하지의통증및부종을주소로내원한환자에서발견된폐암 1 예 청주성모병원내과학교실, 가톨릭의과대학내과학교실 1 안진영, 이장은 1, 박형욱 1, 이정화 1, 양승아 1, 박용근, 이상록 Lung Cancer Presented as Painful Swelling of Lower Legs Jin Young An, M.D., Jang Eun Lee, M.D., 1, Hyung wook Park, M.D., 1, Jeong hwa Lee, M.D., 1, Seung Ah Yang, M.D., 1, Young Kun Park, M.D., Sang Rok Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Cheongju St. Mary's Hospital. Department of Internal Medicine, 1 The Catholic University of Korea, Cheongju, Korea Trousseau's syndrome comsists of migratory thrombophlebitis and thromboembolic disorders of the venous and arterial systems in a malignancy or occult cancer. The overall incidence has been reported to vary from 1 to 11%. Pancreatic, lung, prostate, and stomach cancer is associated with the greatest risk of thromboembolic events. We encountered a 49-year-old man who presented with painful swelling of his lower legs. The chest radiograph showed increased opacity of the Left middle lung fields and Doppler sonography showed a thrombus in the left superficial femoral vein. Chest Computed Tomography showed a 5cm sized left hilar mass invading the pericardium with lymphadenopathy. The bronchoscope biopsy demonstrated an adenocarcinoma of the lung. Platinum based chemotherapy and anticoagulant therapy with warfarin was carried out. The patient was later discharged with an improvement in the painful swelling of his lower legs. (Tuberc Respir Dis 2006; 61: 398-402) Key words: lung cancer, Trousseau's syndrome 서 부종양증후군은종양환자에서빈번하게발생된다. 이중 Trousseau 증후군은악성종양과관련하여발생하는이행성혈전성정맥염및정맥또는동맥의혈전색전증을특징으로하는임상증후군으로발생률은 1-11% 로다양하며췌장암. 폐암, 전립선암, 위암등에서발생하는것으로알려져있다. 본증후군의기전은악성종양세포에의한응고유발인자의분비, 내피세포의손상등으로인해서과응고상태가발생되고이로인해서혈전색전증이발생하는것으로추측하고있다. 특발성혈전증의 3 ~ 15% 에서암과관련이있는것으로알려져있다. 기저악성종양에대해서항암치료등의근본적치료를시행해서과응고상태를해소해야하며와파린과같은항응고제의치 론 Adress for Correspondence: Jin Young An, M.D. Department of Internal Medicine, Cheongju St. Mary's Hospital 589-5, Jujungdong, Sangdangku, Cheongju 360-568, Korea Phone: 043-219-8118 Fax: 043-211-9030 E-mail: drahnjy@mdhouse.com Received: Jan. 12. 2006 Accepted: Sep. 8. 2006 료를병용하기도한다. 본증후군은다른응고장애와는달리사지나안면, 그리고내장기간에주로발생하는것으로알려져있다. 저자는하지부종과통증을주소로내원한환자에서발견된심부정맥혈전증과이에동반된폐암1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 이 O 인, 49세남자주소 : 하지의부종과통증현병력 : 내원 3개월전부터발생된하지의부종과통증을주소로내원하였다. 마른기침과소량의화농성객담이있었고호흡곤란은없었다. 또한야간악화증상은없었다. 내원 3개월전에우측하지에통증을동반한부종이있어개인정형외과에서 10일간물리치료를시행하였고그후우측하지의부종은호전되었다. 내원 1달전부터좌측하지에통증을동반한부종이발생하였고점점심해져보행이불가능한정도였다. 3개월간 5Kg의체중감소가있었다. 과거력및가족력 : 특이소견없음. 개인력 : 직업 - 건설현장노무자 398
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 61. No.4, Oct. 2006 Figure 2. Chest Computed tomography(ct) shows 5 cm sized Left hilar mass invading pericardium with lymphadenopathy. Figure 1. Chest radiograph shows increased opacity of Left middle lung fields. 흡연력 - 15갑년이학적검사 : 내원당시의혈압은 110/70mmHg, 맥박 80회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.5 이었다. 신체검사에서의식은명료하였으나마른체형이었다. 경부의림프절은촉지되지않았으며흉부진찰시심잡음이나수포음은청진되지않았다. 복부진찰시이상은없었다. 하지진찰시좌측대퇴부부터발까지심한함요부종이있었으나족부동맥은촉진되었다. 검사실소견 : 입원당시시행한일반혈액검사상백혈구 12,500/mm 3 ( 호중구 75%, 림프구 12%, 단핵구 8%, 호산구 5%), 혈색소 11.1g/dL, 헤마토크릿 31.5%, 혈소판 403,000/mm 3 이었다. 빈혈검사에서 MCV 92.7fL, MCH 32.9pg, Iron 30ug/dL, TIBC 310μg/dL, ferritin 1344ng/mL로만성질환에의한빈혈에합당한소견이었다. prothrombin time과 partial thromboplastin time은정상이었다. 신기능검사에서혈청 BUN과 Creatine 이각각 29mg/dL 과 3.2mg/dL로증가하였으나소변량의감소는없었다. 간기능검사나소변검사는정상이었다. 혈액응고에관련된검사로는 C3 20mg/dl(90-180mg/dl), C4 24mg/dl (10-40 mg/dl), 안티트롬빈 III 106%(70-120%), Protein C activity 79%(73-142%), Protein S activity 100% (60-140%) 으로정상이었다. 심전도상부정맥은없었다. 방사선검사소견 : 내원당시시행한단순흉부사진상심비대소견은없었고좌측폐의설엽부위에음영증가소견이있었다 (Figure 1). 흉부전산화단층촬영에서는좌측설엽기관지를둘러싸고있는 5cm 크기의종괴가있고좌측에흉수가있었다 (Figure 2). 좌측하지의부종의원인을밝히기위해서하지에도플러초음파를시행하였고좌측대퇴정맥과 Popliteal vein에혈전이관찰되었다. 기관지내시경소견 : 기관지내시경상좌측설엽기관지입구가주로외부압박에의해서심하게좁아져있어서종괴를자세히관찰할수는없었고설엽기관지입구에점막변화가있는부위에서생검과솔질을시행하였다조직병리소견 : 조직검사상분화가나쁜선암으로진단을받았다. 치료및경과 : 외래내원당시에는 BUN과 Creatine 이각각 7mg/dL와 1.1mg/dL로정상이었으나입원시측정한혈청 BUN과 Creatine 이 29mg/dL와 3.2mg/dL로증가하고소변량이줄어들어신장초음파를시행하였다. 초음파검사상양측신장에수신증이관찰되었고 KUB X-RAY 촬영에서요도내결석은없었고방광의잔뇨량측정은정상이었다. Double J catheter를삽입한후소변량은증가하였고신장기 399
JY An et al: Lung cancer presented as painful swelling of lower legs (A) (B) Figure 3. Abdomen Computed tomography(ct) shows diffuse thrombosis from infrarenal level of Inferior vena cava (A) to both superfical femoral (B) 능은삽입후 4일째정상으로돌아왔다. 수신증의원인을밝히기위해서복부전산화단층촬영을시행하였고혈전이신장정맥이하부위의대정맥, 좌측장골정맥, 좌측대퇴정맥과우측표재성대퇴정맥에가득차있었다 (Figure 3). 헤파린과와파린을이용하여항응고요법을시행하였다. 입원 2일째부터 38 이상의고열과호중구증다증, 적혈구침강계수 (ESR) 와 C-반응성단백질이각각 91mm/hr와 169mg/L로증가하여폐색성폐렴의가능성이있어항생제치료를시행하였다. 항생제치료후 3일째부터발열은호전되었고호중구증다증도점차로호전되었다. 폐암에동반된이주성혈전성정맥염진단하에병일 10일째시스플라틴과겜시타빈을이용한복합항암화학요법을시행하였다. 항암치료후에와파린을이용한항응고요법은지속하였고특별한합병증없이 1차항암화학요법을시행하였고좌측하지의부종은일상생활이가능할정도로거의없어졌다. 그러나환자는경제적문제로더이상의치료는포기하고외래추적이중단되었다. 고찰특발성혈전증 (idiopathic thrombosis) 이란혈전의원인이밝혀지지않는경우로이중 3-15% 에서암과관련이있는것으로알려져있다 1. 혈전증은암환자 에서흔한합병증중에하나이고또한사망원인중의흔한원인중하나이다. 암환자의사후부검에서혈전발생이거의 50% 에이르는것이밝혀졌다 2. Sack에의하면폐암에서가장흔하고췌장암. 위암, 난소암, 대장암의순으로특발성혈전증이생기는것으로보고되었다 3. 악성종양과혈전색전증사이의관계는 1865년 Trousseau가위암환자에서정맥혈전증이발생한것을처음으로보고하여밝혀지기시작하였다 4. 그후많은연구가이루어져서현재는이행성정맥혈전증 (migratory venous thrombosis), 동맥색전증, 미세혈관병증, 비세균성혈전성심내막염, 파종성혈관내응고증 (DIC), 허혈성심질환등다양한형태의 Trousseau 증후군이악성종양에서나타난다고보고되고있다 5. 암환자에서혈전증을유발하는원인은다양하다 6. 암자체에의한기전을보면첫째로는암세포와단핵구계열의세포가상호작용을하면단핵구에서종양괴사인자 (tumor necrosis factor), 인터루킨-1, 인터루킨-6을분비하여혈관내피세포의손상이발생하고이로인해혈전을유발된다. 둘째로는암세포와단핵구가상호작용을하면혈소판, 응고인자 XII, X가활성화되고혈전을유발한다. 셋째로는암세포에서 cysteine protease, 조직인자 (tissue factor) 와같은 procoaulant가직접적으로응고인자 X, VII에작용하 400
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 61. No.4, Oct. 2006 여혈전을유발한다. 항암치료에의해서도암환자에서혈전발생의위험이증가하는것이또한알려져있다. 시스플라틴과같은 Platinum compounds, 고용량의플루오르우라실 (fluorouracil), 미토마이신, 타모시펜, 성장인자 (G-CSF 또는 GM-CSF) 등이혈전위험성을증가시키는것으로알려져있다. 기전은잘알려져있지는않지만위의약제들이혈관손상을일으켜서혈전을유발하는것으로이해되고있다. 혈전증의증상은주로혈액순환의장애에의해서생긴다. 혈전증이있는원위부의종창, 통증, 부종및심한경우에있어서는구획증후군 (compartment syndrome) 이생길수있다. 이번증례에서도좌측하지의피부변색이발생하고구획증후군을의심할정도로심한부종과통증이있었고이로인해보행도불가능할정도였다. 또한원발부위의혈전이폐동맥내로색전이생기는경우폐색전증에의한호흡곤란이나흉통이생길수있고장간막동맥내의색전증이있는경우에는복통이발생하는등발생부위에따라서다양하게나타날수있다. Trousseau 증후군은다른응고장애와는달리상지, 내장기관에는잘발생하나경정맥, 상대정맥을포함한두경부의정맥에는드물게발생한다. 그이유는대부분판막이없어서사지정맥보다울혈이덜생기며기립자세에서도중력의영향으로경부정맥의혈류가정체되지않기때문이다 7. 혈전색전증의진단은증상이없는경우에는컴퓨터단층촬영 (CT) 도중우연히발견되는경우가많다. 사지등말초부위에증상이있는경우에는도플러초음파나정맥조영술 (Venography) 을통해서진단이가능하다. 그외에자기공명영상, 혈관조영술, 전산화단층촬영혈관조영술로혈전의범위를정확하게측정할수있다 8. 또한현재는혈액을이용한연구가활발히이루어지고있다. 네일등의연구에의하면암환자에서정맥내혈전증이있는환자는그런지않은다른대조군에비해혈액내에트롬빈-안티트롬빈복합체와프로트롬빈단편 (fragment) 가증가되었고 Protein C의활성도가감소한것을보고하여암환자의응고활성도가증가된것을보고하였다 9. 이번증례에서는 혈액응고인자에대한검사를하였으나응고활성도의증가는없었다. 서두에도언급했듯이암환자에서급성혈전색전증의발생은중요한사망원인중의하나임이이미밝혀져있다. 그래서일부연구에서는암환자에서예방적으로항응고치료를하는것이약간의생존이득이있다고주장하였다 10. 그러나아직은전체암환자에서통상항응고제를사용하는데는명확한결론은이루어지고있지않고현재에있어서는주로혈전이증명된암환자에서만항응고치료가시행되고있다. 치료는기저암에대한수술이나항암치료등의근본적치료를통해악성종양의진행을억제하고과응고상태를완화시키는것이일차목표이나치료에반응이없는경우에는적절한항응고치료를시행해야한다 11. 이번증례에서도처음에항응고제치료만시행할때는좌측하지부종의개선이별로없었지만항암치료와병용한후에는대부분의증상이호전되었고보행도가능해져서암환자에서혈전이있는경우에는항암치료와항응고제를병용해서사용하는것이좀더효과적이라는것이증명되었다. 항응고제는헤파린, 저분자량헤파린, 와파린이사용되고있으며 Sach 등에의하면헤파린으로치료한환자는 66% 에서 Trousseau syndrome 의증상들이호전되었지만와파린만사용한환자에서는 19% 에서만호전이있는것으로보고하였다. 또한기존의헤파린을사용한환자를대상으로비교한연구에의하면저분자량헤파린을사용했을때사망률이더감소하고또한종양의성장도억제되었다고보고하였다 12. 항응고제지속치료중에혈전색전증의재발률및출혈에대한결과는아직은명확한결론이내려져있지않다. Lee 등의연구에의하면저분자량헤파린을사용한환자에서와파린을사용한환자군에비해출혈율의차이는없이재발이 50% 정도감소한다고보고하였다 13. 그러나다른보고에서는재발율에는차이가없는것으로밝혀졌다 14. 그리고저분자량헤파린지속치료는고비용, 매일주사치료의필요성, 장기간치료에따른골다공증의위험성때문에현실적으로모든환자의이차예방목적으로는사용되고있지않다. 401
JY An et al: Lung cancer presented as painful swelling of lower legs 특발성혈전증이나암환자에서의혈전증과같이위험인자가지속되는환자에서의항응고제치료에대한적절한기간은아직결론이나지않았다현재는경구용항응고제를최소 6개월을사용하는것이혈전색전증의재발률을낮추는데도움이되는것으로생각하고있다. 요 저자들은하지부종과통증을주소로내원한환자에서심부정맥혈전증과폐암이있는환자를경험하였기에혈전의유발원인이없는환자에서발생하는특발성혈전증환자에서잠재적종양에대한주의관찰이필요할것으로보여문헌고찰과함께더불어보고하는바이다. 약 참고문헌 1. Sharp AA. Diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. Br Med Bull 1977;33: 265-72. 2. Donati MB. Cancer and thrombosis. Haemostasis 1994;24:128-31. 3. Sack GH Jr, Levin J, Bell WR. Trousseau's syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patient with neoplasms: clinical, pathologic, and therapeutic features. Medicine 1977;56:1-37. 4. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: Clinique mediciale de l'hotel-dieu de Paris. London: New Sydenham Society; 1865. p. 282-332. 5. Naschitz JE, Yeshurun D, Abramson J, Eldar S, Chouri H, Kedar S, et al. Ischemic heart disease precipitated by occult cancer. Cancer 1992;69:2712-20. 6. Bick RL. Cancer-associated thrombosis. N Engl J Med 2003;349;109-11. 7. Liu PG, Jacobs JB, Reede D. Trousseau's syndrome in the head and neck. Am J Otolaryngol 1985;6:405-8. 8. Vicente Prados EJ, Tallada BM, Pastor J, Martinez MA, Cozar Olmo JM, Espejo ME, et al. Renal adenocarcinoma with vena cava invasion: current status of its diagnosis and treatment using total segmentary cavecromy. Arch Esp Urol 1998;51:35-41. 9. Goldenberg N, Kahn SR, Solymoss S. Markers of coagulation and angiogenesis in cancer-associated venous thromboembolism. J Clin Oncol 2003;21: 4194-9. 10. Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR, Forman WB, Cornell CJ Jr, Forcier RJ, et al. Effect of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of the lung, colon, head and neck, and prostate: final report of Vaterans Administration Cooperative Study #75. Cancer 1984;53:2046-52. 11. Callander N, Rappaport SI. Trousseau's syndrome. West J Med 1993;158:364-71. 12. Hines JF, Tucker A, Grendys EC, Ascher SM, Barter JF. Spontaneous preoperative internal jugular and subclavian vein thrombosis associated with an early stage synchronous ovarian/endometrial malignancy. Gynecol Oncol 1995;56:298-301. 13. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53. 14. van der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonist or low-molecular-weight heparin for the longterm treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrance Database Syst Rev 4 2000;CD002001. 402