대한내분비학회지 : 제 23권제 2 호 2008 증 례 10.3803/jkes.2008.23.2.142 보존적치료로임상경과의호전을보인요붕증을동반한림프구성누두신경뇌하수체염 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실내분비대사학과, 영상의학과 1 이지명 박상미 황병희 최현숙 이성수 김지영 1 김성래 이광우 손호영 강성구 유순집 A Case of Lymphocytic Infundibuloneurohypophysitis Along with Central Diabetes Insipidus, and this Improved with Conservative Care Ji-Myoung Lee, Sang-Mi Park, Byung-Hee Hwang, Hyun-Sook Choi, Seong-Su Lee, Jee-Young Kim 1, Sung-Rae Kim, Kwang-Woo Lee, Ho-Young Son, Sung-Koo Kang, Soon-Jib Yoo Department of Endocrinology and Metabolism, Department of Radiology¹, The Catholic University of Korea College of Medicine ABSTRACT Idiopathic central diabetes insipidus is most likely to occur in young patients who have a clinical history of autoimmune disease. The presentation of clinical findings such as central diabetes insipidus and pituitary stalk thickening on sellar magnetic resonance imaging (MRI) in a young women would strongly suggest lymphocytic hypophysitis, which is a rare inflammatory process involving the pituitary stalk and the pituitary gland, yet this disease can sometimes regress. We describe here a young woman with lymphocytic hypophysitis. She suffered from an abrupt onset of central diabetes insipidus. Sellar MRI showed thickening of pituitary stalk and loss of high signal of normal neurohypophysis on T1-weighted image. Combind pituitary stimuation test showed a blunted response of GH. To avoid the potential detrimental complications of invasive diagnostic procedures for testing the pituitary function in a fertile unmarried young woman, we chose close clinical and radiologic follow-up in the proper clinical context. The requirement for DDAVP was slightly decreased over time and the MR imaging obtained serially for 6 months revealed spontaneous partial regression of the pituitary lesion. (J Korean Endocr Soc 23:142~147, 2008) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: idiopathic central diabetes insipidus, lymphocytic hypophysitis, young fertile women 서론 1) 중추성요붕증은드문시상하부- 뇌하수체질환으로시상하부에서바소프레신합성이저하되거나신경뇌하수체에서바소프레신이분비가되지않을경우발생하게된다. 대부분의중추성요붕증의원인은뇌손상, 종양, 수술, 신경뇌하수체, 육아종등 2차적원인에의해발생하지만환자의 1/3에접수일자 : 2008년 1월 16일통과일자 : 2008년 4월 5일책임저자 : 유순집, 가톨릭대학교내과학교실내분비대사학과 서는원인이밝혀지지않은특발성중추성요붕증에의해발생한다 [1]. 특발성요붕증중일부는면역질환과연관되어있는데특히환자들중나이가어리고다른자가면역질환의과거력이있고방사선학적으로뇌하수체누두 (stalk) 의비후소견을보일경우에는자가면역성뇌하수체염, 즉림프구성뇌하수체염에의할확률은약 99% 에달한다 [1]. 림프구성뇌하수체염은 MRI에서뇌하수체누두의비후와신경뇌하수체의비후소견을보이고, 뇌하수체후엽에서정상적으로관찰되는 T1-강조영상에서의고신호강도가소실되며, 병리학적으로는림프구와형질세포가밀집된염증소견이관찰된다 [2~4,5]. - 142 -
- 이지명 10 인 : 보존적치료로임상경과의호전을보인요붕증을동반한림프구성누두신경뇌하수체염 1 예 - 림프수성뇌하수체염의확진은주로병리학적소견에근거하지만임상적혹은방사선학적특징적소견이있을경우에는조직적인확진이항상필요한것은아니다 [6,7]. 또한과거에는림프구성뇌하수체염이발생하였을때수술이주치료였지만요붕증을동반한림프구성뇌하수체염이자가치유과정 (self-limited process) 을거친다는보고가있어 [8] 최근에는보존적치료를먼저고려하고추후안과적증상이나타나거나두통, 합병증등이발생하는경우에내과적및외과적치료를고려하는추세이다 [9,10]. 저자들은중추성요붕증으로내원한가임기연령의젊은여자에게서림프구성뇌하수체염추정하에보존적인치료를실시하면서요붕증에대한임상경과와연속적인 MRI 추적검사를통한뇌하수체병변의변화에대한면밀한관찰을실시하여 MRI상뇌하수체병변이유의하게호전된양상을보인환자를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 김OO, 여자, 21세주소 : 다음과다뇨현병력 : 내원 1개월전부터하루 4~5리터에이르는다음과다뇨증상이있으며 1개월동안체중이 3 kg 감소되어개인의원에서자기공명영상검사를시행한뒤이상소견이관찰되어전원되었다. 내원당시두통이나시야제한등의증상은없었다. 과거력 : 특이소견없음. 가족력 : 특이소견없음. 사회력 : 특이소견없음. 월경력 : 초경은 15세, 월경주기는 28~30일정도로규칙적이었고월경량은중등도이었으며생리통은없었다. 산과력은없었다. 신체검사소견 : 내원당시혈압 110/70 mmhg, 맥박 78 회 / 분, 호흡 20회 / 분, 체온 36.4 였고, 건강해보였다. 의식은명료하였고, 지남력장애는없었고결막에빈혈소견은없었고황달소견도없었다. 구강의이상소견은없었고, 경부에서촉지되는것은없었다. 호흡음은깨끗하였고심음은규칙적이며심잡음은들리지않았다. 복부청진에서장음은항진되지않았으며간이나비장은만져지지않았다. 양하지및신경학적검사에서도특이소견은관찰되지않았다. 검사소견 : 말초혈액검사에서혈색소 12.7 g/dl, 헤마토크리트 38.0%, 백혈구 8400/mm 3 ( 호중구 45.4%), 혈소판 301,000/mm 3 이었다. 혈청화학검사에서 BUN 6.1 mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, 총단백 7.7 g/dl, 알부민 4.7 g/dl, AST 17 IU/L, ALT 13 IU/L, 총빌리루빈 0.5 mg/dl, 직접빌리루빈 0.2 mg/dl이었다. 혈장전해질검사에서나트륨 142 meq/l, 칼륨 4.2 meq/l이었고, 혈장삼투압 313 mosm/kg, 소변삼투압 89 mosm/kg이었다. 갑상샘기능검사에서 T 3 175.24 ng/dl (80~200 ng/dl), 유리 T 4 12.05 pg/ml (8.9~17.8 pg/ml), 갑상샘자극호르몬 (TSH) 2.56 miu/l (0.17~4.05 miu/l) 이었다. 자가항체검사에서 FANA 음성이었으며항미세소체항체 (AMA) < 0.3 U/mL (0.0~0.3 U/mL), 항갑상선글로불린항체 (ATA) < 0.3 IU/mL (0.0~0.3 IU/mL) 로특이소견은보이지않았다. 수분제한검사에서피트레신투여전에요삼투압은 43 mosm/kg에서 197 mosm/kg이었으며피트레신 5 U 피하주사후에 484 mosm/kg으로증가하는모습보여완전중추성요붕증에합당하였다 (Table 1). 항이뇨호르몬 (ADH) 은수분제한검사전후모두 1.25 pg/ml 미만으로측정되었다. 기저호르몬검사에서이상소견은관찰되지않았으며, 복합뇌하수체자극검사에서성장호르몬이기저치에서 1.64 ng/ml, 60분에서 1.78 ng/ml로자극에반등이둔화된양상을보였으며기타코르티솔, 프로락틴, 갑상샘자극호르몬, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 부신피질자극호르몬은정상적인반응을보였다 (Table 2). 면역브로팅 (immunoblotting) 을이용한뇌하수체세포질단백에대한항체검출검사를시행하였으며항뇌하수체항체검사는음성이었다. 방사선소견 : 뇌하수체오목의단순방사선검사는정상이었다. 자기공명영상에서뇌하수체누두가결절성비후를보였으며직경은약 0.6 cm으로측정되었고뇌하수체도다소비후를보였다. T1-강조영상에서정상적인뇌하수체후엽의고신호강도가소실되어있었으며조영증강후비후된뇌하수체와뇌하수체누두가균일한조영증강을보였다 (Fig. 1). 치료및경과 : 이상의결과를종합하여중추성요붕증을동반한림프구성신경뇌하수체염으로진단하였다. 다음, 다뇨이외에특이증상이없어데스모프레신을하루 2회비강분무투여하였고, 퇴원시다음, 다뇨증상은호전되었다. 외래추적관찰기간중에데스모프레신사용으로요붕증증상은호전된상태로잘유지되었다. 단기적추적관찰을위 Serum osm (mosm/kg) Urine osm (mosm/kg) Table 1. The results of water deprivation and vasopressin challenge test Basal 1 hr 2 hrs 3 hrs 4 hrs 5 hrs 6 hrs 7 hrs Pitressin IV 30 min 60 min 120 min 297 297 294 302 292 294 296 303 300 72 43 104 102 197 85 77 82 376 405 484-143 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 Table 2. The results of combined pituitary stimulation test Basal 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose (mg/dl) 90 33 198 119 95 GH (ng/ml) 1.64 2.36 1.78 1.57 2.39 Prolactin (ng/ml) 24.1 78.87 49.62 33.25 25.71 ACTH (pg/ml) 29.83 127.46 113.59 65.41 71.83 Cortisol (ug/dl) 16.51 23.61 29.41 25 27.09 LH (miu/ml) 2.9 10.3 11.94 10.62 9.74 FSH (miu/ml) 4.3 5.84 6.06 6.72 6.88 TSH (uiu/ml) 1.27 18.52 14.02 8.51 6.36 ACTH, adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; GH, growth hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. Fig. 1. Sellar MRI at admission. The normal posterior bright spot' on T1 weighted image is lost and pituitary gland is enlarged. Pituitary stalk is thickened with marked contrast enhancement. Fig. 2. Sellar MRI after 45 days later. Previous Pituitary enlargement and Pituitary Stalk thickening was regressed 6.6 mm to 4.6 mm. Fig. 3. Sellar MRI after 6 months later. Previous Pituitary enlargement and Pituitary Stalk thickening was more regressed 4.6 mm to 4.29 mm. 해치료 45일째실시한자기공명영상에서이전영상에서관찰되었던뇌하수체누두부위의비후는 6.6 mm에서 4.6 mm로감소된소견을보였다 (Fig. 2). 외래추적관찰중데스모프레신의요구량은대게하루 1회 ( 때로는 2회 ) 사용하는정도로소량감소된양상을보였으나중단할수는없었다. 치료 6개월째시행한자기공명영상에서는누두비후는 4.3 mm로더감소한소견을보였다 (Fig. 3). 6개월째추적검사로실시한복합뇌하수체자극검사에서진단당시관찰되었던성장호르몬결핍은지속되고있었으며, 진단시정상이었던황체호르몬반응이다소감소된소견을보였다 (Table 3). - 144 -
- 이지명 10 인 : 보존적치료로임상경과의호전을보인요붕증을동반한림프구성누두신경뇌하수체염 1 예 - Table 3. Combined pituitary stimulation test after 6 months later Basal 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose (mg/dl) 97 35 165 122 96 GH (ng/ml) 1.09 0.69 0.58 0.47 0.36 Prolactin (ng/ml) 40.47 79.66 53.33 45.6 39.05 ACTH (pg/ml) 83.8 38.91 82.18 54.35 54.65 Cortisol (ug/dl) 18.48 14.31 15.62 20.39 20.53 LH (miu/ml) 2.05 6.52 6.07 5.49 5.46 FSH (miu/ml) 2.79 5.47 6.82 6.21 7.17 TSH (uiu/ml) 3.67 15.46 11.07 9.23 6.84 Using the same abbreviations on table 2. 고찰림프구성뇌하수체염은다양한정도의뇌하수체기능부전을유발하는자가면역성염증질환으로 1962년처음발표되었고현재까지원인은불명확하나많은증거들이자가면역성질환임을시사한다 [2,4,11]. 다른자가면역질환이동반되는경우는약 30% 정도해당하며갑상선염이가장흔하고이외에도부신기능저하증, 부갑상샘부전, 전신홍반성낭창, 쇼그렌증후군등이동반될수있다 [2~4,12,13]. 림프구성뇌하수체염은임신중이거나출산후의여성에게주로발생하는것으로알려져왔으나최근남성또는임신과관련성이없는여성에게발생한다고보고된바있다 [14,15]. 그러나이러한환자들에대한자연병력 (natural history), 방사선학적특성, 치료방법및예후등에대해서는확실히밝혀져있지않다 [14,15]. 림프구성뇌하수체염은일반적으로두통등의종괴효과 (mass-effect) 에의한증상, 뇌하수체전엽기능저하에의한증상, 고프로락틴혈증, 신경뇌하수체관련증상등이발생한다 [2~4]. 이에대한감별진단으로뇌하수체선종, 육아종, 조직구증, 매독, 결핵, 과립성뇌하수체염과등이고려할수있으나 [2~4] 본환자의경우나이및여러검사결과에서감별질환들을배제할수있었다. 뇌하수체염과요붕증의관련성에대해서는 1989년처음보고되었으며 Kojima 등이만성췌장염이동반된요붕증환자를보고하면서림프구성누두신경뇌하수체염 (lymphocytic infundibuloneurohypophysitis) 과의연관성을제시하였고추후뇌자기공명영상소견과임상양상을정리하여분류하였다 [6,8]. 누두신경뇌하수체염의전형적인자기공명영상소견은뇌하수체누두의비후와신경뇌하수체부의종창소견을보이며, 정상적인뇌하수체가 T1-가중영상에서초강력신호가소실되는것으로정리할수있었다 [5,16]. 2003년 Koshiyama 등 [17] 이보고한증례는요붕증이동반되어있으며 MRI에서뇌하수체누두의비후와뇌하수체전체의균일한종창을보이고, T1-강조영상에서뇌하수체후엽의고신호강도소실이관찰된증례의생검소견에서뇌하수체전엽및후엽에서전반적인림프구성침윤이관찰되었다. 이는뇌하수체염을림프구성선뇌하수체염 (lymphocytic adenohypophysitis) 혹 은누두신경뇌하수체염과같이병변의위치에따라분류하듯이뇌하수체염이특정부위에만발생하는것이아니고염증의정도에따라서뇌하수체전엽및후엽에다양하게발생할수있으며, 뇌하수체전-후엽을모두포함한임상양상이발생할수있음을의미한다 [17,18]. 림프구성뇌하수체염은임상적, 실험실검사상및영상학적방법으로추정할수있다. 임상적으로림프구성뇌하수체염을의심하는경우뇌하수체기능부전에대한검사가필요하며성별, 나이, 방사선학적소견, 자가면역질환과거력, 갑작스런두통이나시야결손, 구역, 구토, 갑작스런요붕증증상등에대한조사가필요하고혈청항뇌하수체항체검사를고려한다. 조직학적확진을위해서침습적인방법이필요하다. 경험이풍부한신경외과전문의가경접형동접근법에의해서뇌하수체조직검사를시행할경우에시야장애, 뇌하수체기능저하, 주위혈관손상, 뇌척수액유출및비중격함몰등의합병증이발생할가능성이약 5% 미만이라고하더라도, 임상적및방사선적으로명확한양상을보이는증례의경우에는침습적인방법을사용할때환자에게발생할수있는위험성을최소한으로배제한다는면에서비침습적인진단방법을사용하는것이추천된다 [5,7,9]. 본증례의환자는미혼의젊은여성이었으며임상적, 실험실검사및영상학적방법으로림프구성뇌하수체염을강력히의심할수있는상태이었다. 때문에진단적인검사시행에따른합병증발생가능성을최소한으로하기위해서확진을위한조직검사는일정기간추적관찰후에임상증상이호전되지않거나악화되는경우혹은추적검사로시행한 MRI에서뇌하수체병변의크기가증가하는소견을보이는경우에한하여시행하기로하였다. 과거에는림프구성뇌하수체염치료로수술을우선고려하였던시기도있었지만최근에는내과적치료를먼저시도하고수술적치료는안과적증상이발현되거나심한두통및합병증등이발생하는경우에만실시하는추세이다 [9]. 내과적치료로스테로이드와면역저하제등이시도되고있지만치료효과에대한논란이있으며아쉽게도현재까지확립된치료방법은없는상태이다 [10]. 이들약제에의한치료시임상경과가호전혹은악화되었을경우에임상경 - 145 -
대한내분비학회지 : 제 23 권제 2 호 2008 과의변화가치료약제에의한효과에의한것인지혹은질환자체의자연경과에의한것인지에대해서는아직논란의여지가존재한다 [5]. 1993년 Imura 등 [8] 은 17명의중추성요붕증을동반한림프구성뇌하수체염환자를보고하였고그중 9명은뇌하수체누두의비후와신경뇌하수체의종창소견을보였으며 T1-가중영상에서초강력신호가소실되는소견을보였는데, 이들의경우 2년안에중추성요붕증이호전되어질환이자가치유되는경과를밟았을것으로추정되었다. 나머지 8명의환자의경우초강력신호는소실되었으나뇌하수체누두와신경뇌하수체는정상소견을보였는데, 이들중 4명은 2 년안에요붕증증상이더욱악화되는소견을보였다. 본증례의영상학적인소견을 Imura 등이보고한증례의경우와비교하여유추해볼때자가치유되는경과를밟을확률이높다고추정할수있었다. 따라서본증례의경우미혼의젊은여성인점을고려하여침습적진단방법을선택하여진단하지않으려하였으며우선적으로보존적치료를실시하며임상적인경과를매우주의깊게관찰하였으며 MRI 검사를주기적으로추적실시하였다. 비록지속적인성장호르몬결핍과저하된황체호르몬분비양상을보이며요붕증은완전히회복되지않았으나, MRI 검사로뇌하수체병변이유의하게호전되는양상을관찰할수있었다. 요약림프구성뇌하수체염의확진은조직검사를통해서가능하지만명확한임상적인양상과영상학적인검사결과를보이는경우에는추정진단이가능하다. 저자들은완전중추성요붕증으로발현하여임상양상, 실험실검사및영상학적검사를통해림프구성뇌하수체염으로추정되는젊은미혼의여자에게서침습적인진단방법에따른합병증발생가능성을최소한으로배제하고자조직검사에의한확진방법을실시하지않고 DDAVP 투여등의보존적인치료를실시하면서주의깊은임상적인양상관찰과주기적인 MRI 검사를통해림프구성뇌하수체염을진단하고자하였다. DDAP의요구량이서서히감소되는임상양상호전과동시에 MRI 검사에서뇌하수체병변의크기가서서히감소되는호전양상을관찰할수있었다. 본증례와같이보존적인치료만으로중추성요붕증의임상양상과림프구성뇌하수체염의 MRI 검사소견의호전을보인증례는국내에보고된바없기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Pivonello R, De BellisA, Faggiano A, Di Salle F, Petretta M, Di Somma C,Perrino S, Altucci P, Bizzarro A, Bellastella A, Lombardi G, Colao A: Central diabetes insipidus and autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 88:1629-1636, 2003 2. Baik SH, Kim DS, Sung YK, Kim JP, Lee CB, Park YS, Choi WH, Ahn YH, Kim TW, Ko Y, Park MH: A case of lymphocytic hypophysitis in a postmenopausal woman. J Kor Endocr Soc 17:713-719, 2002 3. SJ Lee, HL Lee, IK Chung, EG Hong, CS Choi, HK Kim, DM Kim, JM Yoo, SH Ihm, MG Choi, HJ Yoo, SW Park: Lymphocytic hypophysitis associated with pregnancy. J Kor Endocr Soc 17:705-712, 2002 4. Son JM, Ko SH, Ahn YB, Ju K, Lee JR, Yang SE, Song KH, Son HY, Jun JS: A case of lymphocytic hypophysitis presented with hypoglycemia after delivery. J Kor Endocr Soc 18:325-331, 2003 5. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR: Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev 26:599-614, 2005 6. Kojima H, Nojima T, Nagashima K, Ono Y, Kudo M, Ishikura H: Diabetes insipidus caused by lymphocytic infundibuloneurohypophysitis. Arch Pathol Lab Med 113:1399-1401, 1989 7. Carol CC, Shereen E, Harley SS, Sylvia L: The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 86:1048-1053, 2001 8. Imura H, Nakao K, Shimatsu A, Ogawa Y, Sando T, Fujisawa I, Yamabe H: Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis as a cause of central diabetes insipidus. N Engl J Med 329:683-689, 1993 9. Rivera JA: Lymphocytic hypophysitis: Disease spectrum and approach to diagnosis and therapy. Pituitary 9:35-45, 2006 10. Jo YS, Lee HJ, Rha SY, Hong WJ, Song CJ, Kim YK, Ro HK: Lymphocytic hypophysitis with diabetes insipidus: Improvement by methylprednisolone pulse therapy. Korean J Intern Med 19:189-192, 2004 11. Unluhizarci K, Bayam F, Colak R, Ozturk F, Selcuklu A, Durak AC, Kelestimur F: Disctinct radiological and clinical appearance of lymphocytic hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 86:1861-1864, 2001 12. Goudie RB, Pinkerton PH: Anterior hypophysitis and Hashimoto's disease in a young woman. J Pathol Bacteriol 83:584-585, 1962 13. Pestell RG, Best JD, Alford FP: Lymphocytic hypophysitis: the clinical spectrum the disorder and evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin - 146 -
- 이지명 10 인 : 보존적치료로임상경과의호전을보인요붕증을동반한림프구성누두신경뇌하수체염 1 예 - Endocrinol 33:457-466, 1990 14. DJ Lim, YG Chung, HK Lee, KC Lee, JK Suh: Lymphocytic hypophysitis: A Case Report. J Korean Neurosurg Soc 27:1611-1614, 1998 15. Honegger J, Fahlbusch R, Bornemann A, Hensen J, Buchfelder M, Muller M, Nomikos P: Lymphocytic and granulomatous hypophysitis: Experience with nine cases. Neurosurgery 40:713-723, 1997 16. Tien RD, Newton TH, McDermott MW, Dillon PW, Kucharczyk J: Thickened pituitary stalk on MR images in patients with diabetes insipidus and Langerhans cell histiocytosis. Am J Neuroradiol 11:703, 1990 17. Koshiyama H, Satio H, Yorita S, Koh T, Kanatsuna T, Nishimura K, Hayakawa K, Takahashi J, Hashimoto N: Lymphocytic hypophysitis presenting with diabetes insipidus: case report and literature review. Endocr J 41:93-97, 1994 18. Harish K, Panicker, Natasa J, Dan N, Joseph V: Presumed infundibuloneurohypophysitis: Unusual presentation in a postpartum patient. Am J Neuroradiol 26:357-359, 2005-147 -