대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.87.4.491 시프로플록사신정맥주사후발생한급성요세관괴사와청력소실 1예 인제대학교의과대학상계백병원 1 내과, 2 병리과 김준재 1 ㆍ김현정 2 ㆍ김상현 1 ㆍ박원도 1 A Case of Acute Tubular Necrosis and Hearing Loss Induced by Intravenous Administration of Ciprofloxacin Jun Jae Kim 1, Hyun-Jung Kim 2, Sang Hyun Kim 1, and Won Do Park 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Seoul, Korea Ciprofloxacin is a broad-spectrum antibiotic used to treat a variety of infections. However, acute kidney injury is a rarely reported side effect. Ciprofloxacin-related nephrotoxicity typically manifests as acute tubulointerstitial nephritis. To the best of our knowledge, few cases of acute tubular necrosis as a complication of ciprofloxacin have been reported to date. We herein describe a case involving a 41-year-old woman treated with intravenous ciprofloxacin at 200 mg twice daily for gastroenteritis. One day after initiation of treatment, her serum creatinine level increased from 0.95 to 3.83 mg/dl and she experienced impaired hearing. Five days later, renal biopsy demonstrated acute tubular necrosis. The acute tubular necrosis encountered in this patient resolved; however, short-term hemodialysis was required. This is the first reported case of acute kidney injury associated with ciprofloxacin use in Korea. (Korean J Med 2014;87:491-495) Keywords: Ciprofloxacin; Acute kidney injury; Acute tubular necrosis; Hearing loss 서론시프로플록사신은 1980년대에소개되어요로감염, 소화기감염, 호흡기감염등다양한감염증에서일차혹은이차약제로사용되고있는광범위항생제이다. 특히그람음성 세균에좋은효과를지니고있으며경구및정주용으로사용가능한몇안되는항생제중하나이다. 비교적안전한약제로시프로플록사신사용후전체적인부작용은약 9% 에서관찰되었으며구역, 구토, 설사와같은소화기계증상이약 5%, 어지러움, 두통과같은중추신경계증상과발진, Received: 2013. 2. 1 Revised: 2013. 3. 15 Accepted: 2013. 5. 23 Correspondence to Sang Hyun Kim, M.D. Departments of Internal Medicine, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 1342 Dongil-ro, Nowon-gu, Seoul 139-707, Korea Tel: +82-2-950-1353, Fax: +82-2-950-1955, E-mail: shkim@paik.ac.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 491 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 4, 2014 - 가려움증과같은피부부작용이 1-2% 정도에서관찰되었다 [1]. 이러한부작용의대부분은경미하며약물중단시저절로호전되는경과를보인다 [2]. 신장손상을일으키는경우는매우드물어간혹증례보고가이루어지고있으며주로알레르기성간질성신염과결정뇨의형태로보고되어지고있다 [3-6]. 하지만이와달리시프로플록사신에의해직접적으로발생한급성요세관괴사는매우드물며국외에서는보고된바가있으나국내에는아직까지전무하다. 따라서저자들은시프로플록사신정주후청력소실과더불어급성요세관괴사가발생한사례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 41세여자가내원 3시간전부터발생한구역, 구토, 10여차례의수양성설사를주소로응급실로내원하였다. 8년전임신성당뇨병진단받고 2년정도약물치료를하였다고한다. 이후더이상치료할필요가없다는이야기를듣고치료중단상태로지내고있었으며그외에특별한음식이나약물복용력은없었다. 가정주부이며음주와흡연은하지않았다. 내원당시급성병색을보였으며혈압 110/60 mmhg, 맥박수분당 80회, 체온 36.6 였다. 신체검사에서감소된장 음, 복부의전반적인압통이관찰되었으며늑골척추각압통은없었다. 혈액검사에서혈색소 14.1 g/dl, 백혈구수치는 19,730/mm 3, 혈소판 389,000/mm 3, C-반응단백은 0.1 mg/dl 였다. 생화학검사에서혈액요소질소, 크레아티닌이각각 15.8 mg/dl, 0.95 mg/dl로관찰되었고간효소수치는정상범위내였다. 소변검사에서비중은 1.025, ph 5.0, 요단백약양성, 요당 3+, 요질산음성, 적혈구 0-1/ 고배율시야, 백혈구 2-4/ 고배율시야, 세균 few/ 저배율시야로관찰되었다. 급성위장관염의심하에 12시간간격으로시프로플록사신 200 mg 정맥투여를시작하였다. 2회투여후 5시간뒤부터환자는갑자기청력저하를호소하기시작하였다. 다음날혈액검사에서백혈구수치는 14,490/mm 3, 혈액요소질소, 크레아티닌이각각 36.5 mg/dl, 3.83 mg/dl로관찰되었으며위장관증상은호전되었다. 다시한차례시프로플록사신 200 mg 정맥투여되었으며이후 6시간뒤부터소변량이급격히줄기시작하였다. 이후두차례시프로플록사신 200 mg 정맥투여후혈액요소질소, 크레아티닌이각각 55.7 mg/dl, 5.8 mg/dl로증가하였다. 원인불명의급격한신기능저하로인해시프로플록사신투여를중단하였다. 추가로시행한감염증혈청검사에서한타, 렙토스피라, 리켓치아항체음성, 면역화학검사에서 C3 115 mg/dl, C4 35 mg/dl, antistreptolysin O (ASO) 172 IU/mL 로정상범위였으며 antinuclear antibodies (ANA), antinuclear cytoplasmic antibodies A B Figure 1. Pure-tone audiometry. (A) Profound bilateral sensorineural hearing loss was documented on the pure-tone audiogram 3 days after admission. (B) The hearing loss was still present 2 months later. - 492 -
- Jun Jae Kim, et al. Ciprofloxacin induced ATN and hearing loss - A B Figure 2. (A) This low-power view of the patient s renal tissue shows well-arranged tubules, glomeruli, and low cellular interstitium (PAS, 100). (B) Most tubules are discontinuously arranged on the tubular basement membrane (epithelial sloughing). The geographically marked area (black line) reveals enlarged, dark, hyperchromatic nuclei with prominent nucleoli, supporting accelerated regenerative activity. The tubular lumens are filled with necrotic debris (black arrows). There is no evidence of tubulitis (PAS, 400). Figure 3. Serial serum creatinine values during hospitalization. (ANCA) 역시음성이었다. 복부초음파검사에서양측신장의크기는정상이었으며 echogenicity 는증가되어있었으나결석및수신증은관찰되지않았다. 입원 3일째순음청력검사를시행하였으며심각한청력감소소견이관찰되었다 (Fig. 1). 돌발성감각신경성난청진단하에고용량스테로이드 (Methylprednisolone 48 mg) 투여를시작하였다. 핍뇨와고질소혈증지속되어 5일째신장조직검사를시행하였으며급성요세관괴사가관찰되었다 (Fig. 2). 내원 8 일째소변량이증가하기시작하였으나혈액요소질소, 크레아티닌이각각 123 mg/dl, 11 mg/dl로상승하였고구역등요독증상있어혈액투석을시작하였다. 내원 11일째혈액요소질소, 크레아티닌이각각 57 mg/dl, 4.2 mg/dl로관찰되어투석을중단하였으며 ( 총 2회투석 ) 입원 19일째혈액요소질소, 크레아티닌이각각 54 mg/dl, 2.3 mg/dl로감소하여 21일째퇴원하였다. 약 2개월뒤추적검사에서혈액요소질소, 크레아티닌은각각 26 mg/dl, 1.8 mg/dl로관찰되었다 (Fig. 3). 돌발성감각신경성난청으로고용량의스테로이드를 7 일간투여하였으나추적순음청력검사에서큰호전을보이지않았다. 이후양측고실내스테로이드를주사하면서경과관찰중이며약 2개월뒤시행한순음청력검사에서경미한호전소견이관찰되었으나여전히청력감소는남아있었다 (Fig. 1). 현재외래에서추적관찰중이다. 아직까지국내에는시프로플록사신의신독성및이독성대한어떠한보고도없다. 따라서본증례는시프로플록사신투여후청력소실과더불어신손상이발생한첫번째사례라할수있겠다. - 493 -
- 대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호통권제 650 호 2014 - 고찰발생빈도는적지만시프로플록사신이소개된이후로드물게신독성이보고되어지고있으나발생기전은명확히알려져있지않다. Lo 등 [3] 은 1993년에 5명의암환자에서시프로플록사신사용후발생한급성신부전을보고하였으며기존에발표된 15명의시프로플록사신유발신독성증례를정리하였다. 그들이경험한총 20명의환자들중신장조직검사는 3명에서시행되었으며 ( 부검 1명포함 ) 급성간질성신염이관찰되었다. 또한 1명이무뇨와혈액크레아티닌수치가 16.8 mg/dl로상승하여투석을시행하였다. 다른기전으로시프로플록사신의결정화로인해폐쇄성요로병증이발생할수있음이알려져있다 [4]. 시프로플록사신은알칼리상태에서용해되지않아결정이발생할수있다. 하지만정상적인사람에서는소변의알칼리화가일어나지않으므로특수한상황에서이론적으로만가능할것으로생각되었다. 그러나 Stratta 등 [5] 은 2007년고령의환자에서고용량의시프로플록사신투여후발생한급성신손상에서조직검사를통해소변의알칼리화가없더라도시프로플록사신결정을관찰한두사례를보고하기도하였다. 하지만이와달리본증례처럼시프로플록사신투여후직접적으로급성요세관괴사가일어난사례는매우드물다. 1998년 Dharnidharka 등 [6] 은 15세소녀가시프로플록사신 7.5-10 g 정도를한꺼번에과량복용후급성요세관괴사가발생한사례를보고하였다. 당시환자는무뇨를보였으며혈액크레아티닌수치가 6.2 mg/dl까지상승하여신장조직검사를시행하였고급성요세관괴사를관찰할수있었다. 환자는보존적치료후점차호전되어 3달뒤완전한회복을보였다. 본증례역시조직검사에서요세관상피의세포질부종과소실이관찰되었으며요세관내에는괴사성파편들이관찰되었다. 또한크고과염색성의핵들과핵소체들이관찰되어재생이활발히이루어지고있음을보여주어급성요세관괴사로진단할수있었다 (Fig. 2). 하지만앞선사례와다른점은과량복용이아닌치료용량의시프로플록사신을투여하였으며경구가아닌정맥주사를하였다는점이다. 본환자에서급성요세관괴사의원인으로시프로플록사신이외에체액소실에의한허혈성손상, 패혈증그리고동반사용약물의신독성을생각해보아야할것이다. 하지만허혈성급성요세관괴사나패혈증으로진단하기에는혈압 저하및맥박의상승이관찰되지않았으며증상발생 3시간만에내원하여비교적빠른수액공급이이루어졌었다. 내원당시혈액배양검사가시행되지않았었다는아쉬운점이있으나발열및 CRP의상승역시관찰되지않았다. 그밖에조영제를이용한영상학적검사나신독성을일으킬만한약물의동반투여는없었다. 시프로플록사신으로인한신손상은아직까지간혹증례가보고될정도로그빈도가매우적다. 임상양상도전형적인발열, 자반, 관절염및호산구증가증, 호산구뇨가관찰되는경우는소수였으며이러한소견이전혀관찰되지않는경우가대부분이었고약물의투여기간도 1일에서 18일까지다양하였다. 또한대개의경우비핍뇨의형태로나타났지만핍뇨의형태로나타나는경우도있어이러한양상만을가지고진단하기에는어려움이있다. 하지만대부분의경우약물중단후호전되는경과를보여현재까지시프로플록사신투여후발생한급성신손상에서조직검사를시행한경우는그리많지않다 [3]. 그러나전형적인임상양상을나타내는경우를포함한다면급성간질성신염의형태가가장많은빈도를차지할것으로생각된다. 본증례와같이요세관괴사가발생하는경우는조직학적으로증명된사례가드물어그기전역시연구된바가없다. 기존에연구가비교적잘이루어져있는아미노글리코시드에서신독성과이독성을일으키는하나의기전으로활성산소를언급하고있는것처럼시프로플록사신역시활성산소의생성을자극하는것으로알려져있지만이것이장기에미치는영향에대해서는추가적인연구가필요해보인다 [7]. 그밖에환자는입원기간중돌발성감각신경성난청이발생하였다. 갑작스런감각신경성난청의원인은다양하지만알수없는경우가 70% 이며그밖에감염증, 약물, 외상, 혈관장애, 종양등이거론되어진다 [8]. 하지만시프로플록사신사용에의한이독성은거의알려진바가없다. 중이염과같은감염증에서시프로플록사신이국소적으로투여되고있지만여러동물실험에서이러한투여는아직까지이독성과관계가없는것으로밝혀져있다 [9]. 전신적시프로플록사신투여후이독성이발생한경우는 1996년 Iqbal 등 [10] 이 54세남자에서시프로플록사신을하루 1,500 mg씩 7 일간경구복용하면서점진적으로청력이감소한사례를보고하였다. 이환자는투여 3일째부터청력저하가발생하였으며약물중단후점차호전되어 5개월뒤에는정상으로회 - 494 -
- 김준재외 3 인. 시프로플록사신주사후급성요세관괴사 - 복되었다. 기존에보고된사례가거의없기에본환자가시프로플록사신으로인해청력소실이발생하였는지는명확하지않다. 하지만다른특별한요인이발견되지않아가능성을완전히배제할수는없어보인다. 결론적으로시프로플록사신에의한급성신손상은매우드물게관찰되며특히본증례와같이급성요세관괴사의형태로발생하는경우는보고된바가거의없다. 또한이환자에서청력소실의원인이불명확하지만시프로플록사신에의해이독성이발생하였을가능성을배제할수없다. 따라서임상의는이러한부작용의심시신속히약물투여를중단하고필요하다면신장조직검사와같은적극적인평가를통해다른질환을감별하도록하여야할것이다. 요약시프로플록사신은대표적으로소화기및중추신경계부작용이보고되고있다. 그러나신독성및이독성은발생빈도가드물어현재까지국내에는보고된바가없다. 이에시프로플록사신정맥주사후청력소실과더불어발생한급성요세관괴사 1예를경험하였기에국내첫번째사례로보고하는바이다. 중심단어 : 시프로플록사신 ; 급성신질환 ; 급성요세관괴사 ; 청력소실 REFERENCES 1. Davis R, Markham A, Balfour JA. Ciprofloxacin: an updated review of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability. Drugs 1996;51:1019-1074. 2. Paton JH, Reeves DS. Clinical features and management of adverse effects of quinolone antibacterials. Drug Saf 1991; 6:8-27. 3. Lo WK, Rolston KV, Rubenstein EB, Bodey GP. Ciprofloxacin-induced nephrotoxicity in patients with cancer. Arch Intern Med 1993;153:1258-1262. 4. Chopra N, Fine PL, Price B, Atlas I. Bilateral hydronephrosis from ciprofloxacin induced crystalluria and stone formation. J Urol 2000;164:438. 5. Stratta P, Lazzarich E, Canavese C, Bozzola C, Monga G. Ciprofloxacin crystal nephropathy. Am J Kidney Dis 2007;50:330-335. 6. Dharnidharka VR, Nadeau K, Cannon CL, Harris HW, Rosen S. Ciprofloxacin overdose: acute renal failure with prominent apoptotic changes. Am J Kidney Dis 1998;31: 710-712. 7. Goswami M, Mangoli SH, Jawali N. Involvement of reactive oxygen species in the action of ciprofloxacin against Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:949-954. 8. Chau JK, Lin JR, Atashband S, Irvine RA, Westerberg BD. Systematic review of the evidence for the etiology of adult sudden sensorineural hearing loss. Laryngoscope 2010;120: 1011-1021. 9. Claes J, Govaerts PJ, Van de Heyning PH, Peeters S. Lack of ciprofloxacin ototoxicity after repeated ototopical application. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1014-1016. 10. Iqbal SM, Murthy JG, Banerjee PK, Vishwanathan KA. Ciprofloxacin ototoxicity. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 1996;48:168-170. - 495 -