The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Case Report 건강검진내시경에서위용종증이발견되어진단된코우덴병의 1 예 이지은ㆍ조대현ㆍ우재곤ㆍ권오언ㆍ정경원ㆍ정창욱ㆍ유길종ㆍ심상군 성균관대학교의과대학마산삼성병원내과학교실 Cowden s Disease Detected by Gastric Polyposis during Endoscopy in a Routine Check Up: A Case Report Ji Eun Yi, M.D., Dae Hyeon Cho, M.D., Jae Gon Woo, M.D., Oh Un Kwon, M.D., Kyoung Won Jung, M.D., Chang Wook Jung, M.D., Gil Jong Yoo, M.D. and Sang Goon Sim, M.D. Department of Internal Medicine, Masan Samsung Medical Center, Sungkyunkawn University College of Medicine, Masan, Korea Cowden s disease, a rare autosomal dominant disorder characterized by benign hamartomatous overgrowth of various tissues, increases the risk of cancer of the thyroid, breast, endometrium, prostate, and possibly other organs. Generally, germline mutations in the coding sequence for PTEN are found in 80% of patients with Cowden s disease. Here we report a rare case of incidentally discovered gastric polyposis during esophagogastroscopy for medical screening in a patient with a history of surgery for breast and thyroid cancer. Identifyng the mutation in the PTEN gene to a diagnosis of Cowden s disease. (Korean J Gastrointest Endosc 2010;40:361-365) Key Words: Cowden s disease, Esophageal acanthosis, Gastric polyposis, PTEN gene mutation 교신저자. 조대현성균관대학교의과대학마산삼성병원내과학교실 (630-522), 경남마산시합성 2 동 50 전화 : 055-290-6841 팩스 : 055-290-6400 이메일 : meddrcho@hanmail.net 접수. 2010 년 3 월 10 일승인. 2010 년 5 월 30 일 서론코우덴병은상염색체우성유전을하고다양한조직의과오종성증식을보이며유방, 갑상선및자궁내막등에서악성변화의빈도가높게나타나는질환으로 80% 의환자에서 PTEN (phosphatase and tensin homolog on chromosome 10q22-q23) 유전자돌연변이를관찰할수있다. 저자들은갑상선암및유방암의수술병력을지니며건강검진내시경에서식도극세포증및위의다발성용종증을보이고, PTEN 유전자돌연변이를가진코우덴병환자 1예를경험하였기에보고한다. 증례 50세여자로 15년전우측유방암으로우측변형근치유방절제술, 20년전갑상선암으로우측갑상선절제술을받았고 5 년전정신분열증을진단받은 B형간염보균자였다. 정신분열증으로타병원에서입원치료하던중건강검진을위해실시한 상부위장관내시경에서위의다발성용종이관찰되어감별진단을위해내원하였다. 가족력에서특이병력은없었고활력징후는안정적이었다. 신체검사는좌측갑상선종괴가촉지되었으며, 아랫입술에검은색깔구진, 양손바닥과목의피부색깔구진 (Fig. 1), 수술후피부반흔이관찰되었고피부병변외종괴촉지등이상은관찰되지않았다. 수술과거력및신체검사를고려하였을때코우덴병이의심되어두부, 갑상선, 유방, 피부병변에대한검사와유전자검사등을시행하기로하였다. 상부위장관내시경및대장내시경검사에서식도에서백색의납작하게융기된다발성병변, 위와십이지장에서다발성용종 (Fig. 2) 이관찰되었으며수개의대장용종및직장용종을보였다 (Fig. 3). 내시경을통한생검겸자로시행한조직검사결과식도에서극세포증, 위및십이지장용종, 대장용종에서염증성용종으로진단되었다. 흉부 CT는유방암재발등악성변화는보이지않았고, 복부 CT에서다발성간혈관종, 담낭결석, 담낭용종, 자궁근종이관찰되었다 (Fig. 4). 두부 MRI는특이병변을보이지않았다. 경부초음파는남아있는갑상선조직의갑상선염및다발성갑상선결절이관찰되었고, 미세침검사에서여 Vol. 40, No. 6 June, 2010 (361-365) 361
Figure 1. Photographs of pathognomic mucocutaneous lesions. (A) It showed black pigmented cutaneous papules on the lower lip (arrow). (B, C) Multiple papillomatous lesions were seen on the neck and palm (arrows). 포성종양과선종성갑상선종으로확인되었다. 피부병변조직검사에서목의구진은지루성각화증, 우측손바닥의구진은과각화증을보였다. 내원당시시행한말초혈액검사및혈청생화학검사에서이상은보이지않았고갑상선기능검사는 TSH 11.7 IU/dL, Free T4 1.1 ng/dl로갑상선기능저하를보였다. 코우덴병을진단하기위해유전자변이검사를시행하였고 PTEN gene 검사에서돌연변이를보였다. 이를종합하여코우덴병으로확진하였고, 암발병및재발은보이지않아갑상선기능저하증에대한약물치료를하며유방, 갑상선, 위, 대장, 자궁등에대한악성변화여부를확인하기위한정기적인검사를시행하며경과관찰하기로하였다. 고찰코우덴병은상염색체우성유전을하는 1:200,000 1:250,000 의드문질환 1 으로세개배엽모두에서기원한다양한조직의 과오종성증식을보여유두종모양구진, 말단각화증, 안면모종과같은점막피부병변과소화기계용종, 갑상선, 자궁, 전립선, 중추신경계를포함하는전신성다발성과오종과신생물이특징인다발성과오종-신생물증후군이다. 이병은악성변화빈도가높아유방, 갑상선, 자궁내막의악성종양을잘동반하는것으로알려져있다. 2 코우덴병환자에서소화기계병변은서양에서 70 85% 환자에서관찰되고있고, 3-5 위, 소장, 대장등에서다양한모양의용종들이관찰된다. 조직학적소견은과오종, 염증성용종, 연소용종, 림프용종, 지방종, 선종등다양하게나타날수있고, 이중에서악성변화가능성이높은선종등의비율은 25% 정도로나타나는것으로알려져있다. 그러나악성변화가나타나는빈도는알려져있지않으며악성변화원인이코우덴병자체로인한것인지도아직밝혀지지않은상태이다. 3,6 식도에서는전반적인극세포종이흔하게관찰된다. 6,7 우리나라에서 2003년도에 5예의코우덴병환자에서소화기계병변을분석한결과에따르면식도침범이 5예, 위, 십 362 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
Figure 2. Esophageogastroduodenoscopic findings. (A) Multiple whitish elevated lesions were shown in the esophagus. (B) Multiple variable-sized round polipoid lesions were noted in the whole stomach. (C) In the duodenum, multiple polyps were seen. Figure 3. Colonoscopic findings. (A) Multiple polyps were detected in the ileum. (B) Multiple polyps were noted in the rectum (arrows). 이지장침범이각각 4예, 소장및대장침범이각각 5예, 2예에서는담낭용종이관찰되어 8 코우덴병에서소화기병변이질병특유의병변으로고려될수있다. 따라서식도에서전반적인극세포증을보이고다른소화기계의양성질환이동반될때코우덴병을의심해볼수있다. 7 본증례에서소화기계병변은식도극세포증, 위및십이지장용종, 대장용종, 및담낭용종이관찰되었다. 코우덴병에서는암억제유전자로알려진 PTEN 유전자돌연변이가환자군의 80% 에서관찰될수있는데, 9 이 PTEN 유전자는돌연변이가가장많이일어나는암억제유전자 인 p53 유전자다음으로돌연변이를많이일으키는유전자이다. 10 이유전자변이는 83% 의 Lhermitte-Duclos 병환자군, Bannayan-Riley-Ruvalcaba 증후군의 60% 환자에서 11 Proteus 증후군에서 22%, Proteus 유사증후군에서 60% 의환자군이나타날수있다. 12 2010년에 National Comprehensive Cancer Network (NCCN): genetic/familial high-risk assessment 에서발표된코우덴병진단기준은질병특유기준, 주기준과부기준을분류하여질병특유기준으로는 Lhermitte-Duclos 병과얼굴모종, 말단각화증, 유두종모양구진과같은점막피부병변, 주기 Vol. 40, No. 6 June, 2010 (361-365) 363
건강검진 내시경에서 위용종증이 발견되어 진단된 코우덴병의 1예 이지은 외 Figure 4. Abdominopelvic CT scan (A) There were multiple small sized (less than 1.5 cm) hypodense nodular lesions in the liver suggesting hepatic hemangiomas (arrow). (B) A polyp in the gallbladder was seen (arrow). (C) On the utrine body, there was a protruding mass like lesion suggesting uterine myoma (arrow). 준으로 유방암, 갑상선암, 대두증, 자궁내막증이 있으며, 갑상 선 결절, 지능저하(IQ 75), 소화기계 용종, 유방 섬유선종, 지 방종, 섬유종, 자궁근종이나 신장암 등 부기준이 있다. 확진을 위한 조건으로는 (1) 질병특유기준에 해당하는 피부 병변을 가 지거나, (2) LDD를 포함한 2개 이상 주기준, (3) 1개의 주기준 13 과 3개의 부기준, (4) 4개 부기준을 가진 경우이다. 저자들의 증례는 주기준의 한가지인 유방암과 3가지 부기준인 갑상선결 절, 소화기계 용종 및 자궁근종을 보여 코우덴병을 의심하였고 유전자 검사에서 PETN gene 돌연변이가 확인되어 코우덴병을 확진하였다. 코우덴병 환자는 다양한 형태의 악성 질환이 발생 할 수 있기 때문에 NCCN guideline에 따른 유방 촬영술, 위, 대장내시경, 갑상선 및 피부 검사 등 정기적인 추적검사 및 선 13 별검사를 통한 암 예방이 질병의 관리 방법이며, 상염색체 우 성 유전을 보이므로 가족에 대한 적극적인 검사가 필요하다. 본 증례는 가족력에서 특이 병력은 없는 것으로 조사되었으나 환자는 모친과 언니 외 가족은 없으며 가족들은 의학적 검사를 거의 시행하지 않아 정확한 가족력을 확인 하기가 힘든 상태로 364 이후 유전학적 검사 등을 포함한 추가적인 검사가 필요할 것으 로 생각된다. 요약 코우덴병은 전신성 다발성 과오종과 신생물이 특징인 다발 성 과오종-신생물 증후군(multiple hamartoma-neoplasia syndrome)으로 유방, 갑상선 및 자궁내막 등에서 악성 변화의 빈도 가 높게 나타나며 환자군의 80%에서 PTEN 유전자 돌연변이를 관찰 할 수 있다. 본 증례의 경우 건강 검진 내시경검사에서 식도 극세포증(acanthosis) 및 위 다발성 용종증을 보여 감별진 단을 시행하였고 과거력은 갑상선암 및 유방암의 수술병력이 있으며, PTEN 유전자 돌연변이를 보여 코우덴병으로 진단하였 다. 이 질환을 가진 환자는 악성변화 가능성에 대한 정기적인 검사가 필요하며 상염색체 우성유전을 하기 때문에 가족에 대 한 적극적인 유전학 상담과 여러 유전 질환에 대한 감별진단을 고려하여야 한다. The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
색인단어 : 코우덴병, 식도극세포증, 위용종증, PTEN 유전자변이 참고문헌 1. Nelen MR, Kremer H, Konings IB, et al. Novel PTEN mutations in patients with cowden disease: absence of clear genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet 1999;7:267-273. 2. Eng C. Will the real cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet 2000;37:828-830. 3. Marra G, Armelao F, Vecchio FM, Percesepe A, Anti M. Cowden's disease with extensive gastrointestinal polyposis. J Clin Gastroenterol 1994;18:42-47. 4. Chen YM, Ott DJ, Wu WC, Gelfand DW. Cowden's disease:a case report and literature review. Gastrointest Radiol 1987;12: 325-329. 5. Allen BS, Fitch MH, Smith JG Jr. Multiple hamartoma syndrome. A report of a new case with associated carcinoma of the uterine cervix and angioid streaks of the eyes. J Am Acad Dermatol 1980;2:303-308. 6. Hizawa K, Iida M, Matsumoto T, et al. Gastrointestinal manifestations of Cowden's disease. Report of four cases. J Clin Gastroenterol 1994;18:13-18. 7. Kay PS, Soetikno RM, Mindelzun R, et al. Diffuse esophageal glycogenic acanthosis: an endoscopic marker of Cowden disease. Am J Gastroenterol 1997;92:1038-1040. 8.Park IG, Myung SJ, Yang SK, Young HS. Diagnosis of Cowden's disease based on gastrointestinal manifestations. Korean J Gastrointest Endosc 2003;26:183-191. 9. Eng C. PTEN: one gene, many syndromes. Hum Mutat 2003; 22:183-198. 10. Yin Y, Shen WH. PTEN: a new guardian of the genome. Oncogene 2008;27:5443-5453. 11. Blumenthal GM, Dennis PA. PTEN hamartoma tumor syndromes. Eur J Hum Genet 2008;16:1289-1300. 12. Zhou X, Hampel H, Thiele H, et al. Association of germline mutation in the PTEN tumor suppressor gene and proteus and proteus-like syndromes. Lancet 2001;358:210-211. 13. National Comprehensive Cancer Network. I (2010). The NCCN genetic/familial high-risk assessment: Breast and ovarian (version 1.2010). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Retrieved March 8 2010, from http://www.nccn.org. Vol. 40, No. 6 June, 2010 (361-365) 365