대한진단검사의학회지제 27 권제 2 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:133-8 원저 진단유전학 3q21q26 증후군의혈액학적, 임상적소견 : 불량한예후및중추성요붕증과의연관성 정희정 1 서을주 1 김경희 1 장성수 1 박찬정 1 지현숙 1 이정희

대한진단검사의학회지제 27 권제 2 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:133-8 원저 진단유전학 3q21q26 증후군의혈액학적, 임상적소견 : 불량한예후및중추성요붕증과의연관성 정희정 1 서을주 1 김경희 1 장성수 1 박찬정 1 지현숙 1 이정희 2 이제환 2 이규형 2 울산의대서울아산병원진단검사의학과 1, 내과 2 Hematologic and Clinical Features of 3q21q26 Syndrome: Extremely Poor Prognosis and Association with Central Diabetes Insipidus Hee-Jung Chung, M.D. 1, Eul-Ju Seo, M.D. 1, Kyung-Hee Kim, M.D. 1, Seongsoo Jang, M.D. 1, Chan-Jeoung Park, M.D. 1, Hyun-Sook Chi, M.D. 1, Jung-Hee Lee, M.D. 2, Je-Hwan Lee, M.D. 2, and Kyu-Hyung Lee, M.D. 2 Departments of Laboratory Medicine 1 and Internal Medicine 2, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea Background : 3q21q26 syndrome includes chromosomal abnormalities of inv(3)(q21q26), t(3;3) (q21;q26), and ins(3;3)(q26;q21q26). It causes hematological diseases by the leukemogenic mechanism that the enhancer of ribophorin I gene in 3q21 induces the transcription of ecotropic viral integration site-1 gene in 3q26. Recently, it has been proposed that the 3q21q26 syndrome may be preceded by diabetes insipidus (DI), particularly when combined with monosomy 7, and is a unique disease entity. Methods : From May 2001 to June 2006, a total of 5 patients with hematologic malignancy were found to have 3q21q26 syndrome and monosomy 7. Laboratory findings, clinical data, and association with DI were investigated. Results : The rearrangement type of 3q21q26 was inv(3)(q21q26) in four patients and t(3;3)(q21; q26) in one. These patients French American British types were AML M1, M2, M4 and M7, showing evident dysmegakaryopoiesis. Aberrant antigenic expressions of CD7 and CD56 were observed. The platelet count was relatively high as AML. All the five patients were refractory or in early relapse. Patient 5 was diagnosed with AML M7 20 days after being diagnosed with DI. While DI was well controlled with oral desmopressin, leukemia was refractory to chemotherapy. Conclusions : This study supports the recent opinion that 3q21q26 syndrome with monosomy 7 combined with DI is a disease of unique characteristics. In the relation between DI and monosomy 7 or 3q21q26 syndrome, there has been no explanation about how acquired abnormality of hematopoietic cells affects production of DDAVP by neurohormonal cells in hypothalamus. The mechanism needs further study, and this research should contribute to the understanding of genetic roles in leukemia appearing in different forms. (Korean J Lab Med 2007;27:133-8) Key Words : 3q21q26, Chromosome 3q, Monosomy 7, Diabetes insipidus 접수 : 2006년 10월 26일접수번호 : KJLM1995 수정본접수 : 2006년 12월 20일게재승인일 : 2007년 1월 2일교신저자 : 서을주우 138-736 서울시송파구풍납2 동 388-1 서울아산병원진단검사의학과전화 : 02-3010-4507, Fax: 02-478-0882 E-mail : ejseo@amc.seoul.kr 서론 3q21q26 증후군은 inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3; 3)(q26;q21q26) 를동반하는혈액질환이다 [1]. 세염색체이상은모두 3q21의 ribophorin I (RPN1) 유전자의증강인자 (enhancer) 가 3q26에위치한 ecotropic viral integration site-1 (ETV1) 유 133

134 정희정 서을주 김경희외 6 인 전자의전사를유도하여백혈병유발을일으키게되는, 공통적인기전에의한다 [2, 3]. 3q21q26의염색체이상은급성골수성백혈병 (AML)[1, 4-6], 만성골수성백혈병 (CML) 의모세포위기 [7], 드물게골수형성이상증후군 (MDS)[7-9] 등의악성혈액종양에서관찰되는데, 말초혈액에서혈소판증가와 [1, 10] 골수에서거핵세포계형성이상이특징이며, 임상적으로는불량한예후를나타내기때문에고유한질환군으로분류되어 3q21q26 증후군으로불린다. 3q21q26 증후군은 50-70% 에서 monosomy 7을동반하는데 [10, 11], 최근에는이러한경우고혈소판증과중추성요붕증 (central diabetes insipidus, central DI) 를나타내는증례들이점차보고되면서 [5] 이것이고유한특성의독립적인질환군이라는주장이제기되었다 [4]. 저자들은 3q21q26 증후군과 monosomy 7을나타내었던악성혈액종양환자들의검사실소견과임상적양상을관찰하고, central DI와의연관성을알아보았다. 대상및방법 [12] 에따라명명하였다. 3. 혈액학적특징과중추성요붕증의진단진단시골수검사상혈액학적소견과세포화학반응, 면역표현형등의검사실소견과, 화학요법과질병의반응, 예후등임상적소견을조사하였다. Central DI는확진검사인탈수검사 (water deprivation test) 를시행하여진단을받았거나, 소변삼투압 200 mmol/kg 이하혈청삼투압 287 mmol/kg 이상으로삼투압이역전되고소변비중 1.005 이하또는고나트륨혈증의소견을나타내어 DI에부합하는검사실소견을나타내면서 desmopressin 치료에반응하여임상적으로진단되는경우의두가지로정의하였다. 염색체검사에서 3q21q26 증후군이나타난시점을기준으로 central DI의검사소견과 desmopressin 투약력을조사하였고, 뇌자기공명영상또는컴퓨터단층촬영등의영상의학적검사에서시상하부-뇌하수체의병변유무를알아보았다. 1. 대상환자군 결 과 3q21q26 증후군은염색체분석상 inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21; q26) 또는 ins(3;3)(q26;q21q26) 을포함한이상소견을나타내는악성혈액종양으로정의하였다. 2001년 5월부터 2006년 6월사이에악성혈액종양으로골수검사와함께염색체분석을시행한환자들중 3q21q26 염색체이상을가진환자는 9명으로, AML이 6명, 모세포위기의 CML이 2명, 급성양표현성백혈병환자가 1명이었다. 이들중 monosomy 7을동시에나타낸 5명의환자를대상으로하였다. 1. 대상환자군 5명의환자들의연령의중앙값은 41세로 25세에서 50세의범위를나타내었다. 5명중남자가 4명으로우세하였다 (Table 1). inv(3)(q21q26.2) 과 monosomy 7을동시에나타낸환자가 4명이었고, t(3;3)(q21;q26.2) 과 monosomy 7를동시에환자가 1명이었다 (Fig. 1). inv(3)(q21q26.2) 를나타낸 4명은모두남자이었고, t(3;3)(q21;q26.2) 을나타낸 1명은여자이었다. 2. 염색체분석진단시골수검체를 24시간배양후수확한다음, G bands by trypsin using Leishman (GTL) 분염법을시행하여환자당최소한 20개의중기세포를판독하였다. International System for Human Cytogenetics Nomenclature (ISCN) 1995 또는 2005 2. 혈액학적, 세포유전학적특징 (Table 1) 골수염색체분석상 5명중 4명의환자가 inv(3)(q21q26.2) 과 monosomy 7을동시에나타내었고, 1명의환자가 t(3;3)(q21; q26.2) 과 monosomy 7을나타내었다. 5명모두에서진단당시다른추가적인염색체이상은발견되지않았다. 골수진단명은 Table 1. Hematological findings and karyotypes of the patients with 3q21q26 syndrome Patient No. Age Sex FAB WBC (10 3 / L) Hb PLT (g/dl) (10 3 / L) LDH (U/L) BM blast (%) BM dysplasia Aberrant antigenic expression Karyotype 1 41 M AML M1 67,800 6.4 80K 467 91.2 No CD56 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[8] 2 25 M AML M1 43,800 8.0 176K 702 81.2 No CD7 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7,inv(9)(p12q13)c[20] 3 49 M AML M2 30,500 10.1 232K 972 25.4 MK CD7, CD56 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[20] 4 50 F AML M4 233,600 8.8 57K 5,432 81.0 MK, G, E CD7 45,XX,t(3;3)(q21;q26.2),-7[25] 5 27 M AML M7 4,600 10.1 275K 360 91.2 MK. G, E CD7, CD56 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[19]/46XY[1] Abbreviations: M, male; F, female; FAB, French-American-British; WBC, white blood cells; PLT, platelets; LD, lactate dehydrogenase; BM, bone marrow; MK, megakaryocytic lineage; G, granulocytic lineage; E, erythroid lineage.

3q21q26 증후군과중추성요붕증 135 모두 AML이었고, FAB 분류상 M1, M2, M4, M7으로다양하였다. 면역표현형검사상 4명의환자에서 CD7, 3명의환자에서 CD56의이상항원발현이관찰되었다. 말초혈액검사상혈소판수는 3명에서정상, 2명에서감소하였고, 골수생검소견에서 5명중 3명이거대핵세포계를포함한다계열형성이상을나타내었다. 3. 임상적소견과예후 (Table 2) 5명의환자중 3명이진단 9개월내에사망하였고평균생존기간이 5.9개월이었으며, 나머지두명은현재추적관찰중이다. 5 명의환자모두관해에도달하지못한상태로골수또는말초에백혈병모세포가 5% 이상으로지속되었다. 사망한 3명의환자는모두관해유도에실패하여재관해유도또는구제요법 (salvage) 도중사망하였다. 생존해있는 2명의환자는모두진단후각 1개월과 2개월이내로추적관찰중이며, 두환자모두재관해유도 14 일째에도백혈병모세포가진단시의 80% 이상으로유지되고있다. 5명의환자중 1명 ( 환자 5) 의환자가 AML로진단받기 20일전에 central DI로진단되었다. 4. DI가관찰된환자 ( 환자 5) 은 91 mosm/kg로감소되어있었고, 혈장삼투압 360 mosm/kg, 혈장 Na 159 meq/l로증가되었다. 다음과다뇨등 DI 증상을나타내었고, 뇌자기공명영상에서시상하부와뇌하수체에병변을나타내지않아 central DI로진단되었다. 말초혈액검사상백혈구 4,600/ L, 혈색소 10.1 g/dl, 혈소판 275,000/ L이었고, 백혈구감별계수상모세포 3%, 후골수구 3%, 호중구 25%, 림프구 59%, 단핵구 7%, 호산구 2%, 호염기구 1% 였다. 골수검사상세포충실도 80% 에백혈병모세포 91.2% 로형태학적, 세포화학적, 면역표현형 (CD61에양성 ) 검사소견을종합하여 AML M7으로진단하였고, 거대핵세포계, 과립구계, 적혈구계의 3계열의형성이상이관찰되었다. 골수핵형은 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[19]/ 46,XY[1] 로나타났다. DI는하루두차례 desmopressin 0.1 mg 경구투여로잘조절되었으나, 백혈병에대한재관해유도 (Ara- C+daunorubicin) 에는불응하여 10% 이상의백혈병모세포가골수에지속되었다. AML M7 진단 5.3개월후말초와골수에백혈병모세포가각각 50% 와 85% 로재발하였고, 재발 2개월후핵형은 inv(3)(q21q26) 와 monosomy 7에 clonal evolution이진행되어 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[23]/45,idem,del(1)(q12)[2] 로나타났다. 구제요법 (salvage) 후에도백혈병세포는지속되었고, 재발후 3개월째사망하였다. 환자는 27 세남자로고나트륨혈증이관찰되었다. 소변삼투압 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y A 19 20 21 22 X Y B Fig. 1. Karyotypes of the patients. (A) 45,XY,inv(3)(q21q26.2),-7[20] in patient 3. (B) 45,XX,t(3;3)(q21;q26.2),-7[25] in patient 4. Table 2. Clinical course of the patients with 3q21q26 syndrome Patient No. FAB Treatment Response Relapse OS (month) Current status (blast) Central DI 1 AML M1 AD No remission No 1.2 Alive pers (69.2%) No 2 AML M1 AD No remission No 2.0 Alive pers (74.0%) No 3 AML M2 AD HDAC No remission No 2.7 Dead No 4 AML M4 AD AI No remission No 6.5 Dead No 5 AML M7 AD HDAC Hypocellular marrow Yes 8.6 Dead Yes (3 months) Abbreviations: FAB, French-American-British; OS, overall survival; DI, diabetes insipidus; AD, AraC+Daunorubisin; AI, AraC+Idarubisin; HDAC, High dose Ara-C; Pers, persistence of bone marrow blasts.

136 정희정 서을주 김경희외 6 인 고찰저자들의연구에서 3q21q26 증후군에해당하는환자는 9명이었고이들중대상군으로선택한 monosomy 7이동시에나타난경우는 5명 (55.6%) 이었다. 이것은 3q21q26 증후군의 50-70% 에서 monosomy 7이동반된다는보고 [10] 와일치하는소견이었다. 3q21q26 증후군에는 inv(3)(q21q26) 를비롯하여 t(3;3)(q21; q26), ins(3;3)(q26;q21q26) 이포함되는데, 저자들의연구에서는 inv(3)(q21q26) 이 4명, t(3;3)(q21;q26) 이 1명, ins(3;3)(q26; q21q26) 은관찰되지않아기존연구들에서처럼 inv(3)(q21q26) 이가장흔하게나타나고, ins(3;3)(q26;q21q26) 는가장드물었다 [1, 4, 9, 13]. 그러나기존의보고에서는성별에따른발병이우세하게보고된바가없었으나본연구에서는 inv(3)(q21q26) 을나타낸 4명이모두남자고, t(3;3)(q21;q26) 을나타낸 1명의환자는여자인점이특이하여성별과염색체이상간의관련성이있는지앞으로주목할만하다고사료되었다. 3q21q26 증후군은통상적인 AML에서관찰되는혈소판저하와는달리혈소판수치가 200,000-460,000/ L 범위의상대적인고혈소판증을보이는악성혈액종양 [1, 6, 13] 과관계가있다고알려졌으나, 저자들의일부환자처럼혈소판이오히려감소한소견을나타내는보고도있다 [11, 14]. 초기의가설과는반대로 3q21q26 증후군에서 thrombopoietin (TPO) 유전자가직접적인영향을미치지않는다는사실이 90년대후반에밝혀졌고 [15, 16], 혈소판의수치보다는골수거핵세포계의이상형성과연관된다는연구들이있으며 [17] 혈소판수치는이에따른이차적인소견으로생각된다. 저자들의연구에서처럼 AML M3를제외한모든형태의 FAB 분류의 AML 로나타날수있는데, 이것은백혈병유발에영향을미치는단계가세포가한계열로구속되기 (lineage committed) 전단계인골수전구세포 (progenitor cell) 시기이기때문으로사료된다. 3q21q26 증후군의모세포는면역표현형검사상 HLA-DR, CD34, CD13, CD33을발현하고종종 T 림프구항원인 CD7도이상발현하는것으로알려져있는데, 저자들의연구에서는 CD7이가장빈번하게관찰되고, 자연살해세포항원인 CD56의이상표현도 3명의환자에서새롭게관찰되었다. 3q21q26 증후군은적극적인화학치료에잘반응하지않고 [1] 동종조혈모세포이식에도 [18] 예후가불량한것으로알려져있는데이것은저자들의연구에서도극히불량한예후를나타내어일치하였다. 5명의환자들중 3명의환자가적극적인화학요법에도불구하고사망하였고, 이들의평균생존기간도 5.9개월로매우짧았다. 현재생존해있는 2명의환자는모두진단후각 1개월과 2 개월이며, 백혈병세포가진단시의 80% 이상으로유지되고있음을고려할때, 이후의불량한예후를예측할수있다. 즉, 본연구대상환자들의임상적인소견을종합할때, 최근산발적연구보고와마찬가지로 [3-5] 3q21q26 증후군과 monosomy 7이동반될경우어떤형태의백혈병으로발현되더라도, 골수세포의형성이상과 T 세포이상항원발현을동반하였고, 임상적으로는불응성또는 조기재발성 AML로나타났다. 그러나고혈소판증을보이지않고오히려감소된수치를나타낼수있다는점은고전적 3q21q26 증후군의특징과상이한소견이고, 자연살해세포항원인 CD56도표현할수있다는점은새로이발견된소견이다. 3q21q26 증후군을동반한 AML은 EVI1 유전자의전사가활성화되어생기는것으로알려져있다 [2]. EVI1 유전자는 positive regulatory domain zinc finger protein 3 (PRDM3) 유전자라고도불리고 3번염색체 q26에위치하며, 12개의 exon으로이루어져있다 [19]. 이중 exon 1은 1a와 1b로이루어져 alternative splicing된다. EVI1 유전자의 N-terminal 쪽에는 transcription binding factor인 Zn finger repeat가 7개, C-terminal 쪽에는 3 개가위치하고 [19], 두 Zn finger repeat 사이에는 repression domain이위치한다 [19, 20]. EVI1 유전자의 300-400 kb 상단 (upstream) 에는 4개의 exon으로이루어진 myelodysplasia syndrome 1 (MDS1) 유전자가위치하는데, 정상적으로 alternative splicing 이일어나 MDS1 유전자의 exon 2에서 EVI1 유전자의 exon 2번사이가제거되고 MDS1-EVI1이전사되기도한다 [20]. EVI1은정상성인의요로계와 Mullerian duct, 폐, 심장에서높게발현되지만, 다른대부분의조직에서는발현이낮다 [21]. EVI1은정상인의골수세포에서는발현되지않지만, EVI1이부적절하게발현될경우, AML이나 MDS의발생또는진행과관련이있다고밝혀져있다. EVI1 유전자는여러 partner 유전자와재배열됨으로써과발현되어악성혈액종양을일으키는데, 대표적인 partner 유전자에는 21q22 (AML1), 12p13 (ETV6, ets variant gene 6), 7q34 (TCRB, T cell receptor beta), 3q21(RPN1) 등이있다 [20, 21]. 3q21q26 염색체이상에서는 3q21의 housekeeping 유전자인 RPN1 유전자가상호전좌, 역위혹은삽입에의해 3q26 의 EVI1 유전자와나란히재배열되면, 5 또는 3 쪽의 EVI1 유전자가근접한 RPN1 유전자의증강인자 (enhancer) 에노출되어전사되고 [20], 그결과 EVI1 유전자가과발현되어백혈병유발이일어난다 [20, 21]. EVI1 유전자의부적절한발현은골수전구세포의분화를방해하므로적혈구계나과립구계에영향을미칠수있으나, 거대핵세포계를더선호하는경향이있어 [20], 거핵세포계나혈소판과연관된특징적소견이나타나는것으로생각된다. 중추성 DI는 3q21q26 증후군 [5, 22] 또는 monosomy 7[23] 을보이는 AML 환자에서보고되어있다. 전자와후자모두조혈세포의후천적이상이시상하부에있는신경호르몬세포의 vasopressin 생산에영향을미치는지에대한기전이밝혀진바가없고, 여러가능성들이제시되고있다. 첫번째는 EVI1 유전자가정상적으로임신중반기태아의신경계와심장등의발달에기능하는데 [24], 이것이정상인에서과도하게발현하면, 시상하부의 neuroendocrine secretion을방해하는것이다. 또다른가설은순환혈액내의 vasopressin은정상적으로 90% 이상이혈소판수용체에결합하여존재하는데 [25, 26], 3q21q26 증후군에서과도하게생산된혈소판은혈액내 vasopressin의적정량이나기능을저해하

3q21q26 증후군과중추성요붕증 137 는것이다 [5]. 본연구의대상환자들중혈소판수치는정상또는감소된소견이었는데, 그중 DI가관찰된환자 5의경우혈소판수치가가장높았다. 이것은같은 3q21q26 증후군과 monosomy 7이동반된경우라도혈소판수치가높을수록 central DI가더잘나타날수있다는다른연구자들의주장과일치한다. AML 화학요법이충분한수분공급과함께이루어짐을고려한다면, 고나트륨혈증이뚜렷하지않거나환자가느끼는증상이심하지않을경우실제로 DI가동반되었더라도진단되지못할가능성이높다. 일단 AML 화학요법이시작되면수액투여가과량이루어지므로 DI의검사소견이차폐되어 DI 진단이어려워진다. 따라서 3q21q26과 monosomy 7이동반된 AML의경우 DI의가능성이높으므로화학요법을시작하기전에 DI를의심하고소변과혈장삼투압농도등을확인할필요가있다. 중추성 DI와의연관성이나기전을분명히하기위해서는추가적인연구가필요할것이나, 본연구를통해형태학적으로는다양하지만동일한세포유전학적소견을보이는백혈병에서유적학적역할을이해하는데중요한기여를할수있을것으로생각된다. 요약배경 : 3q21q26 증후군은 inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3;3)(q26;q21q26) 를포함하며, 3q21의 ribophorin I (RPN1) 유전자의 enhancer가 3q26에위치한 ecotropic viral integration site-1 (EVI1) 유전자의전사를유도하여 leukemogenesis를일으킨다. 최근에는 3q21q26 증후군이 monosomy 7과동반되었을때요붕증 (diabetes insipidus, DI) 이선행하며, 독립적인질환군이라는주장이있다. 방법 : 2001년 5월부터 2006년 6월사이에진단된악성혈액종양환자들중 3q21q26 증후군에해당하면서 monosomy 7을동시에나타낸총 5명의환자를대상으로하였다. 환자들의검사실소견, 임상적소견, DI와의연관성을조사하였다. 결과 : 4명의환자가 inv(3)(q21q26) 이었고, 1명의환자가 t(3; 3)(q21;q26) 이었다. 진단은 French American British (FAB) AML M1, M2, M4, M7이었고, 뚜렸한거대핵세포의이상형성이동반되었다. CD7과CD56의이상항원발현이관찰되었다. 진단시혈소판수는 AML임을고려한다면상대적으로높은수치였다. 모든환자가불응성또는조기재발성 AML이었다. 환자 5는 DI 진단 20일후에 AML M7을진단받았고, DI는 desmopressin 경구투여로잘조절되었으나, 백혈병은화학요법에불응하였다. 결론 : 본연구는 3q21q26 증후군과 monosomy 7이동시에나타날때, DI를동반하는고유한성격의질환이라는최근의주장을지지하였다. DI가 monosomy 7 또는 3q21q26 증후군과의관계에서, 어떻게 hematopoietic cell의후천적이상이시상하부에있는 neurohormonal 세포의 DDAVP 생산에영향을미치는지는밝혀진바가없다. 기전에대한추가적인연구가필요할것이며, 본연구는서로다른형태로나타나는백혈병에서의유전학적역할을이해하는데기여할수있을것으로생각된다. 참고문헌 1. Testoni N, Borsaru G, Martinelli G, Carboni C, Ruggeri D, Ottaviani E, et al. 3q21 and 3q26 cytogenetic abnormalities in acute myeloblastic leukemia: biological and clinical features. Haematologica 1999; 84:690-4. 2. Ogawa S, Kurokawa M, Tanaka T, Mitani K, Inazawa J, Hangaishi A, et al. Structurally altered Evi-1 protein generated in the 3q21q26 syndrome. Oncogene 1996;13:183-91. 3. Breccia M, Petti MC, Ottaviani E, Mancini M, D Elia GM, Mecarocci S, et al. Diabetes insipidus as first manifestation of acute myeloid leukaemia with EVI-1-positive, 3q21q26 syndrome and T cell-line antigen expression: what is the EVI-1 gene role? Br J Haematol 2002; 118:438-41. 4. Keung YK, Buss D, Powell BL, Pettenati M. Central diabetes insipidus and inv(3)(q21q26) and monosomy 7 in acute myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2002;136:78-81. 5. Lavabre-Bertrand T, Bourquard P, Chiesa J, Bertheas MF, Lefort G, Taib J, et al. Diabetes insipidus revealing acute myelogenous leukaemia with a high platelet count, monosomy 7 and abnormalities of chromosome 3: a new entity? Eur J Haematol 2001;66:66-9. 6. Fujisawa S, Tanabe J, Harano H, Kanamori H, Motomura S, Mohri H, et al. Acute minimally differentiated myeloid leukemia (M0) with inv(3)(q21q26). Leuk Lymphoma 1999;35:627-30. 7. Muller CI, Engelhardt M, Laubenberger J, Kunzmann R, Engelhardt R, Lubbert M. Myelodysplastic syndrome in transformation to acute myeloid leukemia presenting with diabetes insipidus: due to pituitary infiltration association with abnormalities of chromosomes 3 and 7. Eur J Haematol 2002;69:115-9. 8. Lahortiga I, Vazquez I, Agirre X, Larrayoz MJ, Vizmanos JL, Gozzetti A, et al. Molecular heterogeneity in AML/MDS patients with 3q21q26 rearrangements. Genes Chromosomes Cancer 2004;40:179-89. 9. Schmidt HH, Pirc-Danoewinata H, Linkesch W, Strunk D, Wieser R. inv(3)(q21q26) in AML/MDS: monitoring of the malignant clone with interphase FISH. Haematologica 2003;88:ECR38. 10. Secker-Walker LM, Mehta A, Bain B. Abnormalities of 3q21 and 3q26 in myeloid malignancy: a United Kingdom Cancer Cytogenetic Group study. Br J Haematol 1995;91:490-501. 11. Shi G, Weh HJ, Duhrsen U, Zeller W, Hossfeld DK. Chromosomal abnormality inv(3)(q21q26) associated with multilineage hematopoietic progenitor cells in hematopoietic malignancies. Cancer Genet Cytogenet 1997;96:58-63.

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