Review ISSN 1975-7425(Print) / ISSN: 2288-016X(Online) Korean J Urogenit Tract Infect Inflamm 2013;8(2):90-97 다제내성임균감염 백승, 임동훈 조선대학교의과대학비뇨기과학교실 Multidrug Resistance in Neisseria gonorrhoeae Seung Baik, Dong Hoon Lim Department of Urology, School of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea Gonorrhea, caused by Neisseria gonorrhoeae is the second most prevalent bacterial sexually transmitted infection. The disease causes serious reproductive complications such as pelvic inflammatory disease, ectopic pregnancy, and infertility, and can facilitate human immunodeficiency virus transmission. Numerous antimicrobial agents have been used for the treatment of gonorrhea since sulfanilamides were introduced in 1936. Unfortunately, N. gonorrhoeae readily develops resistance to antimicrobial agents. Strains with decreased susceptibility to oral third generation cephalosporin (cefixime) are currently emerging. The US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) no longer recommends cefixime at any dose as a first-line regimen for treatment of gonococcal infections, but recommends combination therapy with ceftriaxone 250 mg intramuscularly and either azithromycin 1 g orally as a single dose or doxycycline 100 mg orally twice daily for 7 days as the most reliably effective treatment for uncomplicated gonorrhea. Keywords: Drug resistance, Multiple; Cefixime; Gonorrhea; Neisseria gonorrhoeae Copyright 2013, Korean Association of Urogenital Tract Infection and Inflammation. All rights reserved. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Received: 5 April, 2013 Revised: 18 April, 2013 Accepted: 16 May, 2013 Correspondence to: Dong Hoon Lim Department of Urology, School of Medicine, Chosun University, 309, Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 501-759, Korea Tel: +82-62-220-3681, Fax: +82-62-232-3210 E-mail: dhlim@chosun.ac.kr This study was supported by reserch funds from Chosun University Hospital 2012. No potential conflict of interest relevant to this article was reported. 서 론 임균감염은대표적인세균성성매개감염으로서골반염증성질환, 자궁외임신, 불임등의여성생식기문제를야기하고인간면역결핍바이러스의전파를촉진할수있다. 1 사실상임균감염을예방하는백신이없어적절한진단및치료가임균감염및합병증을줄이기위한핵심이라할수있다. 2 하지만과거부터일차적으로사용되던항생제에대한내성균이전세계적으로증가하고확산되면서항생제의선택의폭은 매우빠르게좁아지고있다. 2012 년 8월에미국질병관리본부 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 가 2010년도성매개질환진료지침서를업데이트하면서그동안치료제로사용해온경구용 3세대 cephalosporin인 cefixime을일차치료제에서제외함으로써사실상치료제는주사제인 ceftriaxone 만이남아있는상태이다. 3 저자들은최근전세계적으로출현하고있는다제내성임균의현황, 항생제저항성의기전, 이에따라최근변화하고있는진료지침및미래에대한대비등을알아보고자한다. 90
Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 91 본 론 1. 임균감염의임상적특징임균감염은두번째로많이보고되는성개매감염으로미국의경우 2011년동안 300,000건이상이보고되고있으나실제로는 50% 정도과소평가되고있는것으로생각된다. 3 우리나라의경우성매개감염에대한표본통계만실시하고있어정확한발생건수를알수는없지만 2010년보험청구된통계를보면약 50,000건정도가임균감염으로청구되었고, 요도염및요도염증후군으로 100,000건이상이청구되고있다. 4 임균감염은여성에서는대개증상이나타나지않으며, 남성에서증상이더발생한다. 감염된여성의 70-80%, 남성에서는 10% 에서증상이나타나지않는다. 5 이런무증상감염은지역사회에서임균감염이지속적인전파의주원인이된다. 증상이있는경우여성에서는질분비물, 배뇨통, 비정상질출혈, 하복부통증, 성교통등이나타나고남성에서는요도분비물, 배뇨통, 요도가려움, 고환통증및종창, 부고환염증상등이나타난다. 일반적으로여성에서는골반내감염으로인한만성골반통, 불임및자궁외임신등의합병증을유발할수있을뿐아니라요도염, 간주위염, 바톨린샘등을초래할수있다. 남성에서는요도염및부고환염등의생식기감염을초래하고성별에상관없이인두감염, 결막염, 파종성임균감염등을초래할수있다. 6 2. 임균의항생제내성의출현과역사항생제가개발되기전인 1800년대중반에는임균감염에쿠베베 (cubebes) 라고불리는인도네시아자바후추나무의말린열매와남아메리카지역의나무인코바이바 (copaiba), 발삼 (balsam) 이라는두가지의약제가주로쓰였다. 코바이바발삼의경우는점막의염증작용에효과가있는것으로알려져있다. 두약제는요도분비물을치료하기위해주로복용하였지만심한위장관불편감이문제였고일정한치료효과를보이지는못하였다. 7 1879 년 Neisser 가임균을처음으로발견한후임질의원인균임이밝혀진이후원인적인치료를위한가능성이제기되었지만치료적인발전은없었다. 7 1890년대에특정한세균을죽이기위한약물을찾기위한노력이시작되었다. 대부분이비소 (arsenic), 티몬 (antimony), 창연 (bismuth), 금 (gold), 수은 (mercury) 과같은금속화합물이었다. 1919 년 Hugh H. Young 에의해수은 (mercury) 과브롬 (bromine) 의화합물인 merbromin (Mercurochrome-220) 이처음으로시도되었다. 1% 의 mercurochrome 용액을정맥주사하였고이후여러사람에의해농도및용량의조절과정을거쳤으나결국이치료로요도의임균을죽일수없다는사실을알게되었다. 7 1932년은 (silver) 단백질화합물이나 mercurochrome을요도내로 주입하는방법이시도되었고같은해에 in vitro 연구에서임균이 41.5-42 o C의온도에두시간정도노출되면 99% 가죽는것을발견하고온열요법 (hyperthermia) 이시작되었다. 7 처음에는 fever cabinet에머리를제외한모든부분을감싼후 41 o C 이상으로온도를올려 4-6 시간동안지속하였고임균에의한관절염에서효과가큰것으로나타났다. 이후임균이주로골반과외성기를주로침범하기때문에전신이아닌골반부에만온열치료를하거나질이나직장내로온열기를삽입하는형태로발전해갔다. 당시 consensus로는온열치료가외성기증상을갖는임균성관절염에가장좋은치료법으로생각되었지만 sulfanilamides가사용되면서점차사라져갔다. 1936년에 sulfanilamides가사용되면서임균에대한사실상의항생제치료역사가시작되었다고할수있다. 8 이후임균의치료에새로운항생제가사용되고그에따른내성균의출현과확산이반복되면서많은항생제가역사속으로사라져갔다. Sulfanilamides는빠른내성균의출현으로 10년을버티지못하고단명하였고 1945년페니실린이임균감염치료로사용되었다. 9 하지만페니실린을많이사용하면서처음에는염색체연관내성 (chromosomally mediated resistance) 을갖는임균이점차증가하였고, 이후에는페니실린분해효소 (penicillinase) 를만드는유전자를포함하는 plasmid가확산되기시작하였다. 1945년도에 50,000 units의 procaine penicillin 투여용량에서시작되어 1970년대초반까지 480만 units까지투여용량이증가하였다. 10 1976년에는페니실린에고도내성 (high-level resistance) 을보이는페니실린내성임균 (penicillinase-producing N. gonorrhoeae) 이출현하였다. 페니실린내성이출현하면서 1985년에 ceftriaxone이여러권장치료제중하나로포함되었고같은시기에 tetracycline 내성이퍼지면서더이상사용이불가능해졌다. 11 페니실린내성균이많이퍼지면서 1989년에페니실린이치료제에서제외되었고 ceftriaxone 이권장치료제가 ciprofloxacin이대체치료제가되었다. 12 1993년높은효과, 안정성, 편리성에기초하여경구용 fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin) 와경구용 3세대세팔로스포린인 cefixime 이권장치료법이되었다. 13 하지만 1991년하와이에서퀴놀론내성임균 (quinolone-resistant N. gonorrhoeae, QRNG) 이처음으로확인되었고비슷한시기에아시아국가에서도문제가되기시작하였다. 14 이후 QRNG 의급격한증가로 2000 년에하와이에서, 2002 년에캘리포니아에서, 2004년에남성동성연애자에서권장치료에서제외되었고결국 2007 년도에미국 CDC 에서는미국전체지역및어떤인구집단에서도임균감염및연관된골반감염또는부고환염등에사용하지말도록권고하였다. 15-18 이때부터사실상임균을소위 superbug로인식하기시작했고다른아시아및유럽국가에서는 2000년대초중반에이미치료제에서제외되고있었다. 다행히도최근까지 cefixime 이나 ceftriaxone같은 3세
92 Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 대세팔로스포린은낮은농도에서도여전히효과적이어서대부분의나라에서주로사용하는일차치료제였다. 하지만최근 2000년대후반부터전세계적으로 3세대세팔로스포린의임균에대한감수성이매우빠르게감소하였다. 2,19,20 최근몇년동안에임균에대한 cefixime 치료실패가전세계적으로보고되었다. 21,22 임균에대한 cefixime의 minimum inhibitory concentrations (MICs) 상승이지역과인구집단을초월하여보고되면서 2012년미국 CDC는 cefixime 을권장치료제에서제외하였다. 3 지금까지의역사가보여주듯이 ceftriaxone 또한같은운명을갈것으로보인다. 이미일본에서 ceftriaxone 에대한고도내성균 (2-4 μg/ml의 MIC) 이일본에서발견되었고 23,24 이어유럽에서임균성인두감염에서 cetriaxone 의치료실패가보고되고있다. 25,26 사실상의유일한경험적치료제라할수있는 ceftriaxone 이기에임균은이제진정한 superbug 상태에돌입한것으로보이며조만간일부상황에서는치료할수없는상태가올지도모른다. 3. 임균에대한항생제내성감시역사적으로수많은항생제가임균치료에내성이쉽게나타남에따라 1986년미국에서임균의항생제감수성의경향을모니터링하는감시시스템 (gonococcal isolate surveillance project, GISP) 이 CDC의지원으로설립되었다. 27 미국전역 25-30 개의성전파성질환진료소와 5개의인근지역검사실에서연간약 6,000예의임균샘플의항생제감수성을조사한결과를기반으로미국 CDC 는근거있는진료지침을발표해오고있다. 각항생제에대한임균의감수성을평가하는기준으로미국의 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, Wayne, PA, USA) 의 criteria를사용하고있다. 다음은 2011년 GISP에사용한항생제감수성의기준이다. 27 - Cefixime, MIC 0.5 μg/ml (decreased susceptibility) - Cefpodoxime, MIC 1.0 μg/ml (decreased susceptibility) - Ceftriaxone, MIC 0.5 μg/ml (decreased susceptibility) - Azithromycin, MIC 2.0 μg/ml (decreased susceptibility) - Spectinomycin, MIC 128.0 μg/ml (resistance) - Ciprofloxacin, MIC 0.125-0.5 μg/ml (intermediate resistance) - Ciprofloxacin, MIC 1.0 μg/ml (resistance) - Penicillin, MIC 2.0 μg/ml (resistance) - Tetracycline, MIC 2.0 μg/ml (resistance) CLSI 기준에서임균에대한 ceftriaxone, cefixime, cefpodoxime, azithromycin 의내성에대한정의는확실하게확립되지않았다. 다만 cefixime과 ceftriaxone MIC가 0.5 μg/ml 이상일때 감수성감소 (decreased susceptibility)' 로정의하였으나 MIC의상승은내성출현의예측인자가될수있으므로 GISP에서는 MIC breakpoints를낮추어조정하였다. 따라서일반적으로 cefixime MIC 0.25 μg/ml 그리고 ceftriaxone MIC 0.125 μg/ml일때 MIC 상승 (elevated MICs) 으로정의한다. 3 Fluoroquinolone 내성의경우 GISP의 2006년상반기자료에서 QRNG의비율이 13.3% 까지증가하는모습을보였고중간내성까지포함할경우 15% 를넘는등꾸준히내성률이증가하여결국은 2007년미국의 CDC는퀴놀론을권장치료에서제외하였다. 18 QRNG의증가는전세계적으로나타나는데아시아국가에서두드러진다. 미국보다앞서아시아국가에서는 1990년대초부터 QRNG의빠른증가를보여왔다. 일본의경우 1990년대초에 QRNG가 40% 를넘기시작했고후반에는 80% 를넘어서 1999년일본진료지침에서제외되었다. 28,29 2004년아시아및서부태평양지역국가들의 QRNG 비율을살펴보면중국 99.2%, 홍콩 99.3%, 일본 91.6%, 한국 88.2%, 필리핀 48.5%, 싱가포르 56.2%, 베트남 83.9%, 호주 23.3%, 파푸아뉴기니 2%, 뉴칼레도니아 2.3% 로나타났다. 30 우리나라의경우질병관리본부연구용역사업자료에따르면 2011년디스크확산법에의한 ciprofloxacin에대한내성은중간내성을포함하여그비율이 95% 까지보고되었다 (Fig. 1). 4 경구용세팔로스포린인 cefixime은최근까지일차치료제로사용되고있다. 하지만전세계적으로 cefixime 에감수성감소를보이는균주가동정되고있고가까운일본에서는 2000 년대초반부터임상치료실패가보고되고있다. 일본의한연구에서 1999년에서 2000년사이 cefixime MIC가 0.5 μg/ml 이상빈도가 0% 였던것이 2001 년도 26.0%, 2001 년도 30.3% 까지증가하는것을보였다. 29 미국에서는 1992년부터 2007년까지 0.5-2 μg/ml의 cefixime MIC 균주가총 48예확인되었다. 최근 cefixime MIC 0.25 μg/ml 이상상승균주의빈도가 2006 년 0.1% 에서 2011 년 1.5% 까지증가하였다. 가장큰상승을보인지역은하와이호눌룰루로 2006년 0% 에서 2011년 17% 로상승하였다. Ceftriaxone의경우 2011년 GISP 자료에 Fig. 1. Study on antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae isolated in Korea, 2008-2011.
Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 93 Fig. 2. Annual trend of cefixime minimum inhibitory concentrations of Neisseria gonorrhoeae isolated in Korea. Fig. 3. Annual trend of ceftriaxone minimum inhibitory concentrations of Neisseria gonorrhoeae isolated in Korea. 따르면감수성감소 (MIC 0.5 μg/ml) 를보이는검체는없었으나 1987 년부터현재까지총 4차례감수성감수균주를보인적이있다. 27 2010 년 WHO 자료에따르면서태평양과동아시아지역의 ceftriaxone에대한감수성감소의빈도가 1.3% 에서 55.8% 로매우다르게나타났다. 31 Fig. 2와 3은우리나라 cefixime과 ceftriaxone 의최근 MICs 의연도별변화를나타낸것이다. 4 2011 년한천희석법에따라미국 CLSI 기준을적용할경우 ceftriaxone 은 100% 에서감수성있는것으로나타났으나 cefixime의경우 98% 에서감수성이있는것으로나타났지만 MIC가점점상승하고있음을알수있다. 비록 GISP 자료가진료지침의근거가되기는하지만미국전체를대표하지못하는한계점이있다. 최근표본감시체계가미서부쪽에중복되고, 성매개감염클리닉을찾은남성의요도에서얻은검체만을조사하며, 일년에 300,000건이상이발생되는것으로추정되지만약 6,000 건정도만검사를시행한다. 특히 QRNG 에있어서는지역별성별편차가매우심하게나타났고현재최후의무기로생각되는 ceftriaxone마저도국가별감수성감소빈도의편차가매우심하다. 우리나라의경우대한민국질병관리본부연구용역사업으로국내에서분리되는임균의항생제내성에관한연구가 2011 년현재 6차년도진행되었다. 4 하지만검체의수가 2011 년총 55건에불과하고, 그분포또한서울 15건, 인천 27건, 강원도 4건, 경기도 4건, 충청남도 4건, 기타 1건이전부여서충북, 전북, 전남, 경북, 경남, 제주의경우는 1건의검체도없었다. 4. 최근진료지침의변화 2006년 CDC 진료지침 2007년업데이트의대표적인특징은그동안일차치료제로사용해오던 fluoroquinolone 이권장치료에서제외되었다는것이다 (Table 1). 따라서사실상 ceftriaxone 125 mg 일회근주요법또는 cefixime 400 mg 일회경구요법만이권장치료로남게되었고, chlamydia 동시감염을배제할수없는경우에 azithromycin 1.0 g을 1회복용하거나 doxycyclin 100 mg을 1일 2회 1주간복용하도록하였다. 18 치료효과가극대화되기위해서는약물이모든감염부위에잘전달되어야한다. 임균감염의치료에있어서많은항생제가생식기감염의치료율보다인두감염에서낮은성공률 ( 90%) 을보이는데이것은항생제에따른약물역동학적특징때문이다. 특히 penicillin과 spectinomycin 일회요법은인두임균감염에효과적이지않으며, ceftriaxone만이충분한항균력을가진다. Ceftriaxone 250 mg의일회근주요법은혈액내에서높은살균력이지속되는것으로알려졌고임상실험에서안전하고단순생식기및항문과직장감염의 99.2%, 인두감염의 98.9% 의치료율을보여모든감염부위에발생하는단순임균감염에효과를보이는것으로나타났다. 32-34 2010년에는 CDC 진료지침은 ceftriaxone의사용용량을 125 mg에서 250 mg으로증량할것을권고하였다 (Table 1). 그배경에는 cephalosporine 계열항생제에실험실적으로감수성감소를보이는임균검체가도처에분포하여증가한다는사실, 실제로도 ceftriaxone 에대한치료실패가보고된다는사실, 우리가간과하는인두감염에 250 mg이효과가뛰어나다는사실, 감염부위에상관없이간편하고일정한권장치료를할수있다는사실등이작용하였다. 32 Cefixime 400 mg 일회경구요법은 ceftriaxone 250 mg 근주요법에비해혈중살균력이높지도, 오래지속되지도않는다. Cefixime 400 mg의치료효과는단순생식기및직장감염에 97.5% (95% CI=95.4-9.8%), 인두감염에 92.3% (95% CI=74.9-9.1%) 를보여경구복용의장점이있지만, 인두감염의치료에한계를보였다. 33,34 임균감염을치료할때클라미디아의동시감염을고려하여 azithromycin 1.0 g 1회경구요법또는 doxycyclin 100 mg 1일 2회 1주간
94 Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 Table 1. Recent changes of Centers for Disease Control and Prevention in treatment guidelines on gonococcal infection Year Classification Recommended regimens Alternative regimens 2007 18 Uncomplicated gonococcal infections of the cervix, urethra, and rectum Uncomplicated gonococcal infections of the pharynx 2010 32 Uncomplicated gonococcal infections of the cervix, urethra, and rectum Uncomplicated gonococcal infections of the pharynx 2012 3 Uncomplicated gonococcal infections of the cervix, urethra, and rectum Uncomplicated gonococcal infections of the pharynx Ceftriaxone 125 mg IM in a single dose or cefixime 400 mg PO in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in single dose a or doxycycline 100 mg PO twice a day for 7 days a Ceftriaxone 125 mg IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in single dose a or doxycycline 100 mg PO twice a day for 7 days a Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose or cefixime 400 mg PO in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in a single dose b or doxycycline 100 mg twice a day for 7 days b Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in a single dose b or doxycycline 100 mg twice a day for 7 days b Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1g PO in a single dose (preferred) b or doxycycline 100 mg twice a day for 7 days b Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in a single dose (preferred) b or doxycycline 100 mg twice a day for 7 days b Spectinomycin 2 g IM in a single dose or cephalosporin single dose regimens Cefpodoxime 400 mg PO Spectinomycin 2 g IM in a single dose Azithromycin 2 g PO in a single dose b Cefixime 400 mg PO in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1g PO in a single dose (preferred) or doxycycline 100 mg twice a day for 7 days and test-of-cure in 1 week a :Treatment for chlamydia if chlamydial infection is not ruled out, b :always treat with azithromycin or doxycycline even if client tested negative for Chlamydia. Table 2. 2011 Korean guideline on gonococcal infection Classification Recommended regimens Alternative regimens Uncomplicated gonococcal infections of the cervix, urethra, and rectum Uncomplicated gonococcal infections of the pharynx a :Treatment for chlamydia if chlamydial infection is not ruled out. Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose or cefixime 400 mg PO in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in single dose a or doxycycline 100 mg PO twice a day for 7 days a Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in single dose a or doxycycline 100 mg PO twice a day for 7 days a Spectinomycin 2 g IM in a single dose PLUS 1 of the Azithromycin 1 g PO in single dose a or doxycycline 100 mg PO twice a day for 7 days a 복용하던이중치료 (dual therapy) 의개념이 2010년부터는클라미디아감염여부와상관없이상시병용치료를하는개념으로바뀌었다. 그이유는상시병용치료가치료실패율을줄여서임균의항생제내성발생을억제하고치료율이낮은인두감염의치료효과를높이기때문이었다. 35 2006년부터 2010년사이에미국과다른나라에서임균에대한 cefixime MIC 상승이늘어나고일본, 아시아, 유럽등지에서단순임균감염에서 cefixime의치료실패가보고되었다. 22,36,37 결국 2010년 CDC 진료지침의 2012년 8월업데이트에서는임균감염의일차권장치료에서 cefixime 을제외되었고대체치료제로사용할경우반드시 1주후감염부위에대한완치여부검사를시행하도록하였다 (Table 1). Ceftriaxone과함께병용투여하는항생제도 doxycycline 보다는 azithromycin을투여하도록하였는데그 이유는 cefixime MICs가상승된 GISP 임균검체에서 azithromycin보다 tetracycline의내성이더많았고 azithromycin 이복용이더간편하기때문이다. 3 우리나라에서는대한요로생식기감염학회가질병관리본부의지원을받아 2009년 3월부터약 1년의개발과정과이후 2010년 3월부터약 1년간의연구검토및승인, 그리고보급및적용과정을거쳐 2011년대한민국성매개감염진료지침이발간되었다. 6 임균감염에대한 2011년진료지침은미국의 CDC 진료지침과동일하다 (Table 2). 우리나라의특징은실험실적으로 2011년현재 ceftriaxone 및 cefixime 에대한감수성이미국 CLSI 기준으로각각 100% 와 98% 였고, spectinomycin 또한내성균이검출되지않았다. Spectinomycin은미국에서생산되지않아현재사용이불가하지만우리나라의경우 2008년부터 2010년까지
Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 95 매년실시한설문조사에서 68.0-77.8% 에서 1 차치료제로사용될정도로많이사용하고있었다. 4 5. 임균의항생제내성기전 Fluoroquinolone은표적효소인 DNA gyrase와 DNA topoisomerase IV에결합해서세균의 DNA 복제를방해한다. DNA gyrase는 2 GyrA와 2 GyrB 소단위로, topoisomerase IV는 2 ParC와 2 ParE 소단위로각각구성된다. Fluoroquinolone 내성의기전은 DNA gyrase의 GyrA의변성이주가되고 DNA topoisomerase IV의 ParC 변성은보조적으로작용한다. 임상균주에서고도퀴놀론내성 (high level fluoroquinolone resistance) 은 GyrA와 ParC에서변성이관찰되었고실험실적으로도 GyrA와 ParC에서변성이축적될수록 fluoroquinolone 내성이점차증가하였다. 38 Penicillin과 cephalosporin 등의베타락탐계는세균벽의합성을억제한다. pena, porb1b, mtrr 그리고 pona같은유전자의변성은 penicillin과 tetracycline 의임균의염색체연관내성 (chromosomally mediated resistance) 과관련이있다. 임균이다른세균으로부터 penicilline binding proteins 2 (PBP 2) 를 encoding하는 pena 유전자를획득하면 PBP 2에변화가생기고이는 penicillin과 3세대 cephalosporin의내성및감수성감소와관련이있다. 또한항생제를밖으로배출시키는 MtrCDE effluxpump가생산되어발생할수있는데이것은 pump 유전자를억제하는 mtrr 유전자의변성에의해발생한다. mtrr 유전자의변성은고도내성과관련이있고 ceftriaxone에대한감수성감소를보이는임상균주에서발견된다. 39,40 6. 우리가향후해야할일다제내성임균은미래가아닌현실이되었고머지않아치료불능임균감염의시대가도래할지도모른다. 새로운치료제의개발이절실하지만현실적으로신약개발에는 10년이상의시간이소요되기때문에신약이만들어지기전에치료제가없는상황이가능하기때문이다. 특히우리나라처럼감시시스템이빈약하고예방보다는치료중심적인의료환경에서는곧직면할위기에국민과국가의건강이위협받을수있다. 가장시급한것은항생제감수성에대한감시에대표성이있는표본집단을선정하여나라별, 권역별로지속적으로모니터링할수있는국가주도형감시체계의확립이며, 임균내성감시체계의확립을통해국가별지역별항생제내성을파악하고그에부합하는올바른진료지침을지정하는것이필수적이다. 나아가다른나라와감시체계의연계를통해전세계적인내성의경향을파악하고전파를막는노력이필요하다. 다제내성임균이많이발생한나라는무절제한항생제사용과함께 국가주도형지속적내성감시시스템이부족하여부적절한항생제의선택및부적절한용량사용을야기해왔다. 41 1981년부터호주에서는 Australian Gonococcal Surveillance Programme (AGSP) 이임균의항생제내성을모니터링해오고있고, 미국은앞서말한대로 1986년부터 GISP가, 2002년영국과웨일즈에서는 Gonococcal Resistance to Antimicrobials Surveillance Programme (GRASP) 등이설립되었다. 이런나라들은내성감시를통해적절한진료지침을만들고이에따른올바른항생제의사용으로내성발생을줄이고있다. 또한내성임균은국외여행으로한국가에서다른국가로유입될수있어서국가간의다제내성임균의전파를막는전세계적인협력시스템이필요하다. 1992년서부태평양지역과아시아지역의국가가감시시스템으로세계보건기구의 Gonococcal Antimicrobial Surveillace Programme (GA SP) 이설립되었고이후동남아시아지역과서부아프리카지역의 GASP network도구축되었다. 스칸디나비아국가를포함하는서부유럽에서는 2002년부터 European Surveillance of Sexually Transmitted Infection Programme이설립되었다. 감염을조절하기위한또다른중요한요소는감염의위험성이높은집단을선별검사하는것이다. 특히여성에서임균감염은흔히무증상이기때문에감염의저장고를발견하기위해서는고위험여성군에대한선별검사가필수적이다. 앞서언급한대로임균등을포함한성매개감염의상당수가무증상이기때문에성적으로왕성한젊은여성에대한선별검사를강화해야한다. 감염의위험인자로는 25세미만, 과거임균이나다른성매개감염의과거력, 여러명의성파트너, 비정기적콘돔착용, 직업여성, 약물중독등이있다. 6 남성동성연애자에서는매년선별검사를해야하고, 이중여러명혹은익명의파트너와관계하거나, 약물을사용하는성관계를할때는 3-6개월간격으로더자주선별검사를시행하는것이좋다. 6 인두감염이생식기나직장감염에비해치료가어렵고내성이많고진단이어렵다. 33,34 2010년우리나라성매개질환보험청구자료를보면임균성인두염은단 13건만이청구되었다. 하지만한연구에따르면단순생식기임균감염이있는일반여성의 58.9% 에서, 직업여성의 57.1% 에서, 그리고남성의 10.9% 에서인두감염이발견되었다. 42 또한최근 ceftriaxone 치료실패의대부분이인두감염에서발생한다는점을고려할때인두감염에대한올바른대처가다제내성임균의출현과확산을예방하는데결정적이다. 인두감염을치료하기위해서는지금보다더고용량의 ceftriaxone을쓰거나다회요법이필요할지모른다. 그리고인두감염을치료하고난후에는완치여부를확인하는검사를하고인두감염을치료하는새로운지침을설립해야한다. 43
96 Seung Baik and Dong Hoon Lim. 다제내성임균감염 결론 이미다제내성임균은전세계적인문제가되었고사실상유일한항생제인 cephalosporin마저도점차감수성감소를보이고있다. 내성의출현과확산을막는방법은올바른항생제를선택하고무증상감염자에대한적극적선별검사를실시해야한다. 그러기위해서는국가주도적인체계적인내성감시시스템을확립하여한국가및지역사회임균의항생제감수성을확인하고적절한진료지침의개발및성매개감염이위험성에대한홍보가중요하다고하겠다. 또한성매개감염의고위험군에대한정책적인검진계획을확립하는것도성매개감염으로부터우리의미래를지키는길이라하겠다. 나아가다른국가들과의연계를통해전세계적인내성정보를확인하고전파를방지하기위한노력이필요하다. REFERENCES 1. Fleming DT, Wasserheit JN. From epidemiological synergy to public health policy and practice: the contribution of other sexually transmitted diseases to sexual transmission of HIV infection. Sex Transm Infect 1999;75:3-17. 2. Tapsall JW, Ndowa F, Lewis DA, Unemo M. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7: 821-34. 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update to CDC's Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010: oral cephalosporins no longer a recommended treatment for gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:590-4. 4. Lee KW. Study on antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae isolated in Korea (6th year) [Internet]. Cheongwon: Korea Centers for Disease Control & Prevention; 2011 [cited 2013 Mar 4]. Available from: http://www.cdc.go.kr/cdc/ info/cdckrinfo0201.jsp?menuids=home001-mnu0004-m NU0007-MNU0025&fid=28&q_type=title&q_value=%EC% 9E%84%EA%B7%A0&cid=1805&pageNum. 5. Korenromp EL, Sudaryo MK, de Vlas SJ, Gray RH, Sewankambo NK, Serwadda D, et al. What proportion of episodes of gonorrhoea and chlamydia becomes symptomatic? Int J STD AIDS 2002;13:91-101. 6. Lim DH, Lee SJ, Shim BS, Kim CS, Kim ME, Cho YH. The new Korean guideline for sexually transmitted infections. Korean J Urogenit Tract Infect Inflamm 2011;6:96-113. 7. Benedek TG. History of the medical treatment of gonorrhea. Available from: http://www.antimicrobe.org/h04c.files/history/ Gonorrhea.asp. 8. Workowski KA, Berman SM, Douglas JM Jr. Emerging antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae: urgent need to strengthen prevention strategies. Ann Intern Med 2008;148: 606-13. 9. Kampmeier RH. Introduction of sulfonamide therapy for gonorrhea. Sex Transm Dis 1983;10:81-4. 10. Centers for Disease Control (CDC). CDC recommended treatment schedules, 1974. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1974; 23:341-7. 11. Centers for Disease Control (CDC). 1985 STD Treatment Guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985;34(Suppl 4):75S-108S. 12. 1989 Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1989;38(Suppl 8):1-43. 13. 1993 Sexually transmitted diseases treatment guidelines. Centers for disease control and prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993;42:1-102. 14. Iverson CJ, Wang SA, Lee MV, Ohye RG, Trees DL, Knapp JS, et al. Fluoroquinolone resistance among Neisseria gonorrhoeae isolates in Hawaii, 1990-2000: role of foreign importation and increasing endemic spread. Sex Transm Dis 2004;31:702-8. 15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Fluoroquinolone-resistance in Neisseria gonorrhoeae, Hawaii, 1999, and decreased susceptibility to azithromycin in N. gonorrhoeae, Missouri, 1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49:833-7. 16. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Increases in fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae--hawaii and California, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51:1041-4. 17. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Increases in fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae among men who have sex with men--united States, 2003, and revised recommendations for gonorrhea treatment, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:335-8. 18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update to CDC's sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56:332-6. 19. Kirkcaldy RD, Ballard RC, Dowell D. Gonococcal resistance: are cephalosporins next? Curr Infect Dis Rep 2011;13:196-204. 20. Barry PM, Klausner JD. The use of cephalosporins for gonorrhea: the impending problem of resistance. Expert Opin Pharmacother 2009;10:555-77. 21. Yokoi S, Deguchi T, Ozawa T, Yasuda M, Ito S, Kubota Y, et al. Threat to cefixime treatment for gonorrhea. Emerg Infect Dis 2007;13:1275-7. 22. Unemo M, Golparian D, Syversen G, Vestrheim DF, Moi H. Two cases of verified clinical failures using internationally recommended first-line cefixime for gonorrhoea treatment, Norway, 2010. Euro Surveill 2010;15. pii:19721.
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