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인석 계
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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호 페그인터페론과리바비린투여후발생한돌발성난청 1예 부산보훈병원 1 내과, 2 이비인후과 박건우 1 박형열 1 방의경 2 조준호 1 정민웅 1 오송희 1 Sudden Deafness in a Patient with Chronic Hepatitis C Treated with Peginterferon and Ribavirin Combination Therapy Gun Woo Park 1, Hyoung Yeol Park 1, Eui Kyeong Bang 2, Jun Ho Jo 1, Min Woong Jeong 1, and Song Hee Oh 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Otolaryngology, Busan Veterans Hospital, Busan, Korea Combined peginterferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C is associated with several adverse side effects, but sudden deafness is uncommon. Here we report the case of a 62-year-old female with chronic hepatitis C (genotype 1b) who developed sudden deafness after completing 12 months of treatment with peginterferon α2a (180 μg/week) and ribavirin (1,000 mg/day). Pure-tone audiometry revealed a right-sided sensorineural hearing loss, which did not respond to 2 weeks of systemic corticosteroid therapy. Six months after the end of treatment for chronic hepatitis C, her qualitatively determined hepatitis C virus RNA level was 121,000 IU/mL. Following therapeutic failure, the patient was observed without retreatment for chronic hepatitis C or her hearing loss for a period of 12 months, during which time her hearing recovered almost completely. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Hepatitis C, Chronic; Peginterferon alfa-2a; Ribavirin; Hearing loss, Sudden 서론 Hepatitis C virus (HCV) 에감염된환자들의 55-85% 가만성감염상태로이행하며이들중 5-20% 의환자들이 20-25년의기간을거치면서간경변증으로진행하게된다. 이에적극적인항바이러스치료가권고되며현재표준치료로널리인정되는페그인터페론을주 1회피하주사와리바비린경구 투여를병합치료했을때 55% 이상의지속적바이러스반응 (sustained virological response) 이보고되었다 [1]. 일반적으로페그인터페론알파와리바비린병합요법의부작용빈도와종류는기존의인터페론과리바비린병합요법에서확인된것들과비슷하다. 인터페론알파와전형적으로연관된부작용으로독감유사증상 (flu like symptom; 발열, 피로, 근육통, 두통, 오한 ), 백혈구감소증, 우울증, 화를 Received: Revised: Accepted: Correspondence to to Gun Woo Park, M.D. Department of Internal Medicine, Busan Veterans Hospital, 420 Baegyang-daero, Sasang-gu, Busan , Korea Tel: , Fax: , z-zone13@hanmail.net Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution n-commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Gun Woo Park, et al. Sudden deafness in chronic hepatitis C - 잘냄, 집중과기억장애, 시야장애, 불면증, 청력장애, 이명, 갑상선기능저하혹은항진증, 오심, 구토, 피부가려움, 체중감소, 폐간질섬유화, 탈모등이있고리바비린과전형적으로연관된부작용으로용혈성빈혈, 피로, 소양증, 발진, 부비동염, 선천성기형, 통풍등이있다. 치료받은환자의 75% 가위에서언급한전신부작용가운데하나이상을경험했으며치료첫째주에더심한경향이있다 [2,3]. 이중갑작스런청력소실은매우드문부작용으로알려져있다. 저자들은페그인터페론알파와리바비린 48주치료종료후이명이동반된돌발성난청 1예를경험했기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 엄, 62세여자, 65 kg 주소 : 소리를들을때좌측귀에삑삑거리는이명및갑작스러운청력저하현병력 : 2011년 7월 27일 HCV Genotype Ib (single type), HCV RNA 정량 8,040,000 IU/mL 로 chronic hepatitis C 진단후페그인터페론알파 2a 180 μg 주 1회피하주사, 리바비린 1,000 mg/day로병합요법을시작했다. 2011년 7월 15일말초혈액검사상백혈구 3,230/mm 3, 혈색소 11.1 g/dl, 혈소판 93,000/mm 3 로혈소판감소소견을보였고혈청검사에서는특이소견이없었다. 2011년 7월 14일복부초음파상경도의지방간, S4의 5.09 cm 크기의간낭종, 2개이상의담석외에특이소견이없었다. 초기바이러스반응 (early virological response) 여부를알아보기위해치료 12주째되는 2011년 10월 10일시행한 HCV RNA 정량검사상 1,150 IU/mL 로감소소견을보였으며치료시작 5개월후인 2011년 12월 29일시행한 HCV RNA 정량검사에서 HCV는 15 IU/mL 이하로확인되었고전신쇠약감외특이소견없이치료는계속되었다. 이후 1개월마다외래경과관찰하며시행한 complete blood count, liver function tests 는정상, 2012년 7월 20일 HCV RNA 정량검사에서 15 IU/mL 이하로확인되어치료종결반응 (end treatment of response) 으로보고 12개월간 ( ) 의치료를종결했다. 치료종료 2주후부터좌측귀의이명과갑작스러운청력저하가발생했고증상이지속되어본원이비인후과에외래 방문했다. 과거력 : 페그인터페론과리바비린치료외에특별한약물의복용력은없었다. 이전에청력검사를시행한적은없었으나본인이느끼기에청력과관련해불편했던적은없었다. 가족력및사회력 : 특이사항없음. 신체검사소견 : 내원시혈압 120/80 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡 20회 / 분, 체온 36.4 였고의식은명료했다. 외이도와고막에특이소견은없었고그외두경부, 흉부, 복부, 사지및피부에서특이소견은없었다. 검사실소견 : 만성 C형간염치료종료 2주후 (2012년 8월 9일 ) 환자가좌측난청과이명을호소하며내원해시행한말초혈액검사에서백혈구 4,990/mm 3, 혈색소 11.2 g/dl, 혈소판 75,000/mm 3, 혈청검사에서나트륨 140 meq/l, 칼륨 4.2 meq/l, 혈액요소질소 16 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl, 총단백 7.0 g/dl, 알부민 3.9 g/dl, AST 51 IU/L, ALT 31 IU/L, 총빌리루빈 0.4 mg/dl였다. 치료시작전인 2011년 3월 16일말초혈액검사상혈소판 135,000/mm 3 였으나치료기간동안지속적인혈소판감소소견이보였다 (2011년 10월 5일 93,000/mm 3, 2011년 12월 28 일 82,000/mm 3, 2012년 3월 7일 104,000/mm 3, 2012년 5월 7일 101,000/mm 3 ). 이후 3개월에서 5개월마다외래에서검사한말초혈액검사상 2013년 10월 4일까지지속적인혈소판감소 (94,000/mm 3 ) 를보이다가 2014년 3월 27일외래에서 131,000/ mm 3 로확인된이후정상수치를유지중이다. 이비인후과검사 : 2012년 8월 10일순음청력검사상우측기도청력 38 db, 좌측기도청력 67 db로좌측의청력저하를보였다 (Fig. 1). 순음청력검사상좌측귀의 3개이상의연속된주파수에서 30 db 이상의청력역치감소가관찰되어좌측돌발성난청의증으로이비인후과에입원했다. 영상의학과소견 : 2012년 8월 13일 head temporal magnetic resonance imager (MRI) 상좌측상악동염 (Lt maxillary sinusitis) 소견을보이나양측달팽이관과반고리관, 내이도, 7번과 8번신경, 중이와돌기봉소 (mastoid air cells) 등특이소견은관찰되지않았다 (Fig. 2). 치료및경과 : Brain MRI에서종물이나출혈등에의한돌발성난청을배제할수있었고다른약물복용력이없어 furosemide 등과같은약물로인한돌발성난청을배제할수있었다. 그외감염, 외상, 혈관질환, 종양등다른원인을

- 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호통권제 655 호 2015 - A B Figure 1. Pure-tone audiometry.

(B) Improved pure-tone audiometry 1 year after the end of combination therapy. A B Figure 2.

배제한후페그인터페론과리바비린의병합요법이후발생한돌발성난청으로진단하고이비인후과에입원했다. 입원후 prednisolone 40 mg으로치료를시작해 3일간격으로단계적감량을시행하며 2주간치료를시행했다.

3 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호통권제 655 호 A B Figure 1. Pure-tone audiometry. (A) Pure-tone audiometry 6 weeks after the end of combined peginterferon and ribavirin treatment. (B) Improved pure-tone audiometry 1 year after the end of combination therapy. A B Figure 2. Magnetic resonance imager. (A) Left maxillary sinusitis. (B) Temporal magnetic resonance imaging. 배제한후페그인터페론과리바비린의병합요법이후발생한돌발성난청으로진단하고이비인후과에입원했다. 입원후 prednisolone 40 mg으로치료를시작해 3일간격으로단계적감량을시행하며 2주간치료를시행했다. 퇴원시우측기도청력 36 db, 좌측기도청력 58 db로검사상약간의 호전만보였으나 (Fig. 1) 환자만족도는높은상태로외래에서경과관찰을했으며이후특별한치료없이차츰호전되어 2013년 9월 11일, 약 1년경과후순음청력검사상우측기도청력 17 db, 좌측기도청력 38 db로측정되어청력이정상인것으로확인되었다

4 - 박건우외 5 인. 만성 C 형간염치료후돌발성난청 - 그러나치료종료 6개월후인 2013년 1월 21일 HCV RNA 정성검사상 121,000 IU/mL 로확인되어현재까지재치료없이경과관찰중이다. 고찰돌발성난청은순음청력검사상 3개이상의연속된주파수에서 30 db 이상의감각신경성청력손실이 3일이내에발생한경우를의미하며이비인후과영역의응급질환중하나이다. 그원인및발생기전은아직명확히밝혀지지않았으며원인이다양한만큼단일질환이라기보다는증후군이라할수있다. 돌발성난청의원인질환으로는원인을알수없는경우 가가장많으며 (idiopathic, 71%), 감염성질환 (12.8%), 이과적질환 (4.7%), 외상 (4.2%), 혈관성혹은혈액질환 (2.8%), 종양 (2.3%), 그외중추신경계질환이나임신등다른원인에의한경우 (2.2%) 로알려져있다 [4]. 인터페론에의한돌발성난청은부분감각신경성난청이며편측성으로발생한다고알려져있다. 현재까지만성 C형간염에서페그인터페론과리바비린병합요법과관련해발생한돌발성난청은국내 2예, 국외 9예가발표되어있다. 유발기전은첫째로인터페론에의해청신경에직접적인신경독성이유발되고달팽이관에가역적인생화학적대사적변화를유발한다는가설이있다 [5]. 리바비린에의한이독성이보고된적은없다. 둘째로는인터페론에의해유발된자가면역기전에의한간접적독성을유발한다는가설이있으며 [6] Table 1. Summary of the previously reported cases of sudden deafness in patients on peginterferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C Case Year Age (yr)/ Gender 1 (Seo JA) /M II 3 days after therapy completion 2 (Shin MK) /M Ib (recurrence) Genotype Onset Treatment Improvement 42 weeks after 3 (Savita Jain) /M III 19 weeks after 4 (Victor K Wong) /F Ia 2 months after 5 (Piekarska A) /F Ia 10 weeks after 6 (Elloumi H) /M II 22 weeks after 7 (Le V) /M IIb 6 weeks after 8 (Zampino R) /M Ib 4 weeks after 9 (Atug O) /M Ia 32 weeks after 10 (Mendes-Corra MC) /M Ia 28 weeks after 11 (V. Papastergiou) /M 1b 2 weeks after Systemic steroid, intratympanic steroid injection after 60 mg of prednisolone/day for 10 days (60 mg prednisolone/day for 2 weeks) after 8 mg dexamethasone/day for 15 days, 1,200 mg pentoxifylline + 50,000 IU vitamin A/day for 30 days Yes Yes, after the end of therapy Yes, on day 2 of prednisolone therapy Yes, after 6 days of medication interruption Yes, after 1 month of medication interruption Yes, after 72 h

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88,. 3, 셋째로는인터페론에의해유발된혈소판감소증에의해내이의미세혈관출혈이돌발성난청을유발한다는가설이있다 [7]. Kanda 등 [8] 은인터페론치료환자들을대상으로전향적연구를시행해 73명중 32명 (43.8%) 에서청력장애가발생했고인터페론알파는용량의존적으로이독성이증가한다고보고한바있다. 페그인터페론은인터페론에 polyethylene glycol이합쳐진구조로기존인터페론에비해반감기가길고혈중농도가훨씬높게유지된다 [9]. 이전에여러연구에서인터페론단독투여후발생한청력소실은여러차례보고되고있지만페그인터페론과리바비린병합요법이만성 C형간염의치료로사용된이후발생한돌발성난청의보고는현재까지총 11예로많지않으며본증례와같이입원후스테로이드치료에큰반응이없었고퇴원후외래에서 1년에걸쳐서서히회복된경우는없었다. 현재까지세계적으로페그인터페론치료로돌발성난청이발생했던 11예를비교해보면표 1과같다. 발생연령은 27세에서 65세로다양했고발생시기또한치료시작 2주후에서치료종료 3일후까지다양했으나치료후발생한경우는본증례를포함해 2예밖에없었다. 치료방법은환자의견과상태, 임상의의판단이다양해비교하기어려우며치료방법에따른경과와예후또한큰연관이없어보여단정하기힘들다. Formann 등 [10] 의보고에서는페그인터페론치료중돌발성난청이발생한시기가본사례에비해훨씬빨랐고특히고령환자에서발생한난청은페그인터페론치료와는무관하게우연히병발했을가능성이약 23.7% 라고추정했다. 본증례에서는치료시작후혈소판감소소견이지속적으로보였으나난청이발생되고회복된시기와연관성이낮았다. 따라서돌발성난청의원인으로페그인터페론에의해유발된혈소판감소증에의한내이의미세혈관출혈도제외하였다. 하지만다른원인들을배제했음에도불구하고증상이특발성감각신경성난청에기인했을가능성을완전히부인하기는힘들것으로보인다. 결론적으로페그인터페론과리바비린병합요법시돌발성난청은굉장히드물게발생하는부작용이지만비가역적인장애를유발할수도있으므로치료시주의깊은관찰을해야할것으로생각된다. 요 62세여자환자에서만성 C형간염으로페그인터페론과리바비린병합치료를하고치료종결 2주후돌발적난청이발생하여이비인후과에입원했다. 전신적스테로이드치료를 2주간시행했으나큰호전을보이지않았고퇴원후약 1년간외래경과관찰중서서히청력이회복되는증례를경험했기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 만성 C형간염 ; 페그인터페론알파 2a; 리바비린 ; 돌발성난청 약 REFERENCES 1. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S237-S Pradat P, Alberti A, Poynard T, et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study. Hepatology 2002;36(4 Pt 1): Chau JK, Lin JR, Atashband S, Irvine RA, Westerberg BD. Systematic review of the evidence for the etiology of adult sudden sensorineural hearing loss. Laryngoscope 2010;120: Tunca A, Erbayrak M, Aytaç S, Türkay C. Axonal neuropathy and hearing loss associated with alpha interferon treatment in chronic hepatitis B: a case report. Turk J Gastroenterol 2004;15: Cadoni G, Marinelli L, De Santis A, Romito A, Manna R, Ottaviani F. Sudden hearing loss in a patient hepatitis C virus (HCV) positive on therapy with alpha-interferon: a possible autoimmune-microvascular pathogenesis. J Laryngol Otol 1998;112: Ogawa K, Kanzaki J. Aplastic anemia and sudden sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol Suppl 1994;514: Kanda Y, Shigeno K, Matsuo H, Yano M, Yamada N, Kumagami H. Interferon-induced sudden hearing loss. Audiology 1995;34: Caliceti P. Pharmacokinetics of pegylated interferons: what is misleading? Dig Liver Dis 2004;36 Suppl 3:S334-S Formann E, Stauber R, Denk DM, et al. Sudden hearing loss in patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon/ribavirin. Am J Gastroenterol 2004;99:

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<30352EC0CCBFACC0E72E687770> 만성 C 형간염적정치료를위한새로운시도 이연재 만성 C형간염의치료는인터페론단독치료로부터최근의페그인터페론과리바비린의병합요법에이르기까지상당한발전이있었다 ( 그림 1). 1,2 현재표준치료로널리인정되는페그인터페론과리바비린경구투여를병합치료하였을때약 55% 의지속적바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 이보고되었다. 유전자 2, 3형은약