비소세포폐암의분자생물학 최정혜 http://dx.doi.org/10.7599/hmr.2014.34.1.4 pissn 1738-429X eissn 2234-4446 한양대학교구리병원혈액종양내과 Molecular Biology of Non-small-cell Lung Cancer Jung Hye Choi Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea In the past decades, substantial developments in the understanding of molecular biology in non-small-cell lung cancer (NSCLC) have improved diagnosis and treatment of NSCLC based on the genotype of each patient s tumor. For example, gain-of function mutations of epidermal growth factor receptor (EGFR) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement are sensitive biomarkers in predicting tumor response and survival to EGFR tyrosine kinase inhibitor and ALK inhibitor, respectively. However, since NSCLC is one of the most complex and heterogenous cancers and the leading cause of cancer-related death in the world, there are still many challenges for prevention, diagnosis, and treatment of NSCLC. This review summarizes the molecular biology of NSCLC including activation of oncogenes, suppression of tumor suppressor genes, angiogenesis, epigenetic alteration, microrna, telomerase, cancer stem cell, and cancer genomics using next generation sequencing methods. Key Words: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung; Molecular Biology; High-Throughput Nucleotide Sequencing Correspondence to: Jung Hye Choi 우 471-701, 경기도구리시경춘로 153, 한양대학교구리병원혈액종양내과 Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, 153 Gyeong chunro, Guri 471-701, Korea Tel: +82-31-560-2236 Fax: +82-31-553-7369 E-mail: jhcmd@hanyang.ac.kr Received 24 November 2013 Revised 20 January 2014 Accepted 24 January 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 서론최근수십년동안, 비소세포폐암의발생과진행에중요한영향을미치는여러분자생물학적기전이밝혀지면서, 이를바탕으로다양한진단방법과표적치료제들이개발되어비소세포폐암환자의생존율이증가하였다. 대표적인예가 epidermal growth factor receptor (EGFR) 돌연변이와 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 재배열 (rearrangement) 이다. EGFR 돌연변이가있는선암환자에게 EGFR 티로신키나아제억제제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 를투여하면기존의항암제에비하여반응률과무진행생존기간이월등히증가한다 [1]. ALK 재배열은비소세포폐암환자의 2-7% 에서만나타나지만, ALK TKI인 crizotinib이 ALK 재배열이있는환자에서좋은결과를보여미국 FDA의조기승인을얻었다 [2]. 특히 crizotinib은반응을예측할수있는정확한생물학적표지자 (biomarker) 를이용한환자선택을통하여, 약물승인에소요되는시간과비용을엄청나게감소시켜주목을받았다. 현재비소세포폐암의치료는미래의의학이추구하는유전학적인개인맞춤치료에가장근접한상태이다. 그러나지금까지많은연구에도불구하고아직도비소세포폐암은나쁜예후를보이고예방과진단, 치료에서해결해야할많은문제들을가지고있다. 그원인중의하나는폐암의유전적비균질성 (heterogeneity) 을들수있다 [3]. 다단계의유전적, 후성변경 (epigenetic alteration) 이복합되어결국정상폐세포가폐암세포로전환되어폐암이발생하는것으로추정되나아직밝혀내야할많은숙제들이산적해있다. 약 85% 의폐암이흡연과관련되어있으나나머지 15-25% 는흡연을하지않은환자에서발생하며, 이들은다른임상적분자적특성을가져별개의질환으로보고있다 [4]. 지금도폐암의발생에핵심역할을하는표적을찾고유전적다양성을 4 2014 Hanyang University College of Medicine http://www.e-hmr.org
최정혜 비소세포폐암의분자생물학 이해하려고하는많은연구들이이루어지고있다. 여기서비소세포폐암의병태생리 (pathogenesis) 에관여하는중요한분자생물학적기전으로, 1) 종양유전자 (oncogene) 의활성화, 2) 종양억제유전자 (tumor suppressor gene) 의비활성화, 3) 혈관신생 (angiogenesis), 4) 후성변경 (epigenetic alteration), 5) microrna, 6) 텔로머레이스 (telomerase), 7) 암줄기세포 (cancer stem cell), 8) 종양유전체학 (cancer genomics) 에대하여기술하고자한다. 본론 1. 종양유전자의활성화폐암에서활성화되는종양유전자에는 EGFR, ALK, RAS, ROS1, MET, RET 등이있고, 이러한핵심종양유전자를표적으로하는치료제가암세포를선택적으로제거할수있다. 1) Epidermal growth factor receptor (EGFR) EGFR은 ErbB 티로신키나아제수용체군 (tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의하나로, 세포외리간드결합영역 (extracelluar ligand-binding domain) 과티로신키나아제영역 (tyrosine kinase domain) 을포함한세포내영역 (intracellar domain) 을가지고있는막경유티로신키나아제 (transmembrane tyrosine kinase) 이다. Homodimer 또는 heterodimer를이룬수용체에리간드가결합하면세포내의티로신키나아제가활성화되고이렇게 EGFR에의해자극된신호는 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT 신호전달경로를활성화한다 [5]. EGFR은비소세포폐암의절반이상에서과발현되어치료의표적으로많은연구들이시행되었다. EGFR 티로신키나아제활성을억제하는 EGFR TKI가개발되었으며, 대표적인약제가 gefitinib과 erlotinib이다. EGFR 키나제영역의돌연변이가 EGFR TKI의효과를예측할수있는인자라는것이밝혀졌고 [6], EGFR 돌연변이는주로세포내티로신키나제영역의첫 4 엑손 (exon) 에서일어나며엑손19의결손 (deletion) 이 45% 로가장흔하고엑손21의점돌연변이 (point mutation; L858R, 40%) 가그다음이다. 이러한돌연변이는주로조직학적으로선암, 여성, 비흡연자, 동양인에서발현된다. 여러임상시험의결과를바탕으로현재비소세포폐암 4기선암으로진단된환자는 EGFR 돌연변이검사를시행하여돌연변이존재시초치료로 EGFR TKI를투여한다. 2) Anaplastic lymphoma kinase (ALK) ALK의가장흔한재배열 (rearrangement) 은, 2번염색체의역전 (inversion) 에의한 echinoderm microtubule-associated proteinlike 4 (EML4) ALK 융합 (fusion) 이며, EML4의길이에따라다양 한 EML4-ALK 융합변이가존재한다. 최근 TRK-fuses gene (TFG), kinesin light chain (KLC-1), kinesin family member 5b (KIF5B) 와 ALK의융합이보고되었다 [7]. 이러한변이에의하여 ALK가활성화되면 RAS, PI3K, JAK-STAT3 등의신호전달체계를통하여세포증식을증가시키고세포자멸사 (apoptosis) 를억제한다. ALK 재배열은비소세포폐암의 4% 에서발현되며, 주로젊고, 비흡연자, 선암에서나타난다 [8]. 2007년폐암에서의 ALK 재배열이처음보고된이후 [9], ALK 양성인환자에서높은반응률을보이는 ALK 키나아제억제제인 crizotinib이개발되었고, ALK 양성인환자를대상으로한 1상, 2상임상시험에서탁월한임상효과를보여 2011년 FDA의승인을받았다 [2]. 3) RAS/RAF/MEK/MAPK RAS 원종양유전자 (proto-oncogene) 는 KRAS, NRAS, HRAS 등이있고세포증식, 분화와생존을조절하는역할을담당한다 [10]. RAS 단백질은비활성화상태에서는 guanosine diphosphate (GDP) 와결합되어있고, GDP가 guanosine triphosphate (GTP) 로치환되면활성화되어 RAS/RAF/MEK/MAPK와 PI3K/AKT/mTOR 신호전달체계를활성화시킨다. 폐암에서 RAS/RAF/MEK/MAPK 신호전달체계의활성화는약 20% 에서나타나며, 주로 KRAS 돌연변이에의한것으로 HRAS나 NRAS의돌연변이는드물다. KRAS가폐암의발생에중요한역할을담당하기때문에이를표적으로하는많은연구들이있었으나, RAS 단백질의번역후과정 (posttranslational processing) 을억제하는 farnesyltransferase 억제제와 RAS에대한 antisense oligonucleotide를이용한연구는성공하지못하였다 [10]. 최근에는 RAS의아래단계인 RAF와 MEK을억제하는시도가계속되고있어그결과가주목된다. KRAS 돌연변이를가질경우 EGFR 아래단계의신호전달체계를지속적으로활성화하여 EGFR TKI에저항성을나타낸다는보고가있어임상에서주의해야한다 [11]. 4) Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mtor) PI3K는세포의성장, 증식, 생존, 이동 (motility) 과당대사에중요한역할을담당하며, 여러악성종양에서활성화되어새로운항암치료의표적으로주목받고있다 [12,13]. PI3K 는 EGFR, HER-2, 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR) 등과같은다양한세포막티로신키나아제수용체를통하여활성화되면 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP 2) 를 phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP 3) 로변환시킨다. PIP 3 는 phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) 과 AKT를활성화하고, PDK1는 http://www.e-hmr.org 5
Jung Hye Choi Molecular Biology of Non-small-cell Lung Cancer AKT의트레오닌 (threonine) 308을인산화하여 AKT를활성화한다. PI3K-AKT 신호체계는 1) mammalian target of rapamycin (mtor)- containing protein complex (mtorc1) 을활성화하여단백질합성과세포성장을유발하고, 2) 세포자멸사를억제하여세포의생존을증가시키고, 3) IκB의인산화를통해 nuclear factor kappa-b (NF-κB) 를활성화하며, 4) 세포주기 (cell cycle) 의진행에영향을미쳐 (GSK3, p21, p27 억제 ) 세포증식에관여한다 [12,13]. 또한 PI3K는 RAS체계와상호연관이있다. 악성종양에서 PI3K의활성화는 PTEN, PIK3CA, AKT1 등과같은 PI3K 신호경로를구성하는중요한유전자의돌연변이나증폭에의한것과 EGFR과같은티로신키나아제수용체나 RAS의이상에의해발생한다. 현재 PI3K, AKT, mtor 의억제제가개발되어임상시험중이다. 8) 섬유모세포성장인자수용체 1 (fibroblast growth factor receptor1, FGFR1) 선암에비하여상대적으로편평세포폐암에서유전자변이가잘밝혀져있지않으나, 최근편평세포폐암에서 SOX, PDGFRA, FGFR1 과같은유전자증폭 (gene amplification) 이보고되었다. 이중 FGFR1 은세포증식을조절하는티로신키나아제수용체로서, 편평세포폐암의약 20% 에서나타난다 [21,22]. 현재 FGFR1을억제하는약제들이임상시험중이다. 2. 종양억제유전자의비활성화종양억제유전자의기능소실은폐암의발생에중요한역할을담당하며, 대표적으로 TP53, CDKN2A/RB, STK11, PTEN을들수있다. 5) ROS1 ROS1은막경유티로신키나아제수용체를만드는염색체 6번장완에위치한원종양유전자로 ALK와많은유사점을가지고있다 [14]. ROS1 이활성화되면 PI3K/AKT/mTOR, STAT3 와 RAS/RAF/ MEK/MAPK이활성화된다. 폐선암에서 ROS1 재배열의발생빈도는한연구에서는 2.6% (18/694) 였고다른연구에서는 1.2% (13/1,116) 였다 [15,16]. ROS1 재배열은젊고비흡연자, 동양인에서더많이나타나서 ALK와유사한양상을보인다. 또한생체외실험 (in vitro) 과초기임상연구에서 ROS1 재배열이있는폐암이 ALK/MET 억제제인 crizotinib에높은반응을보여추가임상연구결과가기대된다 [15]. 6) MET MET는염색체 7번장완에위치한원종양유전자로간세포성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF) 수용체를만든다 [17]. HGF 가수용체에붙으면그하위단계인 RAS, PI3K, c-src 를통해신호가전달된다. MET의증폭 (amplification) 은선암보다편평세포암에서흔하며, MET 증폭이 EGFR TKI 저항성의한기전이기때문에 MET 억제제를이용하여 EGFR TKI 저항성을극복하고자하는연구가진행중이다 [18]. 7) RET RET는염색체 10q11.2에위치한신경능선 (neural crest) 발생에관여하는티오신키나아제수용체를만드는유전자로갑상선암과관련이있다 [19]. 최근유전체분석기술이발달하면서전유전체 (whole-genome) 와 transcriptome 염기서열분석 (sequencing) 을통하여 KIF5B-RET 융합이폐선암의 1-2% 에서발견되었고, ALK, ROS1과마찬가지로비흡연자, 선암과관련이있다 [20]. 1) TP53 TP53은 17번염색체단완 (17p13) 에위치하며, 세포주기신호를조절하여 G1 정지 (arrest) 와 DNA 복구 (repair), 세포자멸사를유발한다 [23]. TP53의비활성화는폐암에서가장흔히발생하는유전자이상의하나로남성, 흡연자, 편평세포암에서더흔하다 [24]. 발생빈도가높기때문에 p53 기능을정상으로되돌리기위한많은연구들이진행되고있다. 2) Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), p16 Ink4A / retinoblastoma (RB) CDKN2A/RB는 G1에서 S로의세포주기진행을조절하는역할을담당하며, 종양억제유전자인 RB1에의해만들어진 RB단백질은전사인자인 E2F1과결합하여 G1/S의진행을중단시켜세포증식을억제한다 [25]. p16은 cyclin D1에의한 RB의인산화를억제하여세포주기를조절하며, RB의비활성화는주로소세포폐암에서나타나고 p16 의비활성화는비소세포폐암에서보인다 [26]. 3) Serine-threonine kinase 11 (STK11, LKB1) STK11는염색체19번단완에위치한종양억제유전자로 adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) 를통하여 mtor를억제하고세포에너지대사와세포극성 (cell polarity) 을조절한다. 비소세포폐암의 39% 에서 STK11의비활성화가보고되어폐암의새로운표적으로주목받고있다 [27]. 4) PTEN PTEN은 PI3K에의하여만들어진 PIP 3 를 PIP 2 로변환시켜 PI3K/ AKT/mTOR 신호전달체계를억제한다 [13]. 6 http://www.e-hmr.org
최정혜 비소세포폐암의분자생물학 3. 혈관신생종양이커지기위해서는영양공급을받을수있는혈관의생성이필수적요건이기때문에, 혈관신생은종양의발생과정에서중요한기전이고치료의중요한표적이되어왔다. 대표적인혈관신생촉진인자에는혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), 섬유모세포성장인자 (fibroblast growth factor), 인터루킨 -8 (Interleukin 8), angiopoietins 1, 2를들수있다. 이중 VEGF는가장중요한혈관신생촉진인자로, VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, placenta growth factor 가존재하며, vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEG- FR1), VEGFR2, VEGFR3와반응하여혈관내피세포증식, 이동, 침습 (invasion), 생존 (survival), 화학주성 (chemotaxis), 혈관투과성 (vascular permeability) 과확장 (vasodilation) 등에관여한다 [28]. VEGF를억제하는치료는크게 VEGF가수용체에반응하는것을방해하는 VEGF 단클론항체 (monoclonal antibody) 와 VEGFR 의티로신키나아제와결합하는 small molecular inhibitor로나뉘어진다. 전자의대표적인약제가 bevacizumab이고후자에 sorafenib, sunitinib, pazopanib 등이포함되며많은임상연구들이시행되고있다. 4. 후성변경 (epigenetic alteration) 후성변경은 DNA 염기서열에변화없이유전자의발현이변하는것으로메틸화 (methylation) 와히스톤변형 (histone modification) 이대표적인기전이다 [29]. 촉진자 (promoter) 의과메틸화 (hypermethylation) 는해당유전자의발현을억제하고, 이것은폐암의초기발생과정에서종양억제유전자의발현을억제하는흔한기전이다. 히스톤변형은또다른기전으로히스톤의 deacetylation은염색질 (chromatin) 을응축시켜 DNA 전사를억제한다. 5. microrna microrna는단백질을만들지않는작은 RNA로유전자발현을억제하는조절자역할을하며, 폐암을비롯한여러악성질환에서 microrna의기능이상이발견된다. 폐암에서흔히소실되는 let-7 family microrna는종양억제기능을담당하며비소세포폐암에서 let-7 유전자발현이감소하면불량한예후를보인다 [30]. 또한 let-7는 RAS, MYC, HMGA2와같은종양유전자와세포주기에관여하는 CDC25A, CDK6, cyclin D2 등을억제한다 [31]. 그외에도많은 micorna가진단적, 예후예측생물표지자 (biomarker), 치료표적으로많은연구가진행중이다. 6. 끝분절효소끝분절효소는끝분절 (telomere) 을연장시키는효소로끝분절의소실을막아세포를죽지않도록한다. 절반이상의비소세포폐암 에서끝분절효소가활성화되어있다 [32]. 끝분절효소를억제하면끝분절이짧아지면서세포노화와세포자멸사를촉진하여암치료의좋은표적이될수있다. 7. 암줄기세포암줄기세포는줄기세포처럼드물게존재하지만자기복제 (selfrenewing) 능력과분화능력이있는암세포로급성골수백혈병에서처음증명되었고이후폐암을비롯한여러고형암에서보고되었다 [33]. 암줄기세포는 Hedgehog, Wnt, Notch 신호전달체계에의해조절된다. 암줄기세포는항암화학요법과방사선치료에저항성을보이기때문에, 이러한치료로분화된암세포들은소실되어도작은수의암줄기세포가살아남아다시암세포를생산하여재발을일으킨다. 그러므로암줄기세포를억제하고자하는많은연구들이진행중이며, 암줄기세포를인식할수있는생물학적지표를찾아선택적으로억제하거나기존치료에반응을높이거나분화시키는방법, Hedgehog, Wnt, Notch 신호전달체계를억제하는시도들이있다. 8. 종양유전체학개인별맞춤의학 (personalized medicine) 은개인의유전자, 단백질, 환경적인정보를종합하여그개인에맞는예방, 진단, 치료하는의학으로정의되며 [34], 현재의근거중심의학 (evidence-based medicine) 에서발전하여미래에추구해야할과제이다. High-throughput genomic technology의발전으로개인의모든유전자, 나아가전유전체의염기서열분석이가능해졌으며 1세대 Sanger 방법에비하여짧은시간에적은비용으로시행할수있다. 물론아직비용이나정확도, 분석능력등의해결해야할많은과제가있으나앞으로의학이나아갈큰흐름이고곧임상에도적용될것으로판단된다. 예를들어, 현재는비소세포폐암환자에서 EGFR 돌연변이나 ALK 재배열같은단일유전자변이를 Sanger DNA 염기서열분석이나 RT-PCR, FISH 등의방법으로확인하여치료약제를선택하고있지만앞으로는환자의전유전체나 exome, transcriptome을차세대염기서열분석 (next-generation sequencing, NGS) 으로검사하여개인별맞춤치료를하게될것이다. NGS는젤이나유전체염기서열의지식없이도 DNA, mrna, 염색질과 DNA 메틸화양상을빠르게탐지할수있는신개념의염기서열분석방법으로 Illumina, 454 Life Sciences, Helicos BioSciences, Applied Biosystems 등의 NGS platform이사용되고있고각각독자적인방법으로염기서열분석이이루어진다 [35,36]. 이상적인상황은적은종양조직으로적어도 2주이내의빠른시간안에신뢰도와타당도가높은믿을수있는검사방법으로유전체검사를시행하여발견된유전자이상소견중핵심이되는이상 (driver mutation) 을선별하고이에대한표적치료를하는것이다. http://www.e-hmr.org 7
Jung Hye Choi Molecular Biology of Non-small-cell Lung Cancer 그러나종양유전체학이실제임상에적용되기위해서는아직해결해야할많은문제점들이있다. 1) 종양비균질성 (tumor heterogeneity) 폐암에서환자간의유전적비균질성은이미잘알려져있다. 최근에같은환자의종양내에서의비균질성 (intratumoral heterogeneity) 을확인하기위하여, 신세포암환자의여러병변에서조직체취하여유전자검사를시행한결과, 동일환자의조직내에서도원발종양부위와전이병변에서다른유전자변이가나타남을보고하였다 [37]. 이러한기전이약제내성과재발에관계있고, 생물학적표지자개발과개인별맞춤치료에서넘어야할과제이다. 2) 종양진화 (cancer evolution) 암은유전학적으로매우다양하고역동적으로변화하여, 치료에내성이생기거나진행, 전이되었을때는진단당시에중요한역할을담당하던유전자변이 (driver mutation) 와다른새로운돌연변이가발생하거나진단당시중요하지않았던변이 (passenger mutation) 가주된역할을담당하기도한다 [38]. 최근, 단계적인자극과돌연변이로인해암이발생한다는다단계모형 (multi-step model) 과달리, 한번에다발성으로수많은변이가발생하는 crisis model (chromothripsis) 의개념이소개되면서더많은질문이생기게되었다 [39]. 종양의진화는비균질성과함께앞으로해결해야할가장어렵고중요한과제로이를극복하고자하는많은연구가진행되고있다. 이외에도얼마나양적질적으로우수한종양조직을얻을수있는가, 그리고그방대한데이터를어떻게분석처리해야하는지등아직도해결해야할많은숙제들이있다. 결론암은유전체질환이고, 유전적인성향에환경적인자극이더해져여러유전자변이에의하여암세포가발생하고이것이증식하고변이를거듭하게된다. 본론에서폐암의발생과진행에중요한영향을미치는분자생물학적기전을소개하였다. 이러한여러기전들이동시에또는순차적으로복잡하게연결되어있어한쪽을억제하면다른쪽이활성화되어, 아직도폐암을정복하기위하여더많은노력이필요한상태이다. 최근중요한개념으로종양유전자중독 (oncogenic addiction) 과 synthetic lethality가있다. 종양유전자중독이란다양한유전학적이상중에서하나혹은두개의유전자이상에의한비정상적인신호전달경로의지속적인활성화가암의발생과증식및유지에핵심적인역할을담당하여이러한유전자를불활성화시킴으로암을치료할수있다는이론이다. Synthetic lethality는각각의유전자를억 제하였을때는암세포를사멸시킬수없으나두유전자를동시에 억제시에는암세포를파괴할수있다는개념이다 [3]. 이렇듯핵심 이되는유전자를찾고유전자의상호작용을이해하면더나은치 료효과를거둘수있을것이다. 비소세포폐암의진단과치료가많은발전이있었으나아직도사 망률 1 위의암이다. 그러나지속적인연구를통하여앞으로개인별 맞춤치료로적은부작용과뛰어난치료성적을나타내는날이있 을것으로기대한다. REFERENCES 1. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 2. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 3. Larsen JE, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Clin Chest Med 2011;32:703-40. 4. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lung cancer in never smokers--a different disease. Nat Rev Cancer 2007;7:778-90. 5. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. 6. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39. 7. Shaw AT, Engelman JA. ALK in lung cancer: past, present, and future. J Clin Oncol 2013;31:1105-11. 8. Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4:1450-4. 9. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer. Nature 2007;448:561-6. 10. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003;3:11-22. 11. Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, Siannis F, Bafaloukos D, Kosmidis P, et al. Assessment of somatic k-ras mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2008;9:962-72. 12. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:489-501. 13. Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol 2010;28:1075-83. 14. Chin LP, Soo RA, Soong R, Ou SH. Targeting ROS1 with anaplastic lymphoma kinase inhibitors: a promising therapeutic strategy for a newly defined molecular subset of non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012;7:1625-30. 15. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, Katayama R, Lovly CM, McDonald NT, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30:863-70. 16. Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Suzuki R, Sakata S, Hatano S, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med 2012;18:378-81. 8 http://www.e-hmr.org
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