대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 2, June, 2010 DOI:10.4078/jkra.2010.17.2.162 원저 통풍환자의요산억제제에대한순응도 한림대학교의과대학성심병원류마티스내과학교실 손경민ㆍ서영일ㆍ김인제ㆍ배영덕ㆍ정영옥ㆍ차명진ㆍ김현아 =Abstract= Adherence to Uric Acid Lowering Agent of Gouty Patients Kyeong Min Son, Young-Il Seo, In Je Kim, Young Deok Bae, Young Ok Jung, Myeong Jin Cha, Hyun Ah Kim Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chunchun, Korea Objective: Gout is crystal-induced arthritis with hyperuricemia. Uric acid lowering agent (UALA) is the maintenance drug of its treatment. Drug adherence is an important factor that influences treatment outcome. The purpose this study was to examine the drug adherence to UALA of 303 gouty patients and to analyze the factors associated with compliance. Methods: We retrospectively assessed adherence to UALA in 303 patients who visited three hospitals affiliated with Hallym University. Patients were diagnosed as gout and used UALA with at least 6 month follow-up. Two adherence measures were calculated, the percentage of days covered (PDC) and the time until an extended break (at least 60 days) in treatment. A PDC <70% was considered poor adherence and factors associated with poor adherence were examined. Results: Among the 303 patients, 283 (93.4%) were male. Mean age was 55.4±13.7 years. Comorbidities included hypertension in 117 (38.6%), diabetic mellitus in 108 (35.6%), angina in 107 (35.3%), myocardial infarction in 108 (35.6%), and heart failure in 113 (37.3%). The mean PDC was 65.8% with 63.4% of patients considered poorly compliant over the study period. Mean treatment duration before an extended break occurred was 203.5 days. Factors associated with good adherence included hypertension and prescription from rheumatologist. Conclusion: In our study, adherence to UALA in gouty patient was poor. Understanding the <접수일 :2010년 3월 18일, 수정일 :2010년 5월 24일, 심사통과일 :2010년 5월 31일> 통신저자 : 김현아경기도안양시동안구관양동한림대학교의과대학성심병원류마티스내과학교실 Tel:031) 380-1826, Fax:031) 381-8812, E-mail:kimha@hallym.ac.kr 162
손경민외 : Adherence to UALA in Gouty Patients factors associated with adherence to UALA and proper education of gouty patients to improve drug adherence are needed. Key Words: Gout, Uric acid, Adherence 서론통풍은고요산혈증을동반하는급성혹은만성관절염으로발현한다. 통풍의치료는급성기에는비스테로이드성소염진통제, 콜히친등으로치료를하며, 2번이상의급성관절염의재발이있거나만성관절염, 간질성신염, 요산결석증의합병증이발생한환자들에게는요산강하제를처방하게된다. 대표적인크산틴산화효소억제제 (xanthine oxidase inhibitor) 인 allopurinol은한번처방하면평생복용해야하며, 요산수치가정상화되고증상이소실되더라도지속적으로복용해야한다. Allopurinol과같이평생복용하는약물의경우약물에대한순응도가치료효과및질병경과에중요한역할을하지만, 현재까지는통풍치료제의순응도에대한연구결과는많지않다. 본논문의목표는 allopurinol을복용하는환자들의약물순응도를파악하고순응도에영향을미치는인자를관찰함으로써통풍치료를최적화하기위한것이다. 대상및방법 1. 연구대상 1999년부터 2009년까지 3개대학병원에서통풍을진단받고 allopurinol을처방받은환자들을대상으로후향적으로조사하였다. 통풍의 ACR 진단기준을만족하거나육안적으로통풍결절이관찰되는경우통풍으로진단하였다. 환자는 allopurinol 첫처방이후 6개월이상외래에서경과관찰을시행한사람으로, 림프종이나백혈병등의악성종양병력이있거나, 소아, 임산부, 수유부, 증상이없는고요산혈증, 사망이나 2차병원으로이송을이유로추적관찰이불가능한경우는제외하였다 2. 연구방법전체 394명중 91명의환자가 6개월이내에추적 관찰이중단되어제외되었고, 303명의환자가대상이되었으며의무기록을통하여연령, 성별, 입원및외래방문횟수, 동반질환 ( 고혈압, 당뇨, 협심증, 심근경색, 심부전 ), 통풍관련약물복용여부 ( 비스테로이드성소염진통제, 콜히친, 스테로이드, 관절내주사, 항결핵제 ), 통풍관련합병증발생여부 ( 통풍결절, 요산결석증, 간질성신염 ), 치료전ㆍ후의요산농도, allopurinol 처방기간과용량및외래방문기간에대해조사하였다. 약물순응도는총내원기간중약물처방기간의비율과약물복용첫 1년내에 60일이상약물사용의중단이시작된시점을통하여알아보았다. 총내원기간중약물처방기간이 70% 이상인경우를순응도가높은군으로구분하였다. 또한 Kaplan-Meier survival plots을이용하여 1년이내에 60일이상의약물중단이나타나는시점까지의기간을비교하여약물순응도에영향을미치는요인에대하여분석하였다. SPSS 통계프로그램을이용하였고모든수치는평균 ± 표준편차로표시하였다. 비연속변수는 Chi-square test, 연속변수는 Student s t-test로비교하였다. p<0.05인경우를통계적유의성으로간주하였다. 결과총대상환자는 303명이였다. 성별분포는남자가 283명 (93.4%) 이였고평균연령은 55.4세 (26 92세) 였다. 평균추적기간은 44.4개월 (6.4 118.8개월) 이였다. 과거력상기저질환은고혈압이 117명 (38.6%) 으로가장많았으며, 이전통풍을진단받은환자는 206명 (68%) 이였다. 대상환자들의임상적특정을표 1에기술하였다. 통풍치료에관한환자들의특성으로는관찰기간중총외래방문횟수의평균은 34.6± 39.3회로이중통풍관련외래방문은 17.9±15.7회였다. 환자의약물순응도를구하는지표중총처방용량을총외래관찰기간으로나눈비율인 percentage of day covered (PDC) 는평균 65% 이였고, 70% 이상 163
대한류마티스학회지제 17 권제 2 호 2010 의순응도가높은환자는 111명 (36.6%) 이였다. 약물을복용하지않는기간이 60일이상발생하기까지의시간은평균 203.5일이였다 ( 표 2). Allopurinol을첫처방한과는류마티스내과 219명 (72.3%), 신장내과 20명 (6.6%), 정형외과 28명 (9.2%), 순환기내과 13명 (4.3%), 내분비내과 4명 (1.3%), 가정의학과 8명 (2.6%), 기타 7명 (2.3%) 이였다. 약물순응도지표중 PDC 기준으로 70% 이상을고순응도환자군으로구분하였을때, 성별에따른순응도의차이는없었다. 연령군을 20 39세, 40 59 세, 60세이상으로구분하여비교하였을때에도차이는없었다 (p=0.56). 기저질환으로고혈압이있는경우, 첫처방을류마티스내과에서받은경우순응 Table 1. Baseline characteristics of patients Male (N, %) 283 (93.4) Age (year) 55.4±13.7 Comorbidity (N, %) Hypertension 117 (38.6) Diabetic mellitus 108 (35.6) Angina 107 (35.3) Myocardial infarction 108 (35.6) Heart failure 113 (37.3) Diagnosed as gout 206 (68.0) previously (N, %) Number of concomitant 5.8±3.1 medication Data are expressed as mean±sd unless specified otherwise 도가유의하게높았고, 당뇨, 협심증, 심근경색, 심부전환자및이전통풍을진단받은과거력이있는환자는순응도가유의하게낮았다 ( 표 3). 각요인간의상호작용을알아보기위하여다중회귀분석을시행하였을때는고혈압환자 (adjusted odds ratio 2.98, 95% 1.59 5.60, p=0.001) 와류마티스내과에서처방받은경우 (adjusted odds ratio 2.25, 95% 1.02 4.98, p=0.045) 는순응도가유의하게높았지만, 심근경색환자 (adjusted odds ratio 0.29, 95% 0.13 0.66, p=0.003) 에서는순응도가유의하게낮았다. 그외성별, 나이, 당뇨, 이전통풍진단유무는순응도와유의한연관성이나타나지않았다 ( 표 4). Kaplan-Meier survival plots을이용하여첫처방후 1년이내에 60일이상의약물중단이나타나는기간을비교하여보았을때성별, 연령별, 기저질환, 이 Table 2. Characteristics related to gout treatment Number of physician visits, any cause 34.6±39.3 Number of physician visits, gout 17.9±15.7 Starting dosage of allopurinol (mg) 144.2±64.3 Pre-treatment uric acid level (mg/dl) 8.6±2.2 Post-treatment uric acid level (mg/dl) 7.0±2.0 Mean percentage of days covered (PDC) 65 PDC >70% (N, %) 111 (36.6) Time until a break >60 days 203.5±132.4 in allopurinol (days) Data are expressed as mean±sd unless specified otherwise Table 3. Factors associated with good compliance Good compliance (N=111) Poor compliance (N=192) p-value Male 101 (91.0) 182 (94.8) 0.199 Age 0.560 20 39 45 (40.5) 70 (36.5) 40 59 45 (40.5) 90 (46.9) >60 21 (18.9) 32 (16.7) Hypertension 51 (47.7) 66 (34.7) 0.029* Diabetic Mellitus 22 (20.8) 86 (45.7) <0.001* Angina 17 (17.9) 90 (50.8) <0.001* Myocardial infarction 17 (18.3) 91 (51.7) <0.001* Heart failure 23 (24.2) 90 (51.1) <0.001* Diagnosed as gout previously 64 (62.7) 142 (78.0) 0.006* Prescription from rheumatologist 94 (86.2) 125 (65.8) <0.001* By Chi-square test, *p-value: statistically significant p-value 164
손경민외 : Adherence to UALA in Gouty Patients Table 4. Adjusted logistic regression model for adherence; variables associated with less than 70% of days covered Variable Crude odds ratio Adjusted odds ratio (95% confidence interval) p-value Gender (female) 1.80 (0.73 4.48) 2.29 (0.73 7.20) 0.155 Age 20 39 0.98 (0.50 1.90) 0.89 (0.38 2.06) 0.780 40 59 0.76 (0.40 1.47) 0.66 (0.29 1.52) 0.329 >60 1 1 Hypertension 1.71 (1.06 2.77) 2.98 (1.59 5.60) 0.001* Diabetic Mellitus 0.31 (0.18 0.54) 0.60 (0.26 1.40) 0.239 Myocardial infarction 0.20 (0.11 0.38) 0.29 (0.13 0.66) 0.003* Prescription from rheumatologist 3.26 (1.75 6.07) 2.25 (1.02 4.98) 0.045* Diagnosed as gout previously 0.47 (0.28 0.80) 0.72 (0.38 1.37) 0.311 Variables considered for the multivariable models included age, sex, underlying disease (hypertension, diabetic mellitus, myocardial infarction), diagnosed as gout previously, prescription from rheumatologist. Reference groups are as follows: male gender, age >60, no underlying disease (hypertension, diabetic mellitus, myocardial infarction), first diagnosed as gout), prescription from non-rheumatologist. *p-value: statistically significant p-value 165
대한류마티스학회지제 17 권제 2 호 2010 통풍의치료는급성관절염을완화시키고, 재발을예방하여관련된합병증의발생을막는것이다. 급성통풍발작시초기치료로는비스테로이드성소염진통제, 콜히친, 당류코르티코이드등을사용하며초기에약물을치료하는것이중요하다. 현재통풍환자에서의요산억제제의사용시점은정해진것이없으나대부분두번째급성발작이후부터사용하기시작한다. 요산억제제는평생사용하는경우가많으며요산농도를 6 mg/dl 이하로유지하도록한다. 요산억제제는크산틴산화효소억제제와요산배설제 (uricosuric agent) 로나누어진다. 크산틴산화효소억제제는 allopurinol이나 oxypurinol이있으며, 요산의전구물질인크산틴 (xanthine) 의합성을방해한다. 요산배설제는요산의소변배설을증가함으로요산농도를낮추며 probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone 등이있다. 이중임상에서는약물사용에제한점이적은 allopurinol이많이사용된다. Allopurinol과같이평생약을복용하는약물의경우약물에대한순응도가통풍치료효과및질병경과에중요한역할을하지만, 현재까지 allopurinol 에대한순응도연구는많이이루어져있지않다. 기존에시행한몇가지연구를살펴보면, Riedel 등이 9,482명의환자를후향관찰한결과총내원기간대약물처방기간이 80% 이상인환자를고순응도로보았을때전체관찰기간중 18% 환자만이고순응도군에속했고, 남자와고령일수록낮은순응도를보였다 (1). 또한미국의 9,823명의환자를대상으로한 Solomon 등의연구에서는총내원기간대약물처방기간이 80% 이상인환자를고순응도군으로보았고, 젊은나이와 African-American, 류마티스내과외의과에서처방한경우등이낮은순응도를보였다. 하지만이연구에서는여성환자가전체의 72% 이여서남성이주로많은통풍유병률을고려할때제한점이있다 (2). 그리고 Leslie 등의연구에따르면나이가젊고, 동반질환이적으며, 치료이전 NSAID를복용한환자에서낮은순응도를보였다 (3). 이러한순응도는대부분평생약물을복용하는만성폐쇄성질환이나고혈압, 우울증약물들에대한순응도와비교해보아도매우낮은수치임을알수있다 (4-6). 한국에서시행한다른질병들에대한순 응도를살펴보면고혈압과당뇨를대상으로한치료순응도는여성, 직업이없는경우, 연령이많을수록, 교육수준이낮을수록, 정기적으로혈압또는혈당을측정하는사람에게서치료순응도가높았다 (7). 또한당뇨병환자들에게약물, 식이, 운동요법에대한순응도를조사하였는데의료인에대한만족도, 합병증유무, 질병에대한지식, 성별등이영향을끼치는것을관찰할수있었다 (8). 최근새로 uric acid lowering agent (UALA) 을처방받은 4,166명의통풍환자를대상으로한연구에서 70% 에서 2개월이상처방을받지않는치료불순응이일어났으나이중 75% 의환자는 4년이내다시처방을받음을관찰하였다. 연령이많거나불순응이일어나기전 UALA를처방받은기간이길었던환자에서는 1년내에다시처방을받는비율이높았으나불순응전비스테로이드소염진통제나스테로이드를처방받은경우에는다시처방받는비율이낮아 UALA의순응도에는다양한요인들이영향을미침을확인할수있었다 (9). 본연구는대학병원에내원한통풍환자를대상으로하여 allopurinol에대한순응도를조사하였으며, 303명의통풍환자중총처방용량을총외래관찰기간으로나눈비율인 PDC가 70% 이상인순응도군은 119명 (38.3%) 이고, 평균 PDC는 65% 였고, 처방 1년이내에 60일이상의약물중단이나타나는환자는 271명 (87.1%) 이였다. 이렇게통풍환자에게서순응도가낮은이유는통풍은고혈압이나당뇨와같이자가측정이어려우며급성발작이후무증상인경우가많기때문이라고추측해볼수있다. 본연구는국내에서는처음으로 allopurinol에대한순응도를조사하여순응도에영향을미치는요인을알아보고자하였다. 성별의분포는일반적인통풍의유병률과같이남성이많았지만순응도에는영향을끼치지않았으며, 20 39세, 40 59세, 60세이상으로나이를구분하였을때연령도순응도에영향을끼치지않았다. 이는 Solomon이나, Leslie 등의이전논문과는다른결과를나타내지만두논문에서연령의구분이전자는 65 74세, 75 84세, 85세이상을, 후자에서는 45세미만과 45 49세를 75세이상과비교한것이므로본논문과의연령구분이달라직접적인비교를하기에는적절하지않다 (2,3). 기저질 166
손경민외 : Adherence to UALA in Gouty Patients 환은고혈압, 당뇨, 협심증, 심근경색, 심부전으로각각나누어순응도에대한관계를알아보았다. 순응도의평가를 PDC를기준으로하였을때고혈압환자에서는순응도가높았지만이외다른질환에서는순응도가낮았다. 고혈압환자에서는질환여부와처방과의분포에차이가없었으나그외당뇨, 협심증, 심근경색, 심부전환자에서는류마티스내과이외의과에서처방받은환자가유의하게많았다. 그러므로기저질환의변수가교란변수로나타났을가능성이있다. 하지만 1년이내에 60일이상의약물중단이나타나는지표로순응도를평가하였을때각질환과순응도와는유의한연관성이없었다. 처방하는과가류마티스내과일때두가지순응도지표와유의한연관성을보였고이는 Solomon 등의결과와같았다 (2). 이에좀더적극적인환자에대한교육이순응도를높일수있다는것을유추해볼수있다. 또한치료전과후의요산농도를측정하여순응도군간에비교해보았으며치료이전에는요산농도의차이가없었으나치료이후에는고순응도환자군에서요산농도가현저히낮을것을볼수있었다 (6.44 mg/dl vs 7.52 mg/dl, p<0.001). 그러나고순응도환자군에서도치료후평균요산농도가 6.44 mg/dl으로요산억제제치료시목표수치인요산농도 6 mg/dl 이하로유지되지않아고순응도환자군에서도적절한치료가이루어지지못하는것을알수있었다. 본연구에서는외국의예에비하여환자군의수가적고, 3곳의대학병원의환자를대상으로하여대표성의한계가있고환자가약물을중단한이유에대한분류가없기때문에의미해석에대한한계가있을수있다. 그러나국내에서의통풍환자들에서 allopurinol 에대한순응도결정요인을알아봄으로써장기적치료를향상시키는데도움이될수있을것이다. 결론임상적으로통풍환자의 allupurinol에대한약물순응도는낮았다. 이중고혈압환자및류마티스내 과에서처방받은환자들이순응도가높았으며, 고순응도환자군에서치료후에유의하게요산농도가감소하였다. 통풍환자의 allopurinol 약물에대한비순응발생요인을이해하고순응도를증가시키기위한노력이필요하다. 참고문헌 1) Riedel AA, Nelson M, Joseph-Ridge N, Wallace K, MacDonald P, Becker M. Compliance with allopurinol therapy among managed care enrollees with gout: a retrospective analysis of administrative claims. J Rheumatol 2004;31:1575-81. 2) Solomon DH, Avorn J, Levin R, Brookhart MA. Uric aid lowering therapy: prescribing patterns in a large cohort of older adults. Ann Rheum Dis 2008;67: 609-13. 3) Harrold LR, Andrade SE, Briesacher BA, Raebel MA, Fouayzi H, Yood RA, et al. Adherence with uratelowering therapies for the treatment of gout. Arthritis Res Ther 2009;11:R46. 4) Burnier M. Long-term compliance with antihypertensive therapy: another facet of chronotherapeutics in hypertension. Blood Press Monit 2000;5 Suppl 3:31-4S. 5) Cantrell CR, Eaddy MT, Shah MB,Regan TS, Sokol MC. Methods for evaluating patient adherence to antidepressant therapy: a real-world comparison of adherence and economic outcomes. Med Care 2006;44:300-3. 6) Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J.Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288: 455-61. 7) Park CY, Yim J, Kang IO, Im J. The health behavior and medication compliance of patients with hypertension and diabetes mellitus. Health Insurance Forum 2007;6:111-21. 8) Kim GY, Park JB, Kim BW. Short-term glycemic control and the related factor in associated with compliance in diabetic patient. J Prev Med Public Health 2000;33:347-63. 9) Harrold LR, Andrade SE, Briesacher B, Raebel MA, Fouayzi H, Yood RA, et al. The dynamics of chronic gout treatment: medication gaps and return to therapy. Am J Med 2010;123:54-9. 167