한국임상약학회지제 29 권제 3 호 Korean J Clin Pharm, Vol. 29, No. 3, 2019 Original Article Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy pissn 1226-6051 eissn 2508-786X https://doi.org/10.24304/kjcp.2019.29.3.147 Korean journal of clinical pharmacy (Online) URL: http://www.ekjcp.org 국민건강보험 12 년표본코호트자료를이용한프로톤펌프억제제사용과골절위험의연관성 김종주 1# 장은진 2# 조준우 3 손현순 4 * 1 차의과학대학교약료정보연구원, 2 안동대학교자연과학대학, 3 경북대학교자연과학대학, 4 차의과학대학교약학대학 (2019년 5월 1일접수 2019년 6월 12일수정 2019년 6월 20일승인 ) Association of Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Fracture Based on the National Health Insurance Sample Cohort Database (2002~2013) Jong Joo Kim 1, Eun Jin Jang 2, Junwoo Cho 3, and Hyun Soon Sohn 4 * 1 Pharmaceutical Information Research Institute, Cha University, Gyeonggi-do 13488, Republic of Korea 2 Collage of Natural Science, Andong National University, Gyeongsangbuk-do 36729, Republic of Korea 3 Collage of Natural Science, Kyungpook National University, Daegu-si 41566, Republic of Korea 4 Collage of Pharmacy, CHA University, Gyeonggi-do 13488, Republic of Korea (Received May 1, 2019 Revised June 12, 2019 Accepted June 20, 2019) ABSTRACT Objectives: The purpose of this study was to investigate the association between fracture risk and proton pump inhibitor (PPI) use to establish evidence for defining high-risk groups of fracture among PPI users. Methods: A case-control study was performed using the National Health Insurance Sample Cohort Database from January 2002 to December 2013. The cases included all incidences of major fractures identified from January 2011 to December 2013, and up to four controls were matched to each case by age, gender, osteoporosis, and Charlson comorbidity index. Conditional logistic regression was used to calculate the adjusted odds ratio (aor) and associated 95% confidence interval (CI). Results: Overall, 14,295 cases were identified, and 63,435 controls were matched to the cases. The aor of fractures related to the use of PPIs was 1.06 (95% CI: 1.01-1.11). There was a statistically significant association between fracture and PPI use within 3 months of the last dose, and a trend of increasing fracture risk with increasing cumulative PPI dose. The risk of fracture was significantly higher in patients who took PPIs for more than 1 year during the 2-year observation period. Conclusion: Patients who have been using PPIs for more than 1 year should be warned about the risk of fracture during or at least 3 months after discontinuing the PPI. KEYWORDS: Proton pump inhibitor, fracture, case-control, National Health Insurance Sample Cohort Database, population based 프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 는효과적으로산분비를억제하여소화기궤양, 식도염, 위산과다, 헬리코박터박멸요법, 위식도역류질환등여러가지위장관질환의치료를목적으로사용되는대표적인약물이다. 1,2) 우리나라에서 PPI의사용은지속적으로증가하고있다. 건강보험청구자료를분석한연구결과에의하면 PPI 사용환자수는 2002년대비 2013년에 11.5배증가하였다. 3) 이는유병환자의증가와연관된다. 건강보험심사평가원자료에따르면, PPI의주요적응 증인소화성궤양혹은위식도역류질환으로진료받은환자수가최근 8년간 (2010년대비 2017년 ) 약 13% 증가한것으로나타났는데소화성궤양은감소한반면해당기간동안 1.5배나유병률이증가한위식도역류질환이이러한증가경향에크게기여한것으로보인다. 4) 위식도역류질환은재발하기쉽고증상의호전과악화가반복되는만성적인질환이기때문에일부환자는치료약제를장기간복용하게된다. 이러한위식도역류질환환자의증가는 PPI 약제사용환자수뿐만아니라약제의 # Equally contributed as first authors *Correspondence to: Hyun Soon Sohn, Collage of Pharmacy, CHA University, 335 Pangyo-ro, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do 13488, Republic of Korea Tel: +82-31-881-7171 FAX: +82-31-881-7077 E-mail: sohn64@cha.ac.kr 147
148 / Korean J Clin Pharm, Vol. 29, No. 3, 2019 장기사용환자수또한증가시킨결과를가져왔다. 3) 이외에도항혈소판제를 2가지이상사용하는환자에서위장관출혈합병증을예방하기위하여 PPI를병용투여하도록권고되고있어서 PPI를장기적으로사용하는환자수는앞으로도지속적으로증가할것으로예상된다. 5) 그런데이렇게사용이증가하고있는 PPI의골절발생위험에대해보고한국내외역학논문들이발표되었다. 우리나라에서도국민건강보험자료를이용하여 Lee 등 (2013) 이실시한환자-대조군연구에서 PPI 사용과고관절골절발생위험간의유의한연관성이보고되었다 (adjusted odds ratio (aor): 1.34, 95% confidence interval (CI): 1.24-1.44). 6) Lee 등의연구에서는특히골다공증예방및치료목적으로널리사용되는 bisphosphonate 약제를사용하지않은군에서의고관절골절오즈비 (1.3, 95% CI: 1.19-1.42) 가 bisphosphonate 약제를사용한군에서의오즈비 (1.71, 95% CI: 1.31-2.23) 보다낮은결과를보였고, bisphosphonate 사용군에서는 PPI 사용량이증가할수록골절발생위험의오즈비가증가하는결과를보여 PPI 용량-반응간양의상관관계를보고하였다. 6) 우리나라식품의약품안전처에서는해외의역학연구결과에근거하여 PPI 사용과골절 ( 고관절, 손목, 척추 ) 발생사이에연관성이있으며, 골절위험은 PPI 를고용량또는장기간사용했을때증가한다고경고하고있지만, 7) Lee 등의연구는 1.5년에해당하는자료만을분석하여관찰기간동안각환자의 PPI 사용총량을의약품규정 1일사용량 (defined daily dose, DDD) 으로환산하였을때대부분의환자가 90DDD 미만사용자에해당하여, 고용량 / 장기간사용환자에서의결과로해석하기어렵다. 따라서우리나라에서 PPI 사용으로골절위험이증가할가능성이있다고알려진 PPI 고용량 / 장기간사용자를대상으로하여 PPI 사용기간과골절발생위험간에용량 -반응간연관성을확인할필요가있다. 이러한연구결과는 PPI 약물사용시골절위험성에대해각별히주의해야하는고위험군을선별하는근거가될수있을것이다. 이에본연구에서는우리나라국민건강보험표본코호트자료를사용하여 PPI 사용과골절발생위험사이의연관성을확인하고, 아울러 PPI 사용량및사용기간에따라골절발생위험이증가하는지를확인하고자하였다. 연구방법 분석자료원국민건강보험공단의공공데이터정보제공절차에따라국민건강보험청구자료에기반한 12년 (2002~2013년) 표본코호트자료를공식요청하여국민건강보험공단내부심의및승인과정을거친후해당자료를제공받았다 ( 자료수령일 : 2017년 5 월 30일 ). 제공받은국민건강보험표본코호트자료는 2002년 1 년간우리나라건강보험가입자및의료급여수급권자자격을유지한전국민을대상으로성 연령 가입자구분 보험료분위 지역별층화표본추출방법을이용하여모집단의 2% ( 약 100만명 ) 를표본으로추출하여구축한자료이다. 이표본코호트자료에는표본인구의 2002년부터 2013년까지총 12년간의의료이용관련정보를포함하고있다. 연구대상자선정 PPI 사용에따른골절발생위험을관찰하기위한본연구는과거자료를이용하여골절발생자와골절비발생자에서의 PPI 노출여부를평가하는환자-대조군연구로설계되었다. 연구대상자는건강보험자격자료기준 50세이상성인으로하고, 모집기간은 2011년부터 2013년까지로하였다. 환자군은대상자모집기간동안주요골절발생자로정의하였고, 여기에서주요골절은골다공증환자에서주로발생하는 3가지골절 ( 대퇴골골절, 척추골절, 팔및손목골절 ) 을포함하였다. 이들각각의골절에대한정의는 WHO의 ICD-10 진단명코드를기준으로하였다 : 대퇴골골절 (S720 대퇴골경부의골절, S721 대퇴골전자부골절, S722 전자하골절 ), 척추골절 (M484 척추의피로골절, M485 달리분류되지않은허탈척추, S220 흉추의골절, S221 흉추의다발골절, S320 요추의골절 ), 팔및손목골절 (S422 상완골상단의골절, S423 상완골몸통의골절, S525 요골하단의골절, S526 척골과요골모두의하단의골절 ). 대조군은대상자모집기간동안주요골절이발생하지않은자들중환자군과연령, 성별, 골다공증진단여부, 동반상병지수 (Charlson s Comorbidity Index, CCI) 를고려하여정확매칭방법으로 1:4 비율로짝지어선정하였다. 환자군의경우주요골절발생일을, 대조군의경우짝지은환자군의주요골절발생일과동일한날짜를결과지표발생일 (index date) 로하였다. 환자군과대조군에최종포함된대상자들의관찰기간은 index date 이전 2년으로하였고, 관찰기간동안의 PPI 사용관련정보를수집하였다. 관찰기간동안주요골절및기타골절이발생한환자와명세서에암질환상병코드가포함된환자는분석대상에서제외하였다. PPI 사용과주요골절발생 PPI 사용자는관찰기간동안 1회이상의 PPI를처방받은환자로정의하였다. 본연구에포함된 PPI 제제는분석기간중국내건강보험급여목록에등재되어있는 7가지성분 (omeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole, ilaprazole) 의약제를포함하였다. 단, 주사제는제외하였다. 주요골절발생자들에서골절발생이전 PPI 사용시점이언제인지를분석하기위하여해당기간을다음과같이 5 구간으로나누어대상자들을분류하였다 : 현재사용자 (current user, 주요골절발생시점에 PPI 를복용하고있는자 ),
PPI 사용과골절간연관성 / 149 3 개월이전사용자 (most recent user, 주요골절발생이전 1~90 일사이에 PPI 복용을중단한자 ), 6개월이전사용자 (recent user, 주요골절발생이전 91~180일사이에 PPI 복용을중단한자 ), 1년이전사용자 (recent past user, 주요골절발생이전 181~365일사이에 PPI 복용을중단한자 ), 1년초과전사용자 (past user, 주요골절발생이전 365일보다더이전에 PPI 복용을중단한자 ). PPI 총사용기간은 2년간의관찰기간동안 PPI 처방일수의합으로정의하였고, 4구간으로사용기간을구분하였다 : 1개월미만 (30일미만 ), 1개월이상 ~3개월미만 (30~89일), 3개월이상 ~1 년미만 (90~364 일 ), 1 년이상 (365 일이상 ). PPI 사용량은 DDD로산출하였으며, 각성분별 DDD의기준은 WHO에서정한기준을참조하였다 : omeprazole 20 mg, lansoprazole 30 mg, dexlansoprazole 30 mg, esomeprazole 40 mg, pantoprazole 40 mg, rabeprazole 20 mg, ilaprazole 10 mg. 통계분석연구대상자의성별, 건강보장의종류, 동반질환유무, 병용약물유무와같은범주형변수는빈도및백분율로제시하였고, 연령이나 CCI와같은연속형변수는평균및표준편차로제시하였다. PPI 사용과골절발생간연관성을파악하기위하여조건부로지스틱회귀분석을실시하였고오즈비와 95% CI로결과를제시하였다. 골절발생과연관성이있다고알려진질병이나약물이관찰기간동안진단되었거나투여된경우 이들을주요골절위험요인으로열거하고 8) 이들요인각각에대하여주요골절발생위험에대한단순로지스틱회귀분석을실시하여통계적으로유의한 (p <0.05) 것만회귀분석모형에공변량으로포함시켰다 (Appendix 1). 모든자료는 SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 을이용하여통계분석을실시하였으며, 유의확률 0.05, 양측검정으로통계적유의성을검정하였다. 연구윤리본연구에서활용한 12년간의국민건강보험표본코호트자료는해당기간동안의료를이용한국민들의정보가포함되어있기때문에연구책임자가소속된차의과학대학교생명윤리위원회의승인을얻어연구를수행하였다 ( 과제번호 : 1044308-201703-HR021-02. 승인일 : 2018년 5월 9일 ). 연구결과 연구대상자특성표본코호트자료에서 2011~2013년에 50세이상인성인중주요골절상병코드로의료를이용한환자수는총 18,026명이었다. 연령, 성별, 골다공증진단및 CCI 점수를매칭변수로사용하여환자군과 1:4로정확매칭하여주요골절이없는대조군으로는총 71,934명이모집되었다. 이렇게모집된환자군과대조군에서주요골절발생이전 2년간의관찰기간동안암질 Fig. 1. Study subject selection flow
150 / Korean J Clin Pharm, Vol. 29, No. 3, 2019 Table 1. Demographic characteristics of study population Case Control (n=14,295) (n=63,435) p-value n % n % Age* 50~59 3,321 23.2 14,159 22.3 Matched 60~69 3,761 26.3 16,626 26.2 70~79 4,626 32.4 20,962 33.0 80~ 2,587 18.1 11,688 18.4 Gender* Male 3,526 24.7 15,297 24.1 Matched Female 10,769 75.3 48,138 75.9 Health insurance NHI for non-employee 5,348 37.4 23,038 36.3 <0.001 type* NHI for employee 7,529 52.7 35,517 56.0 Medical aid 1,418 9.9 4,880 7.7 Income level* 1st quintile 3,640 25.5 13,861 21.9 <0.001 2nd quintile 2,812 19.7 12,535 19.8 3rd quintile 2,804 19.6 12,480 19.7 4th quintile 1,985 13.9 9,418 14.8 5th quintile 3,054 21.4 15,141 23.9 CCI ** Mean(SD) 3.433 (2.605) 3.384 (2.549) Matched 0 1,338 9.4 5,914 9.3 1-2 4,738 33.1 21,296 33.6 3-4 4,171 29.2 18,586 29.3 5 4,048 28.3 17,639 27.8 Comorbidity** Osteoporosis 3,540 24.8 16,298 25.7 Matched Diabetes mellitus 3,585 25.1 18,418 29.0 <0.001 Rheumatoid arthritis 1,138 8.0 4,172 6.6 <0.001 Parkinson's disease 287 2.0 914 1.4 <0.001 COPD 970 6.8 3,839 6.1 0.001 Hypercalciuria 197 1.4 619 1.0 <0.001 Idiopathic scoliosis 161 1.1 536 0.8 0.001 Medication*** Aluminum 300 2.1 1,045 1.6 <0.001 Glucocorticoids 168 1.2 330 0.5 <0.001 SSRI 506 3.5 1,613 2.5 <0.001 Estrogens 205 1.4 1,163 1.8 0.001 Raloxifen 44 0.3 144 0.2 0.076 Bisphosphonate** 2,577 18.0 6,961 11.0 <0.001 * In the year of 2001 ** within 2 years before the index date *** within 6 months before the index date NHI, national health insurance; CCI, Charlson s comorbidity index; SD, standard deviation; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors 환상병코드가있거나주요골절및기타골절이발생한환자 12,230명을제외시킨후, 최종적으로분석에포함된환자군은 14,295명, 대조군은 63,435명이었다 (Fig. 1). 환자군과대조군의모집시점에서의연령은 70대이상이 50% 를넘고여성이 3/ 4을차지하였다. 전체적으로건강보험가입자가 90% 를넘고의료급여대상자가 10% 미만이었지만, 의료급여비율은대조군보다환자군에서더높았다 (7.7% 및 9.9%). 소득수준은환 자군에서는 1분위비율이가장높았고대조군에서는 5분위비율이가장높았다. 골절발생이전 2년간의관찰기간동안의동반상병지수는환자군과대조군모두평균 3.4 수준이었고, 동반질환으로는골다공증이있는대상자는환자군과대조군에서모두약 25% 수준이었다. 당뇨를앓고있는사람은환자군에서 25.1%, 대조군에서 29.0% 를차지하였고, 류마티스관절염과만성폐쇄성폐질환유병자가 6-8% 정도였다 (Appendix
PPI 사용과골절간연관성 / 151 Table 2. Association of major fracture (vertebral, arm and hip) and proton pump inhibitor use Case (n=14,295) Control (n=63,435) Crude* Adjusted** n % n % Odds ratio (95% CI) Odds ratio (95% CI) Unexposed 10,523 73.6 48,192 76.0 Reference Reference Exposed 3,772 26.4 15,243 24.0 1.11 (1.06, 1.16) 1.06 (1.01, 1.11) Timing of the last exposure*** Current 453 3.2 1,712 2.7 1.19 (1.06, 1.32) 1.11 (1.00, 1.25) Most recent 889 6.2 3,280 5.2 1.21 (1.12, 1.31) 1.14 (1.05, 1.24) Recent 533 3.7 2,226 3.5 1.07 (0.97, 1.18) 1.02 (0.92, 1.13) Recent past 848 5.9 3,536 5.6 1.08 (1.00, 1.17) 1.03 (0.95, 1.12) Past 1,049 7.3 4,489 7.1 1.05 (0.98, 1.13) 1.01 (0.94, 1.09) p for trend 0.0039 0.2475 Number of prescription days <30 1,844 12.9 7,751 12.2 1.08 (1.02, 1.14) 1.03 (0.98, 1.10) 30, <90 1,084 7.6 4,330 6.8 1.12 (1.04, 1.21) 1.06 (0.99, 1.15) 90, <365 662 4.6 2,546 4.0 1.15 (1.04, 1.26) 1.08 (0.98, 1.19) 365 182 1.3 616 1.0 1.30 (1.09, 1.55) 1.20 (1.00, 1.43) p for trend <0.0001 0.0044 Cumulative dose 0< DDD <30 2,003 14.0 8,333 13.1 1.08 (1.02, 1.14) 1.04 (0.98, 1.10) 30 DDD <90 1,060 7.4 4,198 6.6 1.14 (1.05, 1.22) 1.08 (1.00, 1.16) 90 DDD <180 374 2.6 1,541 2.4 1.05 (0.93, 1.19) 0.99 (0.88, 1.12) 180 DDD <365 243 1.7 864 1.4 1.27 (1.09, 1.48) 1.21 (1.04, 1.41) 365 DDD 92 0.6 306 0.5 1.32 (1.03, 1.68) 1.18 (0.92, 1.51) p for trend <0.0001 0.0059 *Calculated by conditional logistic regression **Calculated by conditional logistic regression adjusted for diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, chronic obstructive pulmonary disease, hypercalciuria, idiopathic scoliosis, aluminum, glucocorticoids, selective serotonin reuptake inhibitors, estrogens, raloxifen, bisphosphonate ***Current: currently taking PPI at the index date; most recent: 1~90 days before the index date; recent: 91~180 days before the index date; recent past: 181~365days before the index date; past: more than 365 days before the index date DDD, defined daily dose 1, Table 1). 골절발생이전 6개월동안사용한병용약물을보면, 골절위험을높인다고알려진알루미늄제제, 스테로이드제및선택적세로토닌재흡수억제제사용자비율이대조군보다환자군에서더높고, 또한골다공증예방및치료제로사용되는여성호르몬제 (estrogens) 와 bisphosphonate 복용자비율도대조군보다환자군에서더높았다 (Appendix 1, Table 1). 환자군에서의주요골절의종류를보면척추골절이 7,586명 (53.1%) 으로가장많고, 팔및손목골절이 5,142명 (36.0%), 대퇴골절이 1,708명 (11.9%) 이었다. PPI 사용과골절발생간연관성전체적인 PPI 사용에따른골절발생의오즈비는 1.11 (95% CI: 1.06-1.16) 로 PPI 사용이골절발생과유의한연관성이있음을보였고, 동반질환및병용약물을보정한후의오즈비도 1.06 (95% CI: 1.01-1.11) 으로통계적으로유의하게골절위험이증가하는것으로나타났다 (Table 2). PPI를복용한시점과 골절발생과의연관성분석에서는현재복용중이거나골절발생 3개월전까지복용한환자에게서통계적으로유의한골절발생위험증가를보였다 (Table 2). 관찰기간동안 PPI 처방일수가증가할수록오즈비도증가하여 (p for trend <0.0001) PPI 장기복용자에게골절위험이더증가하는것으로나타났다. DDD로환산한누적복용량에따른분석에서도복용량이증가할수록골절위험이증가하였다 (p for trend <0.0001) (Table 2). 주요골절중척추골절환자가가장많아 PPI 복용과척추골절과의연관성에대해서별도로분석하였다. PPI 사용과척추골절위험의연관성은주요골절전체와비슷한양상으로나타났으나, 척추골절에대한오즈비가주요골절전체에대한오즈비보다높았다 ( 오즈비 : 1.19, 95% CI: 1.12-1.26; 보정오즈비 : 1.13, 95% CI: 1.07-1.21) (Table 3). PPI 사용양상에따른분석에서도최근에복용한환자에서유의하게위험이증가하였으며, 복용기간과복용량이증가할수록척추골절위험이증가하는경향성을보였다 (Table 3).
152 / Korean J Clin Pharm, Vol. 29, No. 3, 2019 Table 3. Association of vertebral fracture and proton pump inhibitor use Case (n=7,586) Control (n=26,963) Crude* Adjusted** n % n % Odds ratio(95% CI) Odds ratio(95% CI) Unexposed 5422 71.5 20,328 75.4 Reference Reference Exposed 2,164 28.5 6635 24.6 1.19 (1.12, 1.26) 1.13 (1.07, 1.21) Timing of the last exposure Current 294 3.9 770 2.9 1.39 (1.21, 1.60) 1.30 (1.13, 1.50) Most recent 556 7.3 1451 5.4 1.39 (1.25, 1.54) 1.30, (1.17, 1.45) Recent 314 4.1 971 3.6 1.16 (1.02, 1.33) 1.12, (0.98, 1.28) Recent past 452 6.0 1511 5.6 1.10 (0.99, 1.23) 1.06 (0.94, 1.18) Past 548 7.2 1932 7.2 1.05 (0.95, 1.17) 1.01 (0.91, 1.12) p for trend 0.0024 0.0847 Number of prescription days <30 1,016 13.4 3,307 12.3 1.13 (1.05, 1.22) 1.09 (1.00, 1.18) 30, <90 609 8.0 1,874 7.0 1.19 (1.08, 1.31) 1.13 (1.02, 1.25) 90, <365 421 5.5 1,164 4.3 1.30 (1.15, 1.46) 1.23 (1.09, 1.39) 365 118 1.6 290 1.1 1.47 (1.18, 1.83) 1.36 (1.09, 1.70) p for trend <0.0001 <0.0001 Cumulative dose 0< DDD <30 1,117 14.7 3,590 13.3 1.15 (1.06, 1.24) 1.10 (1.02, 1.19) 30 DDD <90 592 7.8 1,787 6.6 1.21 (1.09, 1.34) 1.15 (1.04, 1.27) 90 DDD <180 231 3.0 711 2.6 1.16 (0.99, 1.35) 1.11 (0.95, 1.29) 180 DDD <365 167 2.2 390 1.4 1.56 (1.30, 1.88) 1.48 (1.23, 1.80) 365 DDD 57 0.8 157 0.6 1.29 (0.94, 1.75) 1.15 (0.84, 1.57) p for trend <0.0001 <0.0001 *Calculated by conditional logistic regression **Calculated by conditional logistic regression adjusted for diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, chronic obstructive pulmonary disease, hypercalciuria, idiopathic scoliosis, aluminum, glucocorticoids, selective serotonin reuptake inhibitors, estrogens, raloxifen, bisphosphonate ***Current: currently taking PPI at the index date; most recent: 1~90 days before the index date; recent: 91~180 days before the index date; recent past: 181~365days before the index date; past: more than 365 days before the index date DDD, defined daily dose 고찰 본연구에서는 PPI 사용과주요골절발생위험의연관성을환자-대조군연구를통해분석하였다. 총 14,295명의주요골절발생군과 63,435명의대조군에대해 PPI 사용양상에따라골절위험과의연관성을분석한결과 PPI의사용기간및누적사용량이증가할수록주요골절및척추골절발생위험이증가하였으며, 특히현재 PPI를복용하고있거나 PPI 복용중단 3개월이내에그위험이높은것으로나타났다. 이것은최근에이루어진 PPI 사용과골절위험과의연관성을연구한메타분석결과와일치하는결과이다. Eom 등이 2010년까지발표된연구논문을대상으로실시한메타분석에서는 PPI 사용과골절위험에대한오즈비를 1.29 (95% CI: 1.18-1.41) 로보고하였고, 1년이상장기간사용자에서는위험이더증가한다고하였다 ( 오즈비 : 1.30, 95% CI: 1.15-1.48). 9) 2015년 2월까지보고된관찰연구를대상으로실시한또다른메타분석에서는 PPI 사 용에의한대퇴골골절위험및척추골절위험에대한중등도의연관성을보고하였다 ( 대퇴골골절비교위험도 : 1.26, 95% CI: 1.16-1.36; 척추골절비교위험도 : 1.58, 95% CI: 1.38-1.82). 10) 이메타분석에서는 1년미만 PPI 사용자와 1년이상사용자를나누어대퇴골골절위험과의연관성을분석하였는데, 두집단에서비슷한정도의연관성을나타내어장기간사용자에서특히위험성이증가하지는않는다고하였다. 10) 2018년 2월까지발표된연구를대상으로가장최근에수행된체계적문헌고찰및메타분석연구에서도 PPI 사용에의한골절위험증가를보고하였고 (effect size: 1.28, 95% CI: 1.22-1.35), PPI 사용기간이증가할수록골절위험도증가한다고하였다. 그러나 PPI 사용량에따라서는골절위험이유의하게달라지지않는다고하였다. 11) 최근까지수행된메타분석연구들의결과는 PPI 사용이골절의위험을증가시킨다는점에서는모두일관된결과를보여주고있으며, 본연구의결과와도일치하고있다. 그러나 PPI
PPI 사용과골절간연관성 / 153 사용기간이나사용량과의용량-반응관계에대한결과는연구마다그결과가일치하지는않는다. 본연구의결과에서는 PPI 사용후 3개월까지골절에대한위험이유의하게높은것으로나타났는데, 아마연구마다복용기간이나복용량에따른골절위험증가에대한분석결과는관찰기간에따라다르게나타날수있을것으로생각된다. PPI 약물의특성상지속적으로장기간복용하는약물이아니고, 소화성궤양이나위식도역류질환이있는환자에게일정기간사용후중단하는약물이기때문에관찰연구의특성상 PPI 복용시기와골절발생시기의차이및지속적복용여부등을상세히반영하지못한한계라고추측해볼수있다. 우리나라의보험청구데이터를이용한 Lee 등의연구와결과를비교해보면, 모두 PPI 사용이골절위험을높이는것을보여주었지만, 본연구의보정오즈비가훨씬낮게나타났다 (1.34 vs. 1.06). 6) Lee 등의연구는 65세이상환자에서대퇴골골절만을대상으로분석하였으며, 또한전체연구기간이 1년 6개월로관찰기간이짧다. 즉, PPI 사용과골절발생사이의기간이짧고골절위험이증가하는노인인구를대상으로하여그위험성이더크게산출되었을가능성이있다. 또한, Lee 등의연구는 2005~2006년동안 PPI를사용한환자를대상으로하였는데, 2008년 PPI에대한보험급여기준이완화되면서우리나라에서 PPI 사용이급격히증가하여 3) 그이후의환자를대상으로한본연구와는 PPI 사용양상이달랐을가능성을배제할수없다. Lee 등의연구에서는보다엄격한기준으로 PPI 를사용한환자가선정되어본연구에서 PPI 사용군으로정의된환자와임상적특성이달라연구결과에영향을미쳤을가능성또한배제할수없다. 2017년에한국보건의료연구원에서수행한 PPI 사용과골다공증성골절위험의연관성연구에서는 2006년 ~2015년사이에 PPI를사용한 50세이상환자를대상으로하였는데, 이연구에서환자의생활습관및병용약물, 동반질환을모두보정한보정오즈비는 1.11 (95% CI: 1.08-1.13) 로본연구의결과와더가깝게나타났다. 12) 지금까지 PPI가골절위험을높이는생리학적기전에대해서는명확하게밝혀진근거가부족하지만, PPI가위장관의 ph 를증가시켜칼슘의흡수를저해하거나뼈의대사에관여하여골절의위험을높이는것으로추정되고있다. 13-16) 이러한추정은 PPI 사용이골밀도감소에영향을미치고이후골절발생위험을높이는것으로설명되어야한다. 그러나 PPI 사용과골밀도변화에대해연구한메타분석에서, PPI 사용군과대조군사이에단면적인 (cross-sectional) 골밀도비교에서두군간유의한차이를보이지않았으며 (standardized mean differences: 0.00, 95% CI: 0.18-0.19), PPI 사용군과대조군에대한장기간골밀도변화에대한분석에서도통계적으로유의한차이를발견하지못하였다 (standardized mean differences: 0.07, 95% CI: 0.06-0.20). 11) 또다른메타분석에서도 PPI 사용과골절 및골다공증발생위험과의연관성은입증하였지만, PPI 사용과골밀도저하에대한유의한연관성은보여주지못하였다. 17) 그러나, 많은연구들이 PPI의사용기간이나누적사용량이증가할수록골절위험이증가하는양의용량-반응관계가있음을보여주고있으므로, PPI가골밀도저하이외의다른기전으로골절위험을높일수있는가능성이있다. 골절위험을높이는요인은매우복잡하다. 환자의연령, 성별, 전반적인신체건강상태, 낙상위험을높이는신경계질환, 어지럼증을유발하는약물, 뼈의대사에영향을미치는동반질환및병용약물등골절위험을높이는요인들이 PPI 사용과연관이있을수도있다. 이러한경우 PPI 사용이골절위험을직접적으로높이는인과관계보다는기타골절위험요인을통해서골절위험을높일가능성을배제하기어려우며이에대한세밀한연구가필요하다. PPI는당뇨병이나고혈압약물과같이질병을조절하기위해지속적으로복용하는약물이아니며, 골절위험을높이는요인이나기전은매우복잡하므로, PPI 사용과골절위험과의연관성을밝히는관찰연구는연구디자인에따라그결과가매우상이하게나타날수있다. 특히, PPI가골절위험요인을매개하여골절위험을높일수있다는가능성을고려하면 PPI의처방양상과 PPI 사용환자의특징은연구결과에큰영향을미칠수있다. 국내에서수행된다른연구에비해본연구는우리나라에서 PPI 사용이급격히증가한이후의데이터만을사용하여현재 PPI 사용환자들의특징을반영한분석결과를도출하였다. 또한, 관찰기간이지나치게길경우 PPI 사용과골절발생사이의연관성이희석될우려가있고, 관찰기간이짧은경우 PPI 장기간복용에대한영향을관찰하지못하는단점이있는데, 본연구에서적용한 2년의관찰기간은이러한단점들을피할수있는적절한기간이라고볼수있다. 본연구는건강보험청구자료를사용한분석이므로, 몇가지제한점을가지고있다. 청구자료의특성상환자의임상적상태에대해정확히알수없고, 보험청구에필요한상병코드를기준으로환자의질환정보로사용하였다. 이는골다공증과같이별다른증상이없어의료기관을통해진단을받지않는환자가많은질환에대해서는골절발생과밀접한연관성이있음에도불구하고정확한보정이어렵다는단점이있다. 또한건강기능식품이나일반의약품복용에대한정보를얻기어려워칼슘보급제복용과같은항목은분석에반영하지못하였다. 추가적으로환자-대조군연구의특성상 PPI 복용과골절위험의직접적인인과관계및골절을일으키는기전을보여줄수없었으며, 따라서본연구의결과를해석하는데주의가필요하다하겠다. 결론적으로본연구의결과는 PPI를 1년이상장기간사용한환자에게는 PPI 복용중혹은복용을종료한후최소 3개월까지는골절위험에대해주의하여야함을보여주었다. 특히골
154 / Korean J Clin Pharm, Vol. 29, No. 3, 2019 절위험을높이는기저질환이있거나골절이나낙상을유발할수있는약물을같이복용하는환자에게 PPI를사용할때에는특별한주의가필요하다하겠다. 감사의말씀 본연구는한국연구재단의지원하에수행되었으며 ( 과제번호 2016R1D1A1B03934390) 이에감사드립니다. 참고문헌 1. van Pinxteren B, Sigterman KE, Bonis P, Lau J, Numans ME. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Nov 10;(11):CD002095. doi: 10.1002/14651858.CD002095. 2. Malfertheiner P, Kandulski A, Venerito M. Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14(12):697-710. 3. Kim JJ, Jang EJ, Kim DH, Park H, Sohn HS. Proton pump inhibitors use in Korea based on the National Health Insurance Sample Cohort Database (2002-2013). Yakhak Hoeji 2018;62(3): 171-8. 4. Health Insurance Review and Assessment Service: Healthcare Bigdata Hub. Statistics. Available from http:// opendata.hira.or.kr/ op/opc/olapmsupinfo.do. Accessed January 16, 2018. 5. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-909. 6. Lee J, Youn KE, Choi NK, et al. A population-based case-control study: proton pump inhibition and risk of hip fracture by use of bisphosphonate. J Gastroenterol 2013;48:1016-22. 7. Drug safety communications. Ministry of food and drug safety. Pharmaceutical safety bureau. 2012.02.10. Available from http:// www.mfds.go.kr/index.do?x=0&searchkey=title:contents2&mid= 1034&page=null&searchword= 프로톤 &y=0&pageno=1&seq= 52&cmd=v. Accessed March 05, 2019. 8. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2014; 25:2359-81. 9. Eom CS, Park SM, Myung SK, Yun JM, Ahn JS. Use of acidsuppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med 2011;9:257-67. 10. Zhou B, Huang Y, Li H, Sun W, Liu J. Proton-pump inhibitors and risk of fractures: an update meta-analysis. Osteoporos Int 2016;27:339-47. 11. Nassar Y and Richter S. Proton-pump inhibitor use and fracture risk: an updated systematic review and meta-analysis. J Bone Metab 2018;25:141-51. 12. Rhee J, Kim DH, Yu SY, et al. Proton pump inhibitor use and risk of osteoporotic fracture in Korean adults with peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease. National evidence based healthcare collaborating agency. 2018. Available from https://www.neca.re.kr/ lay1/program/s1t11c145/report/view.do?seq=249. Accessed March 05, 2019. 13. Heidelbaugh JJ. Proton pump inhibitors and risk of vitamin and mineral deficiency: evidence and clinical implications. Ther Adv Drug Saf 2013;4:125-33. 14. Costa-Rodrigues J, Reis S, Teixeira S, Lopes S, Femandes MH. Dose-dependent inhibitory effects of proton pump inhibitors on human osteoclastic and osteoblastic cell activity. FEBS J 2013; 280:5052-64. 15. Sheraly AR, Lickorish D, Sarraf F, Davies JE. Use of gastrointestinal proton pump inhibitors to regulate osteoclastmediated resorption of calcium phosphate cements in vivo. Curr Drug Deliv 2009;6:192-8. 16. Sugiyama T, Watarai K, Oda T, Kim YT, Oda H. Proton pump inhibitors and fracture: they impair bone quality and increase fall risk? Osteoporos Int 2016;27:1675-6. 17. Liu J, Li X, Fan L, et al. Proton pump inhibitors therapy and risk of bone diseases: An update meta-analysis. Life Sci 2019;218:213-23.