었던환아들중의 2명 (6.3%) 에서보다많은 Fig. 3. Correlation between serum procalcitonin and NT-proBNP in patients with febrile neutropenia at (A) 1 st day, (B) 3 days later and (C) 3 days after fever was subsided.
Procalcitonin and probnp in Febrile Neutropenic Children 13 경향을보였지만통계적으로유의하지는않았다 (P=0.053). 혈액에서 S. pneumoniae와 S. epidermidis가배양되었던 2명 (6.3%) 의환아들모두 procalcitonin이 0.5 ng/ml 이상측정되었던환아들이었다 (Table 1). 그러나 procalcitonin이 0.5 ng/ml 이상이었던환아들과 0.5 ng/ml 미만이었던환아들의발열 24시간내에시행한말초혈액검사, 생화학검사, ESR, CRP, CPK, CK-MB, Troponin I를비교시두군간에의미있는차이는없었다 Table 1. Clinical Manifestations according to Maximal Procalcitonin Procalcitonin Procalcitonin <0.5 ng/ml >0.5 ng/ml (n=16) (n=16) Sex, n (%) Male 8 (50) 7 (21.9) Female 8 (50) 9 (56.2) Age, yr, median 7.7 5.4 (min-max) (4.3 13.5) (2.5 11.9) Diagnosis, n (%) AML 10 (62.5) 12 (75) ALL 1 (6.2) 1 (6.2) Lymphoma 5 (31.3) 3 (18.8) Fever duration, days, 4 (3 11) 6 (4 21) median (min-max)* Disease, n (%) Pneumonia 4 (25) 8 (50) Urinary tract infection 0 (0) 1 (6.2) Congestive heart failure 0 (0) 2 (12.4) Antibiotics and antifungal agent Teicoplanin, Isepamycin 2 (12.4) 7 (43.8) and meropenem Amphotericin B or 4 (25) 8 (50) Itraconazole Blood culture, n (%) S. epidermidis 0 (0) 1 (6.2) S. pneumonia 0 (0) 1 (6.2) *P<0.05 P=0.053 Abbreviations: ALL, acute lymphoblastic leukemia; AML, acute myeolblastic leukemia; S. epidermidis, staphylococcus epidermidis; S. pneumonia, streptococcus peumoniae (Table 2). 발열이시작된시 24시간이내, 3일후, 그리고발열이소실된후 3일뒤에시행한 NTproBNP 값이 3회중한번이라도 300 pg/ml 이상상승하였던환아들은 18명 (56.3%) 이었는데이들에서발열기간의중앙값은 7 (5 21) 일로 300 pg/ml 미만이었던환아들의 4 (3 11) 일보다의미있게길었다 (P<0.05). 또한항생제를 Teicoplanin, Isepamycin과 Meropenem으로변경하였던경우도 NT-proBNP 값이 300 pg/ml 이상이었던환아들에서는 8명 (25%) 으로 300 pg/ml 미만이었던환아들중의 1명 (3.1%) 에서보다통계적으로유의하게많았다 (P<0.05). 혈액에서 S. pneumoniae와 S. epidermidis가배양되었던 2명 (6.3%) 의환아들도모두 NT-proBNP 값이 300 pg/ml 이상 Table 2. Initial Laboratory Findings according to Maximal Procalcitonin Procalcitonin Procalcitonin <0.5 ng/ml >0.5 ng/ml (n=16) (n=16) Median (min-max) Median (min-max) WBC (/μl) 1,300 900 (100 2,100) (100 1,200) ANC (/μl) 500 (100 700) 300 (100 500) Hb (g/dl) 9.7 (7.3 12.5) 8.7 (6.3 10.4) PLT (/μl) 75,000 35,000 (13,000 205,000) (4,000 115,000) ESR (mm/h) 23 (15 77) 43 (2 120) CRP(mg/dL) 5 (2.2 17.9) 12 (7.8 45) CPK (U/L) 47 (24 72) 55 (12 132) CK-MB 0.2 (0.01 0.68) 0.3 (0.01 0.55) (ng/ml) Troponin I 0.01 (0.01 0.04) 0.01 (0.01 0.05) (ng/ml) AST/ALT 75 (23 332) 125 (13 1,402) (IU/L) Abbreviations: WBC, white blood cell; ANC, absolute neutrophil count; Hb, hemoglobin; PLT, platelet; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; CPK, creatine phosphokinase; CK-MB, creatine kinase-mb; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase
14 김선영ㆍ박유라ㆍ최경빈등 Table 3. Clinical Manifestations according to Maximal NT-proBNP NT-proBNP NT-proBNP <300 pg/ml >300 pg/ml (n=14) (n=18) Sex, n (%) Male 8 (57.1) 7 (38.9) Female 6 (42.9) 11 (61.1) Age, yr, median 7.2 5.7 (min-max) (3.4 13.5) (2.5 11.9) Diagnosis, n (%) AML 9 (64.3) 13 (72.2) ALL 1 (7.1) 1 (5.6) Lymphoma 4 (28.6) 4 (22.2) Fever duration, days, 4 (3 11) 7 (5 21) median (min-max)* Disease, n (%) Pneumonia 3 (21.4) 9 (50) Urinary tract infection 0 (0) 1 (6.2) Congestive heart failure 0 (0) 2 (11.1) Antibiotics and antifungal agent Teicoplanin, Isepamycin 1 (7.1) 8 (44.4) and meropenem Amphotericin B 5 (35.7) 7 (38.9) or Itraconazole Blood culture, n (%) S. epidermidis 0 (0) 1 (5.6) S. pseudomonas 0 (0) 1 (5.6) *P<0.05 P<0.05 Abbreviations: NT-proBNP, N-terminal pro brain natriuretic peptide, procalcitonin; ALL, acute lymphoblastic leukemia; AML, acute myeloblastic leukemia; S. epidermidis, staphylococcus epidermidis; S. pneumonia, streptococcus peumoniae Table 4. Initial Laboratory Findings according to Maximal NT-proBNP NT-proBNP <300 pg/ml (n=14) Median (min-max) NT-proBNP >300 pg/ml (n=18) Median (min-max) WBC (/μl) 1,400 (100 2,100) 900 (100 1,300) ANC (/μl) 400 (100 700) 300 (100 500) Hb (g/dl) 9.3 (8.3 12.5) 8.2 (6.3 10.5) PLT (/μl) 65,000 35,000 (13,000 205,000) (4,000 115,000) ESR (mm/h) 22 (15 77) 38 (2 120) CRP (mg/dl) 4.5 (2.2 15.9) 11.1 (7.8 45) CPK (U/L) 37 (24 62) 52 (12 132) CK-MB 0.2 (0.01 0.68) 0.3 (0.01 0.52) (ng/ml) Troponin I 0.01 (0.01 0.04) 0.01 (0.01 0.05) (ng/ml) AST/ALT 65 (23 272) 150 (13 1,402) (IU/L) Abbreviations: NT-proBNP, N-terminal pro brain natriuretic peptide; WBC, white blood cell; ANC, absolute neutrophil count; Hb, hemoglobin; PLT, platelet; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; CPK, creatine phosphokinase; CK-MB, creatine kinase-mb; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase 중한명 (3.1%) 은 S. pneumoniae가양성이었다. 심부전증세를보였던 2명의환아들의증상은모두일시적이었으며호중구가회복된이후퇴원시에는심부전과연관된증상은보이고있지않았으며심초음파소견도정상범위였다. 측정되었던환아들이었다 (Table 3). 그러나 NTproBNP 값이 300 pg/ml 이상환아들과 300 pg/ ml 미만이었던환아들의발열 24시간내에시행한말초혈액검사, 생화학검사, ESR, CRP, CPK, CK-MB, Troponin I를비교시두군간에의미있는차이는없었다 (Table 4). Procalcitonin이 1.5 ng/ ml 이상이고 NT-proBNP가 1,000 pg/ml 이상이었던 2명 (6.3%) 에서는심부전증세를보였으며이들 고찰호중구감소증은혈액종양질환으로항암화학요법을받는환아들에서감염의주요위험인자이며그기간이길어질수록감염발생빈도도증가한다 8). 호중구감소증환아에서감염은초기증상이특이적이지않아진단이쉽지않은데, 적절한치료가신속하게이루어지지않을경우치명적인
Procalcitonin and probnp in Febrile Neutropenic Children 15 패혈증으로사망할가능성이높아진다 8). 따라서패혈증에대한표지자는임상적인치료방향을결정하는데도움을줄수있는데호중구감소증환아에서발열이있는경우, CRP와염증성사이토카인그리고수용성부착분자는예측도가너무낮아서경험적광범위항생제사용과같은초기치료결정에도움이되지않는다고받아들여지고있다 9,10). 특히세균감염의진단에흔히이용되는 CRP는간에서합성되는데감염뿐만아니라다른여러염증반응에서도올라가기때문에특이적일수없다 9,10). 반면에 procalcitonin은감염을진단하는데있어 CRP 보다더우위에있는것으로밝혀지고있어현재주목을받고있는표지자로염증반응에서 procalcitonin의기원이아직완전히밝혀지지않았지만감염동안에간이나다른여러조직에서생산되는것으로보고있다 11-13). 백혈구에서 procalcitonin은단핵구에서대식세포로분화하는동안에만일시적으로증가하며 lipopolysaccharide (LPS) 같은감염의자극에서는발현이덜된다 14,15). 따라서호중구감소증환아들에서감염의표지자로 procalcitonin은그효용성에대한한계가제시되고있다 16). Procalcitonin은정상인에서는 0.1 ng/ml 이하로측정되지만세균감염이나패혈증에서는내독소 (endotoxin) 와염증성사이토카인의자극에의해증가하게된다. 반감기는 22 35시간인데내독소와염증성사이토카인인 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) 와 interleukin (IL)-1은 LPS 자극후 24시간이내에측정이안되는반면 procalcitonin은 4시간이지난후상승하기시작하여 8 24시간후최고치에도달하는데이는 36시간이지나야최고치에이르는 CRP에비하여반응이빠르다고하겠다 17). Procalcitonin은바이러스감염에서는의미있게증가하지않으며세균감염으로인한패혈증에서는 1,000 ng/ml 이상상승할수있다. 또한 procalcitonin은일반적으로수술, 외손상, 만성염증성질환, 자가면역질환이나약제와연관해서는상승하지않기때문에가치가있다. 또한 procalcitonin은패혈증의정도와비례해서증가하며따라서예후와연관된인 자로생각할수있으며치료에대한반응평가에도활용할수있다. 한연구에의하면 procalcitonin이발열 4일째 0.4 ng/ml 이하이면연관된합병증이발생하지않을확률이 91 100% 이며이는호중구감소증환자에서발열시임상양상을평가하는데도움이될수있다고하였다 18). 본연구에포함된환아들에서는발열 24시간이내에측정한 procalcitonin은낮았으며이는아직최고치에도달하지않아서라고생각되며또한백혈구가낮은상태이기때문에 procalcitonin의생산이적절히이루어지지않았을것이라고생각할수있다. 이전의연구에서처럼본연구에서도 procalcitonin 0.5 ng/ml을기준으로환아들의임상양상을조사해보았을때한번이라도 0.5 ng/ml 이상이었던환아들의발열기간이의미있게더길었던것을알수있었다. Procalcitonin이 1.5 ng/ml 이상으로상승했었던 2명의환아들은패혈증과연관되어저혈압성쇼크증상을보였으나일시적이었고호전되어퇴원하였으나입원기간은다른환아들에비해현저히길었다. 본연구에서는 procalcitonin과함께 NT-proBNP를측정하였는데 brain natriuretic peptide (BNP) 와그의 N-terminal fragment peptide인 NT-proBNP는정상인에서는매우낮지만심근이늘어나거나심부전, 신부전, 또는일차성고알도스테론혈증의경우와같이체액이증가할때생성되고분비되는심장호르몬으로, 이뇨작용과혈관확장및평활근이완을유도하고심근과혈관근육세포의성장을억제하며레닌-안지오텐신-알도스테론시스템과교감신경계를억제하는작용을한다 19,20). BNP는심부전및심근경색과관련된심실기능부전을반영하는중요한진단적지표이면서예후를예측하는인자로사용되고있으며소아에서도선천성심장병이나심근증의진단에이용되고있다 19-21). 최근에는 BNP의 N-terminal fragment peptide인 NT-proBNP 가 BNP에비해심부전이나심실기능부전을진단하는지표로서장점이더많다고보고되고있는데, NT-proBNP는측정범위가 BNP보다열배이상높아농도의변화가커서측정및예후관리
16 김선영ㆍ박유라ㆍ최경빈등 에더용이하고그반감기가약두시간으로 BNP 의약 20분정도에비해길고, 혈청내에서화학적으로더안정적이라는장점이있다 19,21). 소아에서 NT-proBNP의정상범위에대한문헌은많지않은데 Nir 등 22) 은 4개월이상의심장병이없는소아에서의정상상한치는 349 pg/ml라고하였고, Mir 등 23) 은심부전여부에따른비교연구에서 107명의대조군의 NT-proBNP 값의 10th과 90th 백분위수는 150과 430 fmol/ml (373.5와 1,070.7 pg/ml) 라고하였다. Lee 등 24) 에의해국내에서연구된바에의하면 51명의가와사끼병환자의회복기 NT-proBNP 측정치 (117.5±95.5 pg/ml) 를정상으로가정할때정상상한치는 308.5 pg/ml라고하였다. 본연구에서는 300 pg/ml을기준으로하여이상이었던환아들을그미만이었던환아들과비교시발열기간이의미있게길었으며항생제를교체하는경우도의미있게길어결국입원기간이길어짐을알수있었다. NT-proBNP가 1,200 pg/ml 이상이었던 2명의환아들에서는심부전의증상이있었으며이들은이뇨제와수액조절후백혈구가회복되고패혈증의증상이회복되자심부전의증상도회복되었다. 발열이시작된지 24시간이내, 3일후, 발열이소실된후 3일뒤, 각각의시점에서 procalcitonin과 NT-proBNP는의미있는상관관계를보였는데이는아마도호중구감소증환아들에서감염으로인해 procalcitonin이증가하는시기가심장의기능에이상을줄수있는시기와비슷한시점이어서 NTproBNP가증가하는시기와유사한시점이지않을까생각된다. 그러나호중구감소증환아에서 procalcitonin 0.5 ng/ml, NT-proBNP가 300 pg/ml 이상인경우는임상경과를평가시중증으로진행할수있음을염두에두고치료를진행해야할것으로생각된다. 그러나호중구감소증환아에서중증감염의표지자로 procalcitonin과 NT-proBNP의효용성에대한본연구는예비연구로써그효과를평가하기에두가지큰제한점이있다. 먼저, 적은수의환자연구이기때문에확실하지않으며실제로패 혈증으로인한쇼크를일으켰던환자들이너무적어그결과를암시적인결과로만생각할수있을것이다. 두번째로, 호중구감소증이라는특수상황이기때문에 procalcitonin과 NT-proBNP의의미있는범위에대한결론을내리는데주의해야할것으로생각되며이러한문제점들에대해서는향후좀더많은연구가필요할것이다. 요약해보면호중구감소증환아에서중증감염의표지자로발열이시작된지 24시간이내, 3일후, 발열이소실된후 3일뒤, 각각의시점에서측정한 procalcitonin과 NT-proBNP는의미있는상관관계를보였으며 procalcitonin 0.5 ng/ml, NTproBNP가 300 pg/ml 이상인경우는발열기간이나항생제를교체하는경우가증가함을알수있었다. 이를임상에서환아의치료방침을결정시참고한다면패혈증으로인한쇼크의발생을미연에방지하여생존율을더향상시킬수있을것으로생각되며앞으로이에대한연구가더필요할것으로생각된다. 요약목적 : Procalcitonin과 BNP의 N-terminal fragment peptide인 NT-proBNP는전신감염과이와연관된심장독성을예측할수있는염증지표로최근관심이높아지고있다. 본연구의목적은발열이있는호중구감소증환아에서예후를예측하는데있어 procalcitonin과 NT-proBNP의의미를알아보고자한다. 방법 : 2008년 7월부터 2009년 5월까지급성백혈병과림프종으로항암화학요법을받은뒤호중구감소증상태에서발열이있는환아들을대상으로입원당시, 3일후, 그리고발열이소실된후 3일뒤에 procalcitonin과 NT-proBNP를측정하고그결과를임상증상과연관지어분석하였다. 결과 : 충남대학교병원소아과에호중구감소증상태에서발열이있어입원한전체 32명의환아들중남아는 17명여아는 15명이었으며, 연령의중앙값은 6.7 (2.5 13.5) 세였다. Procalcitonin과 NT-
Procalcitonin and probnp in Febrile Neutropenic Children 17 probnp는입원당시, 3일후, 그리고발열이소실된후 3일뒤값들의차이는없었지만각각의시점에서두표지자는의미있는상관관계를보이고있었다. 또한 Procalcitonin이 0.5 ng/ml 이상이거나 NT-proBNP가 300 pg/ml 이상인경우발열이기간이의미있게연장되었고 procalcitonin과 NT-proBNP가의미있게높았던 2명의환아들에서는심부전증상이동반되었다. 결론 : 발열이동반된호중구감소증환아들에서 procalcitonin과 NT-proBNP는감염의정도와심인성쇼크를예측할수있는표지자로의미가있으리라생각된다. 참고문헌 1. Schuetz P, Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin and other biomarkers to improve assessment and antibiotic stewardship in infections--hope for hype? Swiss Med Wkly 2009;139:318-26 2. Lee SY, Yun YS, Kim SY, Park KD. Comparison of cefepime monotherapy with piperacillin-tazobactam, gentamicin combination therapy in pediatric cancer patients with febrile neutropenia. Korean J Pediatr Hematol Oncol 2005;12:63-9 3. Delerme S, Chenevier-Gobeaux C, Doumenc B, Ray P. Useulness of B natriuretic peptides and procalcitonin in emergency medicine. Biomark Insights 2008;3:203-17 4. Phua J, Koay ES, Lee KH. Lactate, procalcitonin, and amino-terminal pro-b-type natriuretic peptide versus cytokine measurements and clinical severity scores for prognostication in septic shock. Shock 2008;29:328-33 5. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care 1999;3:45-50 6. Piechota M, Banach M, Irzmański R, Misztal M, Rysz J, Barylski M, et al. N-terminal brain natriuretic propeptide levels correlate with procalcitonin and C-reactive protein levels in septic patients. Cell Mol Biol Lett 2007;12:162-75 7. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Feld R, Mandell GL, Meyers JD, et al. From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990;161:381-96 8. Bow EJ. Neutropenic fever syndromes in patients undergoing cytotoxic therapy for acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 2009;46: 259-68 9. Südhoff T, Giagounidis A, Karthaus M. Serum and plasma parameters in clinical evaluation of neutropenic fever. Antibiot Chemother 2000;50:10-9 10. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39:206-17 11. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006;34:1996-2003 12.Nijsten MW, Olinga P, The TH, de Vries EG, Koops HS, Groothuis GM, et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000;28:458-61 13. Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, Langer I, Schlatter M, Becker KL, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003;144:5578-84 14. Linscheid P, Seboek D, Schaer DJ, Zulewski H, Keller U, Müller B. Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. Crit Care Med 2004;32:1715-21 15. Russwurm S, Reinhart K. Procalcitonin mode of action: new pieces in a complex puzzle. Crit Care Med 2004;32:1801-2 16. Sakr Y, Sponholz C, Tuche F, Brunkhorst F, Reinhart K. The role of pocalcitonin in febrile neutropenic patients: review of the literature. Infection 2008;36:396-407 17. Reinhart K, Karzai W, Meisner M. Procalcitonin as a marker of the systemic inflammatory response to infection. Intensive Care Med 2000;26:1193-200 18. Persson L, Söderquist B, Engervall P, Vikerfors T, Hansson LO, Tidefelt U. Assessment of systemic inflammation markers to differentiate a stable from a deteriorating clinical course in patients with febrile neutropenia. Eur J Haematol 2005;74:297-303
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