발간등록번호 안내서 -0131-03 건강기능식품기능성평가가이드
지침서ㆍ안내서제ㆍ개정점검표 명칭등록대상여부지침서ㆍ안내서구분기타확인사항 건강기능식품기능성평가가이드 ( 갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의지침서ㆍ안내서가있습니까? 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우기존의지침서ㆍ안내서의개정을우선적으로고려하시기바랍니다. 그럼에도불구하고동지침서ㆍ안내서의제정이필요한경우그사유를아래에기재해주시기바랍니다. ( 사유 : ) 법령 ( 법ㆍ시행령ㆍ시행규칙 ) 또는 예행정규칙 ( 고시ㆍ훈령ㆍ예규 ) 의내용을단순편집 아니오또는나열한것입니까? 단순한사실을대외적으로알리는공고의내용입니까? 1 년이내한시적적용또는일회성지시ㆍ명령에해당하는내용입니까? 외국규정을번역하거나설명하는내용입니까? 신규직원교육을위해법령또는행정규칙을알기쉽게정리한자료입니까? 예 아니오 예 아니오 예 아니오 예 아니오 상기사항중어느하나라도 예 에해당되는경우에지침서ㆍ안내서등록대상이아닙니다. 지침서ㆍ안내서제ㆍ개정절차를적용하실필요는없습니다. 내부적으로행정사무의통일을기하기위하여반복적으로행정사무의세부기준이나절차를제시하는것입니까? ( 공무원용 ) 대내외적으로법령또는고시ㆍ훈령ㆍ예규등을알기쉽게풀어서설명하거나특정한사안에대하여식품의약품안전처의입장을기술하는것입니까? ( 민원인용 ) 상위법령을일탈하여새로운규제를신설ㆍ강화하거나민원인을구속하는내용이있습니까? 예 ( 지침서 ) 아니오 예 ( 안내서 ) 아니오 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우상위법령일탈내용을삭제하시고지침서ㆍ안내서제ㆍ개정절차를진행하시기바랍니다. 상기사항에대하여확인하였음. 2019 년 6 월일 담당자확인 ( 부서장 ) 이혜영
이안내서는건강기능식품기능성원료평가에대하여이해를돕고자, 현재의과학기술수준에서일반적인사항과시험방법등이제시된참고자료이며, 질병에관련된내용이포함되는경우기능성에대한전반적인이해를돕기위한것이지, 질병의치료및예방을목적으로기능성을설명하는것은아닙니다. 본안내서는대외적으로법적효력을가지는것이아니므로본문의기술방식 ( 하여야한다 등 ) 에도불구하고민원인여러분께서반드시준수하셔야하는사항이아님을알려드립니다. 또한, 본안내서는 2019 년 6월현재의과학적ㆍ기술적사실및유효한법규를토대로작성되었으므로이후최신개정법규내용및구체적인사실관계등에따라달리적용될수있음을알려드립니다. 민원인안내서 란대내외적으로법령또는고시ㆍ훈령ㆍ예규등을알기 쉽게풀어서설명하거나특정한사안에대하여식품의약품안전처의입장 을기술하는것 ( 식품의약품안전처지침서등의관리에관한규정제 2 조 ) 본안내서에대한의견이나문의사항이있을경우식품의약품안전평가원식품위해평가부영양기능연구팀으로문의하시기바랍니다. 전화번호 : 043-719-4416, 4421, 4423, 4428, 4430 팩스번호 : 043-719-4420
제 개정이력 연번제 개정번호승인일자주요내용 1 B1-2015-1-008 2015.12.31. 제정 2 안내서 -0131-01 2017.6.1. 식약처지침서등의관리에관한규정 에따른등록번호일괄정비 ( 규제개혁담당관실-3761호, 2017.5.16.) 3 안내서 -0131-02 2018.3.8 개정 4 안내서 -0131-03 2019.6. 개정 ( 기능성시험방법등업데이트 )
건강기능식품기능성평가가이드 ( 민원인안내서 ) CONTENTS 건강기능식품의기능성개요 1 약어 3 Ⅰ 서론 4 Ⅱ 일반적사항 4 1. 개요 4 2. 보건학적중요성 13 Ⅲ 기능성시험방법 14 1. 바이오마커의선정 14 2. 주요바이오마커의측정방법 18 3. 시험설계시고려사항 26 4. 안전성평가지표 29 Ⅳ 참고문헌 30
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 건강기능식품의기능성개요 기능성정의 건강기능식품법률제3조 ( 정의 ) : 기능성이란인체의구조와기능에대하여영양소를조절하거나생리학적작용등과같은보건용도에유용한효과를얻는것을말한다. 기능성구분 건강기능식품의기능성은 3 가지로구분할수있다. 건강기능식품의기능성구분 기능성구분 기능성내용 기능성을가진원료또는성분 영양소기능 인체의정상적인기능이나생물학적활동에대한영양소의생리학적작용 영양소 생리활성기능 질병발생위험감소기능 인체의정상기능이나생물학적활동에특별한효과가있어건강상의기여나기능향상또는건강유지 개선을나타내는기능질병의발생또는건강상태의위험감소와관련한기능 기능성원료 1
건강기능식품기능성평가가이드 건강기능식품기능성원료의기능성내용과인정기준 건강기능식품기능성원료의기능성내용과인정기준은다음과같다. 건강기능식품기능성원료의기능성내용과인정기준 구분기능성내용인정기준 질병발생위험감소 기능 1) 생리활성 기능 2) 발생위험감소에도움을줌 에도움을줄수있음 기반연구자료를통해생리학적인효과또는기전이명확하게입증되어야하고일관성있는바이오마커의개선효과가다수의인체적용시험 (RCT) 에서확보되어야함 질병관련바이오마커의확인기반연구자료를통해가능성있는생리학적인효과또는기전을추측할수있어야하고일관성있는바이오마커의개선효과가최소 1건이상의인체적용시험 (RCT) 에서확보되어야함 ( 추측제안기전과관련한바이오마커가기반연구시험과인체적용시험에서일관성있게확인되어야함 ) 생리활성관련바이오마커의확인 1) 제출된기능성자료가질병의발생위험감소를나타내며, 확보된과학적근거자료의수준이상당한과학적합의 (Significant Scientific Agreement) 에이를수있을정도로높을경우인정. 상당한과학적합의 (Significant Scientific Agreement) 란성분또는원료와건강효과간의상관성이새로운과학에의해뒤집어지지않을정도의수준으로관련분야의전문가들에의한만장일치에가까운합의수준을말함 2) 제출된기능성자료가인체의정상기능이나생물학적활동에특별한효과가있어건강상의기여나기능향상또는건강유지 개선을나타내는경우인정 2
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 약 어 AU BDI DXA E(-) E(+) enos ERK ERα ERβ FP FSH GABA GM-GSF GPR30 IL-1 IL-6 KI LH M-CSF MENQOL MQOL MRS NO OPG PGE2 RANKL RT-PCR STAI TGF-β TNF-α TPH TPO TSH UQOL WHQ arbitary unit beck depression inventory double X-ray energy absorptiometry reduced by estrogen increased by estrogen endothelial nitric oxide synthase extracellular signal-regulated kinase estrogen receptor-α estrogen receptor-β fluorescence polarization follicle stimulating hormone γ-aminobutyricacid granulocyte macrophage colony-stimulating factor g protein-coupled receptor interleukin-1 interleukin-6 kupperman index luteinizing hormone macrophage colony-stimulating factor menopause-specific quality of life questionnaire menopause quality of life scale menopause rating scale nitric oxide osteoprotegerin prostaglandin-e2 receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand reverse transcription polymerase chain reaction state-trait anxiety inventory transforming growth factor-β tumor necrosis factor-α tryptophan hydroxylase thyroid peroxidase thyroid-stimulating hormone utian quality of life scale women s health questionnaire 3
건강기능식품기능성평가가이드 Ⅰ 서론 이가이드라인은건강기능식품기능성원료를개발하는연구자및영업자에게식품의약품안전처의기능성 ( 갱년기여성건강에도움을줄수있음 ) 에대한바이오마커등의정보를제공함으로써산업체의기능성원료연구개발에적정을기하고효율성을높이고자작성되었다. Ⅱ 일반적사항 1. 개요 가. 여성의갱년기 갱년기증상을겪게되는여성들은모든신체기관의기능쇠퇴와노화를겪게되는시기로서호르몬변화에따른폐경이라는사건을경험하게된다. 호르몬의변화는자연적인현상이지만갱년기증후군이라는신체적, 심리적인문제를갖게한다. 또한가정내에서의자녀와자신들의부모세대사이에서의역할변화, 사회경제적책임의증가, 퇴직등과같은사회적역할의변화를갖게되는시기로서인생의새로운전환기라고할수있다. 우리나라여성의평균폐경연령은 49.7세로서여성의평균수명이 83.8세로발표되고있다. 이를고려하면여성들은일생중 30년동안의폐경상태로살게된다. 해마다증가하고있는노인들의평균수명을감안한다면이러한중년의갱년기관련증상은여성의중요한건강문제라고할수있다. (1) 폐경기의분류난소기능의퇴화는 35세이후부터시작되며폐경은월경이완전히정지된후 1년이지난시기부터폐경 (menopause) 이라고정의한다. 갱년기로의전환과정은몇년에걸쳐호르몬변화를포함하며, 폐경에이르기까지의시간을의미하는것으로 12개월연속생리를하지않은경우자연폐경이라고확정하게된다. 폐경은생리의영구적인끝으로서여성에있어질병이아닌노화과정의하나로자연적으로발생하거나, 수술, 화학요법, 또는방사선에의해서도발생할수있다. 여성호르몬의점진적인감소로폐경기는폐경전, 폐경, 폐경후의기간을갖게되고생리적, 심리적인증상이나타난다. 4
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 표 1. 여성들의폐경기분류 폐경기분류정의증상 폐경이행기 (Premenopause, menopausal transition) 폐경 (perimenopause) 폐경후 (postmenopause) 자료 : LeBoeuf 외, 1996; Barbo, 1987 월경주기가일반적으로규칙적이고지난 3 개월이내에월경을한경우 월경주기가불규칙적이고최종월경일이 12 개월이내인경우 폐경이후의시기로서적어도 1 년이상월경이없는경우 에스트로겐저하생리불순안면홍조 성선자극호르몬에반응하는난포의고갈로난포형성과에스트로겐생성중단 난소기능이정지된상태프로게스테론생산중단안드로젠의급격한감소 (2) 갱년기의호르몬변화폐경이행기, 폐경, 폐경이후의시기를모두포함하여갱년기라고하며, 이시기에는여성호르몬이변화하는데, 특히여성호르몬인에스트로겐의수준이감소하게되는것이특징이다 ( 그림 1). 그림 1. 갱년기의주요호르몬변화 [ 출처 : Baker FC etal. Nature and Science of Sleep 10:73-95, 2018] 5
건강기능식품기능성평가가이드 일반적으로에스트로겐은난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone, FSH) 과황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 에의해분비가조절된다. 시상하부 (hypothalamus) 에서생식샘자극호르몬 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 이분비되면, 뇌하수체전엽에서는생식샘자극호르몬 (gonadotropins) 인난포자극호르몬과황체형성호르몬이합성, 분비되도록자극된다. 여성의난소에서황체형성호르몬은난포막세포 (theca cell) 에작용하여안드로겐을분비시키며, 안드로겐은과립막세포 (granulosa cell) 로확산된다. 난포자극호르몬은난포 (follicle) 를성장시키는주요한작용을하며, 과립막세포에작용하여안드로겐을에스트로겐 ( 에스트라디올, 에스트론 ) 으로전환시켜분비하도록한다. 갱년기에는난소에서난포의고갈로인해에스트로겐 ( 에스트라디올, 에스트론 ) 의분비가감소하게되는데, 에스트론의감소율은에스트라디올보다작다. 또한에스트로겐수준이감소하면서시상하부-뇌하수체축의음성피드백기전에의해난포자극호르몬과황체형성호르몬의분비가증가하는것이특징이다. (3) 갱년기증상갱년기호르몬의변화와함께다양한갱년기증상을경험할수있으며, 개인에따라경험하는증상의종류, 중증도, 기간에는차이가있다. 갱년기장애는정서적인장애가신체증상으로나타나지만유기적질병과는상관이없으며, 난소기능의감소로에스트로겐호르몬분비가먼저감소하게되고, 프로게스테론도감소하면서나타나는내분비적인변화로서여러가지증상이복합적으로나타나는상태를 갱년기증후군 이라고한다. 갱년기증후군또는폐경증후군은안면홍조, 사지통, 땀, 피곤, 두통, 현기증, 마비, 주의집중결핍등이생리적으로나타나고, 심리적으로불안과긴장, 불면증, 조울증, 슬픔과우울증등이복합적으로나타난다. 2010년도국제여성건강연구회의발표에따르면갱년기여성들은우울증이나불안, 우울증이결합된불안등의영향으로일반적인심리장애를겪고, 이후 65세이상에서는 18% 가정신질환도동반하게된다고보고되었다. 이러한심리적불안과복합된우울증은우울증자체를더심화시키고, 자기평가, 예민한신경, 쉽게흥분하는상태, 공황장애, 불면증, 부주의, 기억상실등과연관될수있다. 이러한갱년기의신체적, 정서적상태는건강의심각한위험요인이될수있다. 6
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 우리나라중년여성의폐경기를처음맞이하는기간에나타나는갱년기증상은아래의표 2와그림 2와같이매우다양함을보이고있으며, 초기에는안면홍조와같은증상을경험하게되지만중기로가면서피부위축, 골다공증과같은신체적인영향이심화되는과정을보인다. 또한표 3과같이폐경증상중안면홍조, 근육관절통, 심계항진, 발한등의발현빈도가높고, 요실금, 성교통및성적불쾌감등의증상도발생한다. 표 2. 갱년기증상 ( 국내 ) 초기증상 안면홍조 야간발한 : 불면증, 피로감, 우울증 질위축증상 : 분비액감소, 성교통, 출혈, 잦은감염 요로계문제 : 요실금, 빈뇨, 감염 폐경에의한정신적증상 기억력감소 우울증, 불안, 초조, 무력감 피부위축 피부건조 유방처짐 근육통및관절통 골다공증 심장질환위험 중기증상 폐경에의한만성적위험 [ 출처 : 산부인과질환의최신지견 II, 2005] 그림 2. 노화에따른갱년기증상 [ 출처 : 갱년기관리의최신지견, 2006] 7
건강기능식품기능성평가가이드 표 3. 폐경증상의발현율 ( 국내 ) 증상 발현율 (%) 증상 발현율 (%) 안면홍조 61 근육관절통 46 심계항진 47 피부건조 35 발한 44 빈뇨 28 건망증 48 요실금 16 우울 39 불면증 28 성교통및성적불쾌감 22 [ 출처 : 폐경기여성의관리 I, 2007] 나. 갱년기여성건강의주요증상및조절기전 갱년기여성건강의주요증상은체내에스트로겐농도의저하로인해발생하며, 에스트로겐신호전달은에스트로겐수용체를매개하여일어난다. 에스트로겐수용체에는핵에위치하고있는에스트로겐수용체-α(estrogen receptor-α) 와에스트로겐수용체-β(estrogen receptor-β), 세포막에위치한 GPR30(G protein-coupled receptor 30) 이있다. 에스트로겐수용체의분포는조직에따라다르며다양한조직에분포되어있다 ( 표 4). 따라서갱년기에에스트로겐이감소하면서에스트로겐수용체가분포되어있는다양한조직에서증상들이나타나게되는것이다. 표 4. 에스트로겐수용체의분포 에스트로겐수용체의종류 에스트로겐수용체 -α 에스트로겐수용체 -β GPR30 (G proteincoupled receptor 30) 조직내분포 자궁, 부고환, 뼈, 유방, 간, 신장, 백색지방조직 (white adipose tissue), 전립선, 난포막세포 (theca cell), 난소질세포 (interstitial cell), 고환라이디히세포 (Leydig cell), 뇌 ( 편도 (amygdala), 분계섬유줄 (stria terminals), 중심회백질, 시각교차앞구역 ) 장, 고환, 골수, 혈관내피, 폐, 방광, 전립선상피, 난소과립막세포 (granulosa cell), 뇌 ( 편도 (amygdala), 분계섬유줄 (stria terminals), 솔기핵 (raphe nuclei) 부신수질 (adrenal medulla), 신우 (renal pelvis), 난소, 뇌 ( 소뇌, 해마, 시상하부, 같은겉질 (isocortex), 청반 (locus coeruleus), 다리뇌핵 (pontine nuclei), 시각교차앞구역, 척수삼차신경핵등 ) 8
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 (1) 비뇨생식기위축 (Urogenital atrophy) 비뇨생식기관련증상들은갱년기에나타나는일반적인증상으로, 갱년기여성의 50% 이상이경험한다고한다. 비뇨생식기증상들은삶의질에영향을줄수있는다양한증상들을동반할수있다. 비뇨생식기 ( 질, 요도 ) 전반에는에스트로겐과프로게스테론수용체가분포되어있으며, 갱년기의호르몬변화에민감하게반응하게된다. 갱년기의비뇨생식기에서나타나는특징적인변화들은상피두께가얇아지고, 혈관분포가감소하고, 근육부피가감소하는것이다. 따라서질건조증, 가려움증, 성교통, 배뇨통, 야뇨증, 급뇨, 방광염재발, 요실금등의증상이나타나게된다. (2) 혈관운동증상 (Vasomotor symptom) 혈관운동증상은폐경여성의 75% 가경험한다고알려져있으며, 주로폐경이행기또는폐경초기에나타나는증상이다. 대부분의여성이 1 2년내외로경험하나, 10년이상증상이지속되기도한다. 혈관운동증상의대표적인증상인안면홍조 (hot flush) 는얼굴 목 가슴부위의피부가갑자기붉게변하면서전신의불쾌한열감과발한이동반되는것을말한다. 안면홍조의발생빈도, 지속시간, 중증도는사람에따라다양하며예측이불가능하다. 갱년기와관련되어수면중에과도하게땀을흘리는야간발한 (night sweat) 이나타날수있다. 이러한안면홍조와야간발한은수면패턴을방해하고일상생활을변화시켜피로를증가시키고삶의질을감소시킨다고한다. A. 정상적인체온조절 B. 체온조절기능이상 그림 3. 갱년기체온조절기준범위의변화 [ 출처 : Deecher DC and Dorries K. Arch Womens Ment Health 10:247-257, 2007] 9
건강기능식품기능성평가가이드 갱년기에나타나는혈관운동증상은갱년기의호르몬변화에의해시상하부에서체온조절의기준범위 (thermoneutral zone) 가좁아짐으로써심부체온이조금만상승해도혈관운동증상이나타난다는가설이가장널리알려져있다. 이외에도에스트로겐수준의감소로인해혈관의탄력성이감소하여내부체온변화에대한피부혈관반응이지연되어나타나거나, 갱년기의성호르몬의변화는뇌의신경전달물질 (neurotransmitter) 에영향을줌으로써열조절시스템을변화시킨다는가설도있다 ( 그림 3). (3) 골다공증골다공증은골량이감소하고골의미세구조적인변화가나타나작은충격에도쉽게골절이되는대사성질환이다. 폐경기의에스트로겐결핍은골손실을가속화시킨다고알려져있으며, 에스트로겐요법은골다공증성골절의위험을감소시킨다고한다 ( 그림 4). 그림 4. 에스트로겐의골흡수억제기전 E(-), reduced by estrogen; E(+), increased by estrogen; IL-1, interleukin-1; IL-6, interleukin-6; TNF-α, tumor necrosis factor-α; PGE2, prostaglandin-e2; GM-GSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; RANKL, receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand; OPG, osteoprotegerin [ 출처 : Modified from Riggs BL. J Clin Invest 106(10):1203-4, 2000] 10
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 에스트로겐은골흡수 (bone resorption) 를억제한다고알려져있는데, 골수에서파골세포전구체의양을증가시켜골흡수를증가시키는염증성사이토카인, 즉 IL-1, IL-6, TNF-α, GM-GSF(granulocyte macrophage colony-stimulating factor), M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), 프로스타글란틴-E2 (prostaglandin-e2) 를감소시킨다. 그리고에스트로겐은 TGF-β(transforming growth factor-β) 를증가시켜파골세포의활성을낮추고세포사멸 (apoptosis) 를유도하며, 조골세포에서오스테오프로테그린 (osteoprotegerin) 분비를증가시켜 RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand) 을무력화시키는역할을한다. (4) 심혈관계질환여성의심혈관계질환의유병률은폐경이전에는남성보다낮으나, 폐경이후로점점증가하여남성의심혈관계질환유병률에근접하게된다고한다. 많은관찰연구에서여성호르몬인에스트로겐의심혈관계질환예방효과를확인할수있었으며, 갱년기의에스트로겐감소는심혈관질환의주요위험요인으로여겨지고있다. 에스트로겐은혈관내피세포 (vascular endothelial cell) 에존재하는에스트로겐수용체를통해내피산화질소합성효소 (endothelial nitric oxidesynthase) 를활성화시킴으로써산화질소 (nitric oxide) 를생성시켜혈관평활근세포를이완시키고혈소판의활성을억제한다. 또한여러연구에서에스트로겐은혈중 HDL 콜레스테롤수준을증가시키고, LDL 콜레스테롤및중성지질을감소시킨다는것이보고되어있어, 혈중지질수준을조절함으로써심혈관질환의위험을낮춘다. 그리고에스트로겐은혈액응고와섬유소용해 (fibrinolysis) 를조절하며, 항산화제처럼작용하여 LDL 콜레스테롤의산화를억제하는작용을한다. (5) 심리적증상갱년기에는우울, 기억력상실, 과민반응 (irritability), 집중력저하, 피로, 자신감상실등의다양한심리적증상이나타난다고알려져있으나, 아직명확한기전은불분명하다. 다만, 에스트로겐은세로토닌 (serotonin) 을포함하는신경전달물질 (neurotransmitter) 들에영향을준다고보고되고있으며, 폐경에따른에스트로겐감소는세로토닌의분비를감소시키게된다. 일반적으로뇌의세로토닌수준감소는우울증의원인으로알려져있다. 세로토닌은신경조절물질 (neuromodulator) 로서의역할도하는데, 흥분성신경전달물질인글루타메이트 (glutamate) 의효과를증대시키고, 카테콜라민 (catecholamine) 에대한민감성을증가시킨다. 11
건강기능식품기능성평가가이드 그러나, 여성에게폐경은생식능력이끝난다는생리학적인현상을의미할뿐만아니라여성으로하여금젊음과여성성을상실한다는심리학적인현상을의미하기도한다. 따라서심리적인증상은에스트로겐의결핍으로만설명되지는않는다. 12
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 2. 보건학적중요성 가. 여성갱년기의의의 여성의갱년기에는난소의기능저하로인해특히에스트로겐수준이감소한다. 체내에스트로겐수준감소와함께다양한갱년기증상이나타나는데, 대표적인것으로안면홍조, 질건조증이있고, 수면장애, 우울, 불안등의심리적증상, 심혈관질환및골다공증등의만성질환위험이증가된다. 갱년기여성의 50% 이상이경험한다고알려져있는비뇨생식기위축은질상피두께등이얇아져서질건조증, 가려움증등의증상을유발한다. 또한폐경여성의 75% 가경험한다고알려져있는혈관운동증상중특히안면홍조는대부분의여성이 1 2년내외로경험하나, 10년이상증상이지속되기도한다. 폐경기의에스트로겐결핍은골손실을가속화시킨다고알려져있으며, 또한여러연구에서에스트로겐은혈중 HDL 콜레스테롤수준을증가시키고, LDL 콜레스테롤및중성지질을감소시킨다는것이보고되어있어, 혈중지질수준을조절함으로써심혈관질환의위험을낮출수도있다. 그리고에스트로겐은혈액응고와섬유소용해 (fibrinolysis) 를조절하며, 항산화제처럼작용하여 LDL 콜레스테롤의산화를억제하는작용을한다. 폐경에따른에스트로겐감소는세로토닌의분비를감소시키는데, 뇌세로토닌수준감소는우울증의원인으로알려져있다. 이러한다양한갱년기증상들은갱년기에속해있는여성의삶의질을저하시키는역할을하므로섭취한식품등을통해이들증상들을적절히관리하는것이중요하다. 13
건강기능식품기능성평가가이드 Ⅲ 기능성시험방법 1. 바이오마커의선정 가. 연구유형별바이오마커 갱년기여성건강기능성을확인하기위한시험관시험, 동물시험및인체적용시험의바이오마커는아래의표 5를참고할수있다. 표 5. 갱년기여성건강기능성을확인하기위한연구유형별바이오마커 구분 에스트로겐활성 비뇨기계의변화 신경전달물질 심혈관건강 골대사 주관적평가지표 바이오마커도메인 유전자 / 단백질발현에스트로겐반응유전자 에스트로겐신호전달 질상태변화 신경전달물질 혈관이완 혈중지질수준 주요바이오마커 측정가능한연구유형 in vitro in vivo Human 에스트로겐수용체 -α,β 활성화및단백질발현 ESR1, ps2, mrna expressionn AKT, Extracellular signal-regulated kinase(erk) 단백질발현 Ligand-binding 질각질화시험질성숙지수질 ph 세로토닌노르에피네프린 Endothelin-1, 산화질소 (NO),Endothelia lnitricoxidesynthase(enos) 등 중성지방, 총콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤 골흡수 NTx,CTx 등 골형성 오스테오칼신, 알칼리인산분해효소등 갱년기지수 Kupperman index(ki), Modified KI menopause Rating Scale(MRS) Menopause-Specific Quality of Life (MENQOL) score Women s Health Questionnaire(WHQ) Greene Climacteric Scale 14
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 구분 안전성평가지표 바이오마커도메인 안면홍조척도 주요바이오마커 Menopause Quality of life scale (MQOL) 안면홍조점수안면홍조정도발한의정도안면홍조 1회지속시간 측정가능한연구유형 in vitro in vivo Human Beck 우울척도 우울 / 불안 상태-특성불안척도 (STAI score) 척도 Hospital Anxiety and Depression Scale 수면의질 Athens Insomnia Scale Sex hormones (E2, FSH, LH) Routine blood chemistry urine chemistry 유방밀도 (mammographic density) 자궁내막의두께 나. 바이오마커설명 (1) 에스트로겐활성 1 에스트로겐수용체-α, β 에스트로겐수용체는척추동물의핵속에존재하는데, 두가지주요 subtype인 ERα와 ERβ가있다. 체내에스트로겐농도저하로갱년기여성건강의주요증상이발생하게되므로에스트로겐과이들에스트로겐수용체간의상호작용은에스트로겐반응 (estrogenresponsive) 유전자전사에영향을미치게된다. 난소절제등으로에스트로겐분비가감소한갱년기동물에서시험물질을이용하여에스트로겐없이도수용체를활성화시키는작용을확인하는것이지표가된다. 2 ESR1, ps2 ESR1, ps2는에스트로겐수용체에의해발현이증가되는에스트로겐-반응유전자 (estrogen-responsive gene) 유전자로서에스트로겐유사물질민감성을파악할수있는지표이다. 15
건강기능식품기능성평가가이드 3 AKT, ERK AKT나 ERK는세포표면의수용체로부터받은신호를세포핵속 DNA로전달하는역할을하는단백질들이다. 에스트로겐신호전달의필수적인지표가된다. 4 Ligand-binding 시험물질이에스트로겐수용체에대한결합력을평가하는지표이다. (2) 비뇨기계의변화 1 질각질화비뇨생식기전반에는에스트로겐과프로게스테론수용체가분포되어있으므로갱년기호르몬변화에민감하게반응한다. 호르몬저하시질내상피두까가얇아지면서각질화현상이나타나게된다. 2 질성숙폐경후감소하는혈중에스트로겐농도는비뇨생식기에도영향을주어, 질점막의발적, 탄력성소실, 주름의소실, 세포구성의변화, 질내산도의증가를가져오는비뇨생식기위축증을유발한다. 질상피의두께와혈류가감소하여건조해지고, 얇아지며, 창백해지고, 질상피의성숙도가떨어져미성숙한세포가더많아지게된다. 3 질 ph 에스트로겐감소로인해질위축이되면서질내산도도산성에서알칼리성으로변하게된다. (3) 신경전달물질 1 세로토닌세로토닌 (serotonin) 은뇌, 내장조직, 혈소판, 비만세포등에들어있는신경전달물질로서세로토닌활성감소는우울증의원인으로알려져있다. 혈중에스트로겐감소는세로토닌의활성을감소시킴으로써갱년기우울증을일으킨다. 2 노르에피네프린여성호르몬인에스트로겐은노르에피네프린의농도와신경전달물질의수용체를증가시키는것으로알려져있는데, 에스트로겐의감소되는갱년기에는노르에피네프린감소가유발될수있다. 노르에피네프린의감소는우울증의원인중하나로제시되고있어갱년기동물모델에서뇌에서의노르에피네프린수준을측정하기도한다. 16
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 (4) 심혈관건강 1 혈관이완지표 ( 산화질소, enos, endothelin-1 등 ) 에스트로겐은혈관에직접적으로작용하여내피의존성혈관이완반응을개선하고, 세포막에존재하는 enos를활성화시켜내피유도성이완인자인산화질소분비를촉진시킨다. Endothelin-1는혈관내피세포에서혈관수축에관여하는인자이며, 혈관중산화질소와상호작용을한다. 에스트로겐저하시 endothelin-1의수치가능하게되고, 내피세포기능부전이나죽상동맥경화증을유도하게된다. 2 혈중지질수준혈중지질은중성지방, 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤등이있으며, 에스트로겐은혈중지질대사에관여한다. 이에에스트로겐결핍시지질대사균형이깨져중성지방및 LDL-콜레스테롤수준이증가하는것으로나타난다. (5) 골대사 1 NTx, CTx 갱년기여성의경우골흡수지표가골형성지표보다크게증가되는것이일반적이다. 골흡수시콜라겐분자의 N-말단부와 C-말단부의짧은부분이파골세포에의해분해되어혈액내로방출된다. 짧은절편부위는텔로펩티드를형성하게되고, N-텔로펩티드 (NTx) 와 C-텔로펩티드 (CTx) 가있다. 2 오스테오칼신, 알칼리인산분해효소등골형성지표로는오스테오칼신과알칼리인산분해효소등이있다. 오스테오칼신은뼈와상이질에특이성을가지는단백질로조골세포에서만들어지기때문에조골세포의활동력을알수있어골형성정도를반영해주는좋은단일지표이다. 알칼리인산분해효소는조골세포에서생성되는인자이며, 골질환시증가하는지표이다. (6) 주관적평가지표 갱년기여성은주관적인심리사회적증상및생리적증상에대한호소가매우높다. 이에검증된주관적평가지표를사용하여임상지표로널리활용하고있다. 17
건강기능식품기능성평가가이드 2. 주요바이오마커의측정방법 가. 에스트로겐활성 (Estrogen activity) (1) 에스트로겐수용체 -α, β 활성화및단백질발현 (Estrogen receptor-α, β activation / protein expression) 시험물질의에스트로겐활성 (estrogenic activity) 을평가하기위하여에스트로겐수용체의활성화나단백질발현을측정한다. 또한세포실험이나동물시험에서 Western blotting 방법으로 ERα, ERβ의단백질발현을측정하거나 reverse transcription polymerase chain reaction(rt-pcr) 방법으로 mrna 수준을측정할수있다. (2) ESR1, ps2 mrna expression MCF-7 세포 (human breast cell line) 등에시험물질을처리한후 RT-PCR을통해이러한유전자의 mrna 수준변화를분석하여시험물질이에스트로겐활성 (estrogenic activity) 을나타내는지를평가할수있다. (3) AKT, Extracellular signal-regulated kinase(erk) 단백질발현 AKT나 ERK는세포표면의수용체로부터받은신호를세포핵속 DNA로전달하는역할을하는단백질들이다. 이들단백질들이에스트로겐수용체 signaling에서도관여하므로단백질발현측정을통해서에스트로겐수용체활성화를확인할수있다. 시험동물의자궁조직에서 Western blotting 방법으로측정할수있다. (4) Ligand-binding 시험물질의 ERα나 ERβ에대한결합친화력 (binding affinity) 을측정하여시험물질이 estrogen과유사한활성을갖는지간접적으로확인하는방법이다. 전통적인에스트로겐수용체결합실험 (ER binding assay) 은방사능리간드 (ligand) 의교체 (displacement) 능력을통해서결합력을측정하고 fluorescence polarization(fp) method 와같은방법은고친화력형광리간드교체능력을통해서결합력을측정한다. 18
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 나. 비뇨기계의변화 (Urogenital system) (1) 질각질화시험 (Vaginal cornification) 동물의질벽을면봉으로문질러질상피세포를슬라이드글라스 (slide glass) 에도포하고염색하여백혈구 (leukocyte cells), 유핵세포 (nucleated cells), 각화상피세포 (cornified cells) 의수를측정하여, 각화상피세포의비율을구한다. 질점막세포중의각화상피세포의비율이높다는것은질각질화수준이감소하였고질점막이유연하다는것을의미한다. (2) 질성숙지수 (Vaginal maturation index) 질상피세포는세포들의모양에따라부기세포 (parabasal cell), 중간세포 (intermediate cell), 표면세포 (superficial cell) 로이루어져있는데, 질성숙지수는각세포의백분율을통해계산되는값이다. 질성숙지수가낮을경우질이위축되어있을가능성이있으며, 이때보통부기세포와중간세포의분율이높다. 여러연구들에서연령이증가될수록폐경기간이길수록성숙지수가낮은것으로보고되고있다. 폐경으로인한에스트로겐감소에대해서에스트로겐을통한치료시 ( 에스트로겐효과 ) 표면세포, 중간세포가유의하게증가하고, 부기세포는유의하게감소한다. (3) 질 ph 질내산도는질내상피세포의상태를평가하고에스트로겐치료의효과를관찰하는데매우유용한도구이다. 질내산도의정상화는잠재적으로감염과자극증상을감소시킨다. 다. 신경전달물질 (Neurotransmitter) (1) 세로토닌 (Serotonin) 세로토닌의활성은동물의뇌에서측정하는데, 뇌를관류고정, 후고정, 냉동보관등의과정을거쳐절편을만든후면역조직화학법 (immunohistochemistry) 을통해중뇌 (midbrain) 의봉선핵 (raphe nucleus), 해마 (hippocampus) 등의부위에서세로토닌합성효소인 tryptophan hydroxylase(tph) 나 5-hydroxytryptamine(serotonin, 5-HT) 의발현정도 ( 양성세포수 ) 를비교하거나중뇌나해마등의뇌조직을떼어내어 Western blotting 분석방법으로단백질발현을비교할수있다. 19
건강기능식품기능성평가가이드 (2) 노르에피네프린 (Norepinephrine) 시험동물의뇌조직을적출하여대뇌피질 (frontal cortex), 선조체 (corpus striatum), 시상하부 (hypothalamus), 해마조직 (hippocampus) 으로구분하고, 이들분리된뇌조직균질현탁액 (homogenate) 을원심분리한후상층액중노르에피네프린과에피네프린함량을고성능액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC) 를이용하여정량할수있다. 라. 심혈관건강 1 혈관이완지표 ( 산화질소, enos, endothelin-1 등 ) 산화질소의경우세포, 동물에서모두측정가능하며, 시중에상용화된분석키트를이용하여측정가능하다. 산화질소의대사산물인혈장 nitrite/nitrate를측정하게되며, 비색법으로 540nm에서측정한다. enos의경우동물실험시혈관등을이용하여 RNA를추출하고, cdna 합성후 real time PCR로정량한다. Endothelin-1는세포, 동물및인체혈액및소변을이용하여측정할수있으며, 상용화된 ELISA를이용하여 450nm에서측정한다. 2 혈중지질수준혈장지단백질중 HDL은 dextransulfate-mgcl 2 침전법으로분리하고, 혈장총콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤농도는총콜레스테롤측정용시액의효소시약과반응시킨후 500 nm에서흡광도를측정하여각각의표준곡선을기준으로농도를계산한다. LDL 콜레스테롤농도는 Friedewald 공식으로계산한다. LDL 에스테르, mg/dl (by Fredwald formula) = Total Chol. - HDL Chol. - (Triglyceride/5) 20
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 마. 골대사 1 NTx, CTx NTx 및 CTx 측정은상용화된키트를사용할수있으며, 제조사에따라프로토콜이상이할수는있으나, 대표적으로는항원을 96-well에투입하고 sealing 하여인큐베이션하여 CTx가 well에흡착할수있도록한다. 워싱과정을거쳐표준품과대조군, 시험군샘플을투입하고, primary antibody과 secondary antibody를순차적으로반응시킨다. 최종 450nm에서흡광도값을확인한다. 2 오스테오칼신, 알칼리인산분해효소등혈장오스테오칼신은분석시료에따라상용화된키트를이용하여전기화학적발광면역분석법 (electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA) 혹은 ELISA 방법으로분석할수있다. 분석방법은각제조회사의매뉴얼을따르도록한다. 혈중알칼리인산분해효소는무색인 ρ-nitrophenyl phosphate(pnpp) 가알칼리상황시 ρ-nitrophenol( 황색 ) 으로변화되어 405nm에서비색법으로측정하는원리로분석한다. 바. 주관적평가지표 (Questionnaire) (1) 쿠퍼만갱년기지수 (Kupperman index, KI) 대표적인갱년기증상을점수화하여갱년기장애의정도및특징을파악하는설문도구로서안면홍조, 감각이상 ( 손발저림 ), 불면증, 신경과민, 우울증, 현기증, 피로감, 관절통이나근육통, 두통, 가슴두근거림그리고의주감 ( 피부에개미가기는느낌, 근질근질함 ) 의 11가지갱년기증상에대해평가한다. 각증상에대해서 0점 ( 증상없음 ) 에서 3점 ( 몹시괴롭다 ) 의 4점척도로점수화하고, 안면홍조는 4점의가중치, 감각이상 ( 손발저림 ), 불면증, 신경과민은 2점의가중치, 나머지는 1점의가중치를두어총 51점으로이루어진다. 단, 질건조감성욕감소등의갱년기증상을묻는문항이빠져있다는제한점이있으며, 이에따라질건조감과관련한문항을추가하여사용하는경우도있다. 21
건강기능식품기능성평가가이드 표 6. 쿠퍼만인덱스 건강상태정도 No. 증상 없음 약간 보통 심함 가중치 1 안면홍조 1 2 3 4 4 2 발한 1 2 3 4 2 3 불면증 1 2 3 4 2 4 신경질 1 2 3 4 2 5 우울증 1 2 3 4 2 6 현기증 ( 어지럼증 ) 1 2 3 4 1 7 피로감 1 2 3 4 1 8 두통 1 2 3 4 1 9 관절 / 근육통 1 2 3 4 1 10 가슴두근거림 1 2 3 4 1 11 질건조감 1 2 3 4 1 (2) 갱년기정도평가지수 (Menopause Rating Scale, MRS) 갱년기여성의삶의질을평가하는도구로심리적증상, 신체증상, 비뇨생식기증상의 3개영역, 11개문항으로구성되며각문항에대해서 0점 ( 없음 ) 에서 4점 ( 매우심함 ) 의점수로평가한다. 문항수가적고, 세밀하지못하여객관적인판단이어려울수있다는단점이있다. 표 7. MRS No. 증상 건강상태정도없음약간적당심함매우심함 1 안면홍조, 발한 0 1 2 3 4 2 가슴두근거림 0 1 2 3 4 3 불면증 0 1 2 3 4 4 우울증 0 1 2 3 4 5 신경질 0 1 2 3 4 6 공황상태 0 1 2 3 4 7 피로감 ( 신체적 / 정신적 ) 0 1 2 3 4 8 성관계불편 0 1 2 3 4 9 배뇨이상 0 1 2 3 4 10 질건조감 0 1 2 3 4 11 관절, 근육불편감 0 1 2 3 4 22
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 (3) 갱년기삶의질평가 (Menopause-specific Quality of Life questionnaire, MENQOL) 갱년기여성의삶의질을평가하는도구로혈관운동증상 (vasomotor domain), 심리사회적증상 (psychosocial domain), 신체적증상 (physical dimension), 성적증상 (sexual domain) 의 4가지영역, 총 29문항으로이루어져있다. 증상을 1점 ( 없다 ) 에서 8점 ( 너무괴롭다 ) 까지의 8점척도로점수화하여점수가높을수록삶의질이낮은것으로판단한다. (4) 여성건강지수 (Women s Health Questionnaire, WHQ) 폐경후기와폐경주위기여성들이경험하는심리적, 신체적증상을평가하는도구로 6개영역, 25문항 ( 신체화증상-7문항, 혈관운동증상-2문항, 성행동-3문항, 수면장애-3문항, 우울감-6문항, 불안감 / 두려움-4문항 ) 으로이루어져있으며, 0 3점의 4점척도로점수화하고, 영역별점수가높을수록증상이심한것을의미한다. (5) 갱년기증상척도 (Greene Climacteric Scale) 갱년기의총체적증상을측정하는도구로심리적증상, 신체증상, 혈관운동증상의 3개영역, 21개문항에대해서 0점 ( 증상전혀없음 ) 에서 4점 ( 매우심함 ) 의점수로평가한다. (6) 갱년기삶의질척도 (Menopause Quality of Life Scale, MQOL) 폐경기여성에대한건강관련삶의질평가도구로에너지 (energy), 수면 (sleep), 식욕 (appetite), 인지능력 (cognition), 감정 (feelings), 상호관계 (interactions), 증상의정도 (symptoms impact) 의 7개영역, 48개항목에대해 1점 ( 전혀그렇지않다 ) 에서 6점 ( 항상그렇다 ) 까지의 6점척도로점수화한다. (7) 안면홍조점수 (Hot flush score) 안면홍조정도를측정하는방법으로안면홍조횟수 ( 빈도 ) 와강도를곱한값이다. 점수가높을수록인지한홍조의정도가심하다. 횟수는하루동안발생하는홍조평균횟수를주간과야간으로나누어기록하며, 강도는 약한 (mild), 중간정도의 (moderate), 심한 (severe), 매우심한 (very severe) 의 4단계로구분하여각 1, 2, 3, 4점으로점수화한다. 23
건강기능식품기능성평가가이드 (8) 안면홍조정도 (100 mm Hot flush VAS) 안면홍조의정도를측정하는방법으로최근일주일간느낀안면홍조정도를 100 mm 직선에표시하게한후표시된지점에해당하는수치를자로재어기록한다. 0 mm( 안면홍조없음 ) 100 mm( 안면홍조가심하며, 견딜수없을정도 ) 까지표시하며점수가높을수록안면홍조정도가심한것을의미한다. (9) 발한의정도 (100 mm Sweating VAS) 안면홍조시수반되는발한의정도를측정하는방법으로최근일주일간느낀발한정도를 100 mm 직선에표시하게한후표시된지점에해당하는수치를자로재어기록한다. 0 mm ( 안면홍조에수반되는발한정도없음 ) 에서 100 mm( 발한이심하며, 견딜수없을정도 ) 까지점수화하며, 점수가높을수록발한정도가심한것을의미한다. (10) 안면홍조 1 회지속시간 최근일주일간경험한안면홍조시평균몇분간지속되었는지를평가한다. (11) Beck 우울척도 (Beck depression inventory, BDI) 가장널리사용되는우울증상평가도구로건강한사람이나정서장애 (emotional disorder) 로진단받은사람모두를대상으로사용가능하며, 21개항목, 0 3점의 4점척도로점수화한다. 점수가높을수록우울증상의빈도와증상이심하다는것을의미한다. (12) 상태- 특성불안척도 (State-Trait Anxiety Inventory score, STAI score) 가장잘알려진불안감 (anxiety) 자가측정도구로 2가지영역으로구성되어, 첫번째영역의 20항목은측정당시의불안감을측정하고 (state), 두번째영역의 20항목은오래계속되는특징적 ( 기질적 ) 수준의불안감 (trait) 을측정한다. (13) Athens Insomnia Scale(AIS) 수면의질을측정하기위해광범위하게사용되는도구로서 8가지항목을측정하게되며, 5가지항목은야간수면에관련된질문이며, 3가지항목은낮시간동안의불편감 (dysfunction) 에대해 0 3점의 4점척도로점수화한다. 점수가높을수록불면증상의빈도와증상이심하다는것을의미하고, 통상 6점이상을불면증으로진단한다. 24
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 그림 5. Athens insomnia scale [ 출처 : Soldatos et al., J Psychosom Res. 55:263 267, 2002] 25
건강기능식품기능성평가가이드 3. 시험설계시고려사항 가. 시험관시험 (1) 시험계시험물질의에스트로겐활성 (estrogenic activity) 을평가하기위하여에스트로겐수용체의활성화나단백질발현을측정한다. 세포실험은에스트로겐수용체가많이분포되어있는조직의확립된세포주인 MCF-7 cell( 유방암세포 ), Ishikawa cell( 자궁내막암세포 ), SaOS-2 cell( 골육종세포 ) 을사용하는것이일반적이다. (2) 바이오마커 갱년기여성건강개선을평가하기위해에스트로겐활성, 혈관이완, 골형성등의바이오마커들을측정한다. (3) 통계처리 시험결과는대조군과시험군을통계적으로비교하여 p<0.05 수준에서유의성을판정한다. 나. 동물시험 (1) 실험동물 에스트로겐결핍갱년기동물모델은주로난소가적출된설치류모델이주로사용되고있다. (2) 시험설계 실험동물을대상으로식이에혼합하여시험물질을공급하거나, 경구투여할수있다. (3) 바이오마커 혈액과조직을채취하여에스트로겐활성, 신경전달물질, 골대사등의다양한바이오마커를측정할수있다. 26
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 (4) 통계처리 시험결과는대조군과시험군을통계적으로비교하여 p<0.05 수준에서유의성을판정한다. 다. 인체적용시험 (1) 시험대상 ( 가 ) 시험대상자 ( 예시 ) 폐경이행기 (3개월이상생리가없는경우 ) FSH(Follicle stimulating hormone) 30 miu/ml 초과인경우 폐경 ( 마지막생리후 1년이상경과 ) 에해당되는만 40세 만 65세여성 KI(kupperman Index) 점수가 25 이상인자 KI 점수 25이하여도임상적으로갱년기증상을호소하는경우 인체적용시험이시작되기전에본인체적용시험의참여를동의하고, 서면동의서 (Informed consent form) 에서명한자 ( 나 ) 대상자제외기준 ( 예시 ) 체질량지수 (BMI : Body Mass Index) 가 30 kg/m 2 초과인여성 3개월이내에여성호르몬등의호르몬제제또는유사호르몬제제 ( 식물추출물등 ) 를사용한여성 자궁내막증식증, 자궁암, 자궁내막암, 유방암또는유방질환의증, 성호르몬관련 암등의과거력이있는여성 자궁절제술을받은자 최근 1년이내심한편두통이있거나, 혈전색전증, 뇌혈관질환, 심근경색, 불안정형협심증을진단받았거나관상동맥성형술을시행한과거력이있는여성 우울증, 불안장애등의심한정신질환이있거나, 현재항우울제등정신신경계약물을복용중인여성 폐경 1년이후진단되지않은비정상자궁출혈이있는여성 조절되지않는고혈압환자 (160/100 mmhg 이상, 시험대상자 10분안정후측정기준 ) 27
건강기능식품기능성평가가이드 혈당이조절되지않는당뇨병환자 ( 공복혈당 180 mg/dl 이상또는 3개월이내에당뇨로인해약제를새로시작하는경우 ) TSH 0.1 μu/ml 이하이거나, 10 μu/ml 이상인갑상선질환자 약물이나알코올남용자 ALT 또는 AST가연구기관정상상한치의 3배를초과하는경우 혈청 Creatinine이연구기관정상상한치의 2배를초과하는경우 3개월이내에갑상선호르몬제제, Clonidine, 항응고제또는항혈전제 (Aspirin, Warfarin, Clopidogrel 등 ) 를사용한자 1개월이내에여성갱년기관련의약품또는건강기능식품을복용한자 비스포스포네이트 (Bisphosphonate) 제제등골다공증치료제를복용또는투여하고있는자 채식주의자 질식초음파로두께가 >7 mm인경우 (2) 시험설계 무작위배정, 위약대조연구 (randomized, controlled trial; RCT) 를기본으로한다. (3) 바이오마커 여성갱년기건강과관련된심혈관건강지표, 골대사지표, 주관적평가지표등다양한바이오마커를측정할수있다. (4) 통계처리 시험결과는대조군과시험군을통계적으로비교하여 p<0.05 수준에서유의성을판정한다. 28
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 4. 안전성평가지표 갱년기증상개선효과를확인하기위한연구에서는다른기능성연구와마찬가지로안전성평가를위하여일반적인임상병리검사 ( 혈액, 소변 ) 를실시하고활력징후 ( 체온, 맥박, 혈압등 ), 알레르기반응, 체중변화등의이상반응을확인하며, 또한갱년기기능성원료의작용기전으로인하여아래와같은안전성평가를추가로실시하는것을권장하고있다. 안전성과관련하여내분비기능에미치는영향을측정한연구들에서는유방 X선검사를통한유방밀도 (mammographic density), 질초음파검사를통한자궁내막의두께, 혈액학적검사를통한에스트라디올 (estradiol), 난포자극호르몬 (FSH), 황체형성호르몬 (LH) 등이변화가없음을확인할필요가있다. 29
건강기능식품기능성평가가이드 Ⅳ 참고문헌 1. 건강기능식품기능성평가가이드, 식품의약품안전처, 2018 2. 김기진. 콩단백질섭취및트레드밀운동이난소절제흰쥐의신체구성, 혈중대사변인, 에스트라디올농도및에스트로겐수용체유전자발현에미치는영향. 운동과학. 21(2):243-253, 2012 3. 김형준, 임강현, 김명희. 갱년기여성안면홍조의주관적측정과객관적측정의상관성. 대한간호학회지. 40(6):765-774, 2010 4. 박강인, 김진우, 박경선, 이진무. 단기입원프로그램후호전된갱년기환자의상열감및발한과다에대한치험 1례. 대한한방부인과학회지. 26(3):114-124, 2013 5. 안기훈, 이경욱, 박현태, 신정호, 허준용, 김영태, 김선행, 이규완, 김승희, 배춘식, 김탁. 난소를적출한 Rats에서우울증, 불안장애, 식이섭취에대한석류추출물의효과. 6. 대한폐경학회지. 16(1):39-45, 2010 7. 오기원. 에스트로겐과심혈관질환. 대한내분비학회지. 19(6):573-582, 2004 8. 오한진. 갱년기관리의최신지견. 의사협회. 2005 9. 오홍근, 김정훈, 신은혜, 강영례, 이봉근, 박상훈, 문대인, 권이성, 김영필, 최민휴, 김옥진, 박광현, 이학용. 도라지추출물연양갱이 β-amyloid에의한세포독성및 Scopolamine에의해유도된인지능저하동물모델의개선효과. Korean J Plant Res 26(4):417-425, 2013 10. 윤문희, 유성진, 김형준. 안면홍조증상으로치료중인갱년기여성에서안면홍조점수와 Kupperman s Index, MENQOL, MRS과의상관성연구. 대한한방부인과학회지. 24(1): 087-098, 2011 11. 이규섭, 조정원, 강문규, 배현수, 김경수, 심인섭. 강제수영실험을통한연자육의항우울효과. 스트레스연구. 16(2):99-106, 2008 12. 이문수, 양재원, 고영훈, 조숙행. 우울증을수반한폐경후기여성에서세로토인재흡수억제제와단기순차병합호르몬대치요법증강치료의효과 : 예비연구. 대한정신약물학회지. 19(4);217-225, 2008 13. 이옥화, 김진경, 이한송이, 조여원. 중증도갱년기증상을가진폐경후여성에서식품군별섭취패턴에따른영양소섭취상태, 식사의질및삶의질에관한연구. 대한지역사회영양학회지. 17(1):69-80, 2012 14. 차경봉. 산부인과질환의최신지견. 메드라인. 2005 15. 폐경여성을위한지침서. 폐경기건강. 대한폐경학회지음. 제 4판. 2012 16. Alder E. The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique. Maturitas. 30
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 29(1):19-24, 1998 17. Anagnostis A, Papadopoulos AI. Effects of a diet rich in sesame (Sesamum indicum) pericarp on the expression of estrogen receptor α and oestrogen receptor b in rat prostate and uterus. British J of Nutr. 102:703-708, 2009 18. Andrikoula M, Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited. Climacteric. 12:3-15, 2009 19. Archer DF, Sturdee DW, et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now?. Climacteric. 14: 515-528, 2011 20. Ascenzi P, Bocedi A, Marino M. Structure-function relationship of estrogen receptor alpha and beta: impact on human health. Mol Aspects Med. 27:299-402, 2006 21. Baker FC, de Zambotti M, Colrain IM, Bei B. Sleep problems during the menopausal transition: prevalence, impact, and management challenges. Nat Sci Sleep. 10:73-95, 2018 22. Brodman K, Erdmann AJ, Lorge I, Wolff HG, Broadbent TH. The cornell medical index-health questionnaireii. as a diagnostic instrument. JAMA 145:152-157, 1951 23. Bruce D, Rymer J. Symptoms of the menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 23:25-32, 2009 24. Burger et al. Estrogen replacement enhances EDHF-mediated vasodilation of mesenteric and uterine resistance arteries: role of endothelial cell Ca2+. Am J Physiol Endocrinol Metab. 296:pE503-512, 2009 25. Chang A, Kwak BY, Yi KT, Kim JS. The Effect of Herbal Extract (EstroG-100) on Pre-, Peri- and Post-Menopausal Women: A Randomized Double-blind, Placebo-controlled Study. Phytother Res. 26:510516, 2012 26. Chilibeck PD, Cornish SM. Effect of estrogenic compounds (estrogen or phytoestrogens) combined with exercise on bone and muscle mass in older individuals. Appl Physiol Nutr Metab. 33:200-212, 2008 27. Deecher, D. C. and K. Dorries. Understanding the pathophysiology of vasomotor symptoms (hot flushes and night sweats) that occur in perimenopause, menopause, and postmenopause life stages. Arch Womens Ment Health. 10:247-257, 2007 31
건강기능식품기능성평가가이드 28. Greathouse L, Bredfeldt T, Everitt JI. Environmental Estrogens Differentially Engage the Histone Methyltransferase EZH2 to Increase Risk of Uterine Tumorigenesis, Molecular Cancer Research. 10:546-557, 2012 29. Harrison's principles of internal medicine. 18th ed./ editors, Dan L. Longo [et al.] New York : McGraw-Hill, 2012 30. Hunter MS. The women's health questionnaire (WHQ):frequently asked questions (faq). Health Qual Life Outcomes. 41:1-5, 2003 31. Kim NN, Stankovic M, Armagan A, Cushman TT, Goldstein I, Traish AM. Effects of tamoxifen on vaginal blood flow and epithelial morphology in the rat. BMC Womens Health. 6:14-23, 2006 32. Kim HC, Kum EJ, Kwon DH, Lee HY. The effect of Pomegranate Extract on the menopausal syndromes. J Exp Biomed Sci. 15:217-227, 2009 33. Kitanohara M, Yamamoto T, Masunaga S, Ohishi M, Komatsu Y, Nagase M. Effect of porcine placental extract on the mild menopausal symptoms of climacteric women. Climacteric. 20(2):144-150, 2017 34. Lalert L, Kruevaisayawan H, Amatyakul P, Ingkaninan K, Khongsombat O. Neuroprotective effect of Asparagus racemosus root extract via the enhancement of brain-derived neurotrophic factor and estrogen receptor in ovariectomized rats. J Ethnopharmacol. 225:336-341, 2018 35. Lambert MNT, Thorup AC, Hansen ESS, Jeppesen PB. Combined Red Clover isoflavones and probiotics potently reduce menopausal vasomotor symptoms. PLoS One. 12(6):e0176590, 2017 36. Lee KJ, Ji GE. The effect of fermented red ginseng on depression is mediated by lipids. Nutr Neurosci. 17:7-15, 2014 37. Liu D and Bachmann KA. An Investigation of the Relationship Between Estrogen, Estrogen Metabolites and Blood Cholesterol Levels in Ovariectomized Rats. J Pharmacol Exp Ther. 286:561-568, 1998 38. Lloyd KB, Hornsby LB. Complementary and alternative medications for women s health issues. Nutr Clin Pract. 24:589-608, 2009 39. Mendelsohn ME. Protective effects of estrogen on thecardiovascular system. Am J Cardiol 89(12A): 12E-17E; discussion 17E-18E, 2002 40. Mueller SO. Overview of in vitro tools to assess the estrogenic and antiestrogenic 32
갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 activity of phytoestrogens. J Chromatogr B. 777:155-165, 2002 41. Munro IC, Harwood M, Hlywka JJ, Stephen AM, Doull J, Flamm WG, Adlercreutz H. Soy isoflavones: a safety review. Nutr Rev. 61:1-33, 2003 42. Parhizkar S, Latiff LA, Rahman SA, Dollah MA, Parichehr H. Assessing estrogenic activity of Nigella sativa in ovariectomized rats using vaginal cornification assay. Afr J Pharm Pharmacol. 5:137-142, 2011 43. Riggs, BL. The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. J Clin Invest. 106:1203-4, 2000 44. Santoro N. Perimenopause: From Research to Practice. J Womens Health (Larchmt). 25(4):332-9, 2016 45. Shim MK, Lee YJ. Estrogen receptor is activated by Korean Red Ginseng in vitro but not in vivo. J Ginseng Res. 36:169-175, 2012 46. Soldatos CR, Dikeos DG, Paparrigopoulos TJ. The diagnostic validity of the Athens Insomnia Scale. J Psychosom Res. 55:263 267, 2002 47. Steels E, Steele ML, Harold M, Coulson S. Efficacy of a Proprietary Trigonella foenum-graecum L. De-Husked Seed Extract in Reducing Menopausal Symptoms in Otherwise Healthy Women: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Phytother Res. 31(9):1316-1322, 2017 48. Tobias JH, Compston JE. Does estrogen stimulate osteoblast function in postmenopausal women?. Bone. 24(2):121-4, 1999 49. TodeU T, Kikuchi Y, Hirata J, Kita T, Nakata H, Nagata I. Effect of Korean red ginseng on psychological functions in patients with severe climacteric syndromes. Int J Gynaecol Obstet. 67:169-174, 1999 50. Wang X, Zhang N, Huo Q, Sun M, Lv S, Yang Q. Huaier aqueous extract suppresses human breast cancer cell proliferation through inhibition of estrogen receptor α signaling. Int J Oncol. 43:321-8, 2013 51. Zhang F, Chen Y, Long J, Dong L, Wang Y, Chen Y. Effect of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids on lipid metabolic genes and estrogen receptor expression in MCF-7 breast cancer cells. Clin Lab. 61(3-4):397-403, 2015 52. Zgang W, Yang J, Wang J, Xia P, Xu Y, Jia H, Chen Y. Comparative studies on the increase of uterine weight and related mechanisms of cadmium and p-nonylphenol, Toxicology 241:84-91, 2007 33
건강기능식품기능성평가가이드 ( 민원인안내서 ) - 갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 - 발행인 편집위원장 편집위원 : 이동희 : 황인균 : 이혜영, 권용관, 허수정, 서은채, 국주희, 김준영, 이미영, 오재명, 황경미, 방수진, 이요아, 정혜진, 김선후, 송진희 발행처 발행일 문의처 : 식품의약품안전평가원 : 2019 년 6 월 : 식품위해평가부영양기능연구팀 (043-719-4416, 4421, 4423, 4428, 4430)
National Institute of Food and Drug Safety Evaluation 건강기능식품기능성평가가이드 갱년기여성건강에도움을줄수있음 편 부패. 공익신고 신고자및신고내용은보호됩니다. 식약처홈페이지 국민소통 > 국민신문고 > 부패. 공익신고 코너 식약처홈페이지 국민소통 > 신고센터 > 부패. 공익신고상담 코너 식품의약품안전평가원 영양기능연구팀충청북도청주시흥덕구오송읍오송생명로 187 오송보건의료행정타운 https://www.mfds.go.kr ( 식품의약품안전처 ) https://www.nifds.go.kr ( 식품의약품안전평가원 )