BRIC View 2018-C08 BRIC View 학회참관기 AACR Annual Meeting 2018 참관기 김선희 국립암센터, 면역치료연구과 E-mail: 73535@ncc.re.kr 요약문 2018년 4월 14-18일미국일리노이주시카고멕코믹플레이스 (McCormick Place, Chicago, Illinois, USA) 에서 American Association for Cancer Research (AACR) 2018년연례학술대회가개최되었다. 1907년에 11명의외과의들에의해설립된본학회는이후종양학에대한깊이있는연구와폭넓은이해를바탕으로한꾸준한성장을통해현재 90여국이상의나라에서활동중인총 30,000명넘는회원을보유하고있다 [1]. 학회의설립목적은연구, 교육, 소통그리고협업을통한암예방과치료이며연례학술대회에서는암의조기발견, 예방, 생존과같은중요한분야를포함하여최신의기초연구, 중개연구, 임상연구와예방연구에대해다루고있다. 매년 2만명이상의참가자가모이는 AACR 연례학술대회는이번 2018년도에도암분야에서활발한연구를하는기초 / 임상연구자, 항암치료관련의 / 약계산업종사자및국가 / 인류복지정책입안자등이참가하여열띤발표 / 토론을진행하였다. Key Words: Cancer, Oncology, Tumor immunology, Molecular and Cellular Biology, Genetics 목차 Ⅰ. 학회소개 Ⅱ. 주요발표내용 A. 4월 14일주요내용 B. 4월 15일주요내용 C. 4월 16일주요내용 D. 4월 17일주요내용 E. 4월 18일주요내용 Ⅲ. 총평 Ⅳ. 참고자료 AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 1 / 12
Ⅰ. 학회소개 AACR Annual Meeting은미국암학회 (AACR; American Association for Cancer Research) 에서매해마다열리는세계에서가장큰암관련연례행사중하나이다. 올해에는 main program이 2018년 4월 14일부터 18일까지 5일에걸쳐진행되었고, 일리노이주시카고의멕코믹플레이스 (McCormick Place, Chicago, Illinois, USA) 에서개최되었다. 전세계에서 22,000명이넘는실험연구자, 임상의, 환자변호사, 종양전문가, 보건산업종사자등암과관련되어있는전문가들이참여하고 500여개이상의기업들이참가한것만으로도이번행사의규모를가늠할수있다. 특히이번행사는 Driving Innovative Cancer Science to Patient Care. 라는부제목으로, research, education, communication, 그리고 collaboration 목적달성을위해다양한세션이진행되었다. 암과관련한방대한분야를각관심분야에알맞게다루기위해몇개의큰카테고리로나누어분류를하였다. 카테고리별로구분된모든종류의학문에대해포괄적으로진행하면서도각주제별로심도있는연구발표가진행되었다. 학회가열린멕코믹플레이스의 1층부터 4층의각호실에서작은세션은 50여명, 큰세션은수천명이동시에수용될만한큰세션장이마련되어동시에여러발표가진행되었다. Bioinformatics and Systems Biology Cancer Chemistry Clinical Trials Endocrinology Epidemiology Experimental and Molecular Therapeutics Immunology Molecular and Cellular Biology/Genetics Prevention Research Regulatory Science and Policy Science Policy Tumor Biology AACR 2018 의카테고리별분류. 기초연구분야에서는최근까지발표되었던주요연구내용들에대한 review형식의교육내용이 1일차에진행되었고, 임상연구분야에서도각암종별로최근치료제 development와 treatment를정리하여교육하는 session이첫날발표되었다. 이후 2~5일차에는크게각분야의전문가와상대적으로자유롭게소통할수있는 Meet-the-Expert Session과임상연구성과를중점적으로다루는 Clinical Trials Session, 그리고기초전임상연구부터중개연구를포함하는 Major Symposium Session으로나뉘어져각관심분야에서심도있는소통을할수있는자리가마련되었다. 마지막으로 2~5일차중간에진행된 Plenary Session에서는여러분야에걸쳐서깊게관련된중요한이슈들 (Cancer Complexities, Cancer Immunology, and Cancer Genomics) 을기초 / 임상양방향에서 highlight해줌으로써다양한지식배경을가진참가자들의이해를도와주었다. AACR 2018에서는많은세션발표가 concurrent로진행이되어모든발표는들을수없고, AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 2 / 12
각자관심분야의발표를듣기위해학회에서제공하는앱을이용하여각시간대별로진행하는발표의주제와발표자를확인후발표장소로이동하여청강하였다. 마찬가지로본학회참관기는모든발표에대해다참관후서술한것이아니며, 저자의관심분야인 Cancer Immunotherapy에관련한학술발표위주로듣고서술한것임을미리밝히는바이다. 학회가열렸던 McCormick Place 에서학회장으로가는통로. 많은사람들이분주하게이동하고있다. Ⅱ. 주요발표내용 A. 4 월 14 일주요내용 Education Session - Impact of the Microbiome in Cancer Immunity Cancer immunotherapy 치료효능에영향을미치는요인에관한연구가활발한가운데, 최근들어우리의몸에서식하는 microbiome에관한관심이커지고있다. Microbiota (bacteria, viruses, and other microbes) 는우리몸의면역체계에깊이관여하고있을뿐아니라항암치료를받을때그치료효능과부작용에도큰영향을준다. 특히최근에는 anti-pd-1 mab 등의 immune checkpoint blockade (ICB) 치료에잘반응하는환자와그렇지않은환자의 microbiome profile을비교하였을때, AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 3 / 12
microbiome의구성에차이가있다는연구가밝혀지기도하였다 [2-4]. 본세션에서는이분야의최전선에서활동하는연구자들에의한우리몸의 microbiome과면역계사이의관계에대한교육내용이주를이루었는데, 강연내용에는 Baylor College of Medicine의 Nadim Ajami에의한 microbiome profiling 전략, 화학항암제와면역치료에 microbiome이미치는영향 (Gustave Roussy Cancer Center의 Laurence Zitvogel), 그리고항암치료효과를높이기위한 microbiome 조절전략 (MD Anderson Cancer Center의 Jennifer Wargo) 에대한내용이포함되어있었다. 발표중인 C Hall 내부의모습이다. 인기있는세션의경우에는의자가부족해스탠딩상태로청강하는사람도많다. Education Session - Predictors and Mechanisms of Success or Failure of Immunotherapy Immune checkpoint blockade (ICB) 를이용한면역치료는다양한암종에서효과를보이며임상에서사용되고있다. 하지만 tumor의 heterogeneity 및다양한선천적 / 후천적요소들로인해환자마다다양한반응성이나타난다 [2-7]. 따라서고가의 immunotherapy를하기전환자의치료효과가어떻게될지에대한예측마커개발의중요성이떠오르고있다. 본세션에서는 immunotherapy의성공과실패를예측할수있는요인들에대해언급하였다. 특히최근몇년간임상에서인식되어온 PD-L1발현량과 ICB 효능의관련성에대해서도발표하였다. PD-L1은암세포또는면역세포에발현되는분자이다. T 세포표면의 PD-1 수용체와결합하여면역기능을억제하기때문에 PD-L1이발현되는암조직은 PD-1을통해활발하게 T 세포의면역기능을억제하고있을가능성이높다. 따라서 ICB치료제인 anti-pd-1/pd-l1 mab를사용할경우암조직의 PD-L1 발현이높다면치료효과가나타날가능성또한높다고알려져있었다. 하지만최근에 Drew Pardoll 그룹 (Johns Hopkins University) 에서 NEJM에발표한 neoadjuvant ICB 치료논문에서보여주듯이 PD- AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 4 / 12
L1보다는다른마커가실질적으로면역치료효능을예측하는데적합할수있다 [8]. 본세션에서는 Drew Pardoll과 Columbia University의 Charles G. Drake 및 University of Chicago의 Jason J. Luke 세연자를통해면역치료효능예측에적합한전략을강의하였다. 예를들어 tumor mutational burden 은그한가지대안이될수있다. 각종양마다변이가일어나는비율이달라지는데, 변이가많은암종일수록 ICB치료제에효과를보인다. 또한 mutation-associated neo-antigens (MANA) 에반응하는 T 세포의빈도또한효력을예측하는데좋은수단이된다. 면역세포가암세포를공격하는과정에서 neo-antigen이방출되게되는데, 이 MANA에반응하는 T 세포가많을수록 ICB치료제에높은효과를보인다. B. 4 월 15 일주요내용 Opening Plenary Session - Advancing Cancer Medicine: From Discovery to Patient Care 1) Immune checkpoint therapy: From CTLA-4 to PD-1/PD-L1 and beyond - Padmanee Sharma (UT MD Anderson Cancer Center) Anti-CTLA-4, anti-pd-1/pd-l1과같은 immune checkpoint blockade (ICB) 치료는기존에있는 effector T 세포의반응성을높여항암면역반응을끌어올린다. 하지만이러한 ICB 단독으로항암효과가나타나지않는경우에 T 세포의반응성을높일수있는다른 immune checkpoint (anti- CTLA-4/-PD-1과같은 negative checkpoint뿐만아니라 positive checkpoint를포함 ) 치료제와의병합치료는면역체계의항암효과를극대화시킬수있는방안을마련한다. Padmanee Sharma에의한이번강연에서는기존에동그룹에서발표한 anti-ctla-4/icos-stimulator 병합치료 [9], anti-ctla- 4/anti-VISTA 병합치료 [10] 등의연구성과를포함하여최근에연구중인신규병합치료에관한발표가이루어졌다. 또한그외에도 CD40, CD47, 그리고 oncolytic virus 등치료를하기전과치료중에 tumor 조직을검사하여그상황에맞는 ICB/other reagent 병합요법을하는것에대한치료효과에관하여발표하였다. 2) Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma - Alexander M Eggermont (Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris & University Paris-Saclay, France) Alexander M Eggermont 에의한본세션에서는최근 NEJM 에 summary 된 immune checkpoint blockade (ICB) 치료에대한임상결과가발표되었다 [11]. 구체적으로 anti-pd-1 immunotherapy 인 Pembrolizumab( 상품명 KEYTRUDA) 의 stage III melanoma 환자를대상으로한 AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 5 / 12
임상 3상 blind test 결과였다. 2단계에걸쳐임상실험을하였는데, 1단계에서는 adjuvant therapy로총 1,019명의 melanoma 환자에게 Pembrolizumab을매 3주마다총 18 dose로 ( 약 1년 ) 투여하는실험군환자 514명과 placebo 505명으로나누어진행하였다. 그이후재발이되면 post recurrence를검사하는 2단계로 2년까지 Pembrolizumab을매 3주마다투여하였다. 약물과관련한 grade 3이상의부작용은 Pembrolizumab을투여하는실험군에서 14.7%, placebo군에서 3.4% 나타났다. 고위험단계 ⅢA의 melanoma 환자에서재발없는생존기간 (recurrence-free survival; RFS) 이 12개월을기준으로 Pembrolizumab을투여하는실험군은 93.4%, placebo군에서 81.1% 로나타났다. 또한 12개월을기준으로고위험단계 ⅢB에서는투여군이 75.8%, placebo군이 62.4%, 고위험단계 ⅢC에서는각각 67.7% 와 51.5% 로나타났다. 결과적으로 Pembrolizumab을 200mg로매3주마다투여받은 melanoma 환자에서 RFS가증가되었음이확인되었다. 발표중인 Alexander M Eggermont 박사. Pembrolizumab 의효능을보여주는슬라이드화면. C. 4 월 16 일주요내용 Plenary Session Elucidating the Complexities of Cancer Advancing cancer diagnostics with artificial intelligence. - Jason D. Hipp (Google, Inc., United States) - Martin Stumpe (Google, Inc., United States) 조직검사를통해암의양성여부를진단하는것은전문가에게도힘든일이다. 정상조직과암조직, 비슷해보이는조직에서차이점을찾아낸다는것은매우어렵고, 오진이나오기도한다. Google의 Jason D. Hipp, Martin Stumpe에의한이번연구에서는몇년전부터 IT분야에서화두가되고있는 artificial intelligence (AI) 를이용하여정확하고효율적인암의진단에대해소개하였다. 소개된암조직진단시뮬레이션은유방암조직을통한양성여부검사와전립선암조직의 grading AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 6 / 12
검사를포함했다. 유방암에서암조직이 lymph node로전이하는것은나쁜예후와연관되며, 정확한조직검사결과가요구된다. 같은암조직결과를병리학자들과 AI에의해판독한결과더빠르고정확한검사결과가나왔다. 또한전립선암조직의 grading 결과역시많은병리학자들이도출한다양한 grade값의 consensus값을 AI가도출해내었다. 마지막으로 google은 AI를현미경에장착하여현미경에나오는화면에종양이있는부분을시각화하는기술을소개하였다. 연자에따르면아직개발초기단계라시제품만나왔지만계속 AI를이용한암진단기술을개발하겠다는입장을발표하였다. 세션이시작하기전참석자들이자리에앉아발표가시작하기를기다리고있다. Major Symposium Resistance to Immunotherapy: Intrinsic and Extrinsic Mechanisms Immunotherapy가임상에서암환자에게좋은결과를보여주고있지만, 아직도일부환자에서는효과를나타내지못한다. 처음부터치료에반응이나타나지않는환자분류 (primary therapeutic resistance) 와초기에는치료효과가나타났지만진행성질병으로변하는환자분류 (secondary therapeutic resistance) 로나눌수있다. 이와같이 immunotherapy에저항성을나타내는다양한분류에있어서그기전을설명하기위해다양한기술이사용된다. 예를들어 tumor exome sequencing, functional CRISPR screens을통한유전자레벨에서의 immunotherapy효능에대한영향의평가가있을수있다. 본세션에서는이와같이 immunotherapy에불응하게되는면역학적기전을중심으로발표가있었다. 그중면역치료분야의전세계적전문가중한명인 National Cancer Institute의 Nicholas P. Restifo는 functional CRISPR screen을이용한연구에관해발표하였다. Restifo 그룹이작년 Nature에발표한논문에서는, CRISPR screening을이용해암세포가 immunotherapy에대해저항성을나타내기위해발현을저하시키는유전자군을특정하였다 [12]. 이번발표에서는아직논문으로발표되지않은내용중작년의 CRISPR screening에서발견된, AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 7 / 12
발현량이감소함으로써암세포가 immunotherapy에강한반응성을나타내게되는유전자군을소개하였다. 이와같이그유전자발현량의차이가 immunotherapy에영향을주게되는유전자군을규명함으로써면역치료학적이해를깊게할수있다. 그리고이를통해 immunotherapy에대한새로운 resistance mechanism이밝혀진다면치료제의효능을높이기위한또다른새로운전략을세울수있게된다. D. 4 월 17 일주요내용 Plenary Session Fundamental and Applied Cancer Immunology 1) Exploring and therapeutically exploiting the tumor microenvironment - Johanna A. Joyce (Ludwig Institute for Cancer Research, University of Lausanne, Switzerland) 암조직내주변환경을나타내는 tumor microenvironment에는암세포뿐만아니라면역세포, fibroblast, bone marrow-derived inflammatory cells 등의정상세포도존재한다. Tumor microenvironment에존재하는정상세포는암세포에의해암의진행을돕도록 교육 받거나, 전환된다. 이러한주변세포는유전적으로불안전한암세포에비해비교적쉬운타켓이된다. 따라서최근에는이 tumor microenviroment 주변세포를타켓으로하여, 암세포에우호적인환경이아니라, 다시암성장을방해하는환경으로전환하기위한새로운전략들이개발되고있다. 특히 tumor-associated macrophages (TAM) 를대상으로연구한결과가 Johanna A. Joyce에의해발표되었다. Brain tumor인 glioma를모델로한연구였는데, TAM의 Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) 의저해제를처리하였더니 TAM의 phenotype이변화하여 high-grade glioma에서의생존률을높였다. 한편장기간 CSF-1R 저해제를처리하였을때에는약물에대한저항성또한나타났는데, 이저항성의기전은 T 세포에서분비되는 IL-4를통한 TAM의 insulin-like growth factor (IGF)-1의발현에의한것임이확인되었다. 저항성을막기위해암세포의 IGF-1R 아래의 PI3K signaling 저해제를같이처리한결과저항성없이장기간 glioma 억제효과를볼수있었다. 다만대부분의연구결과가 2년전 Science에발표된논문의결과를바탕으로하고있어서아쉬움을더했다 [13]. 2) Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy - X Shirley Liu (Dana-Farber Cancer Inst., United States) 암조직을 RNA-seq 을통해대규모의 data set 을얻었을때그안에는 immunotherapy 에 대한해당암조직의반응성을알수있는 T 세포유래의정보가존재하게된다. 하지만암세포뿐만 아니라면역세포, fibroblast, bone marrow-derived inflammatory cells 등의정상세포도존재하는 AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 8 / 12
거대한암조직의 molecular profile에서어떻게 T 세포에대한정보를분리하여분석해낼수있는지그전략에대한발표가 X Shirley Liu에의해발표되었다. 그중하나의전략은 TIMER (Tumor IMmune Estimation Resuorce) 에관한것으로서, 복잡한분석정보로부터면역세포에관한정보만을골라내어어떤세포가어느만큼암조직에포함되어있는지를분석할수있는도구였다 [14]. 또한가지는 TRUST (Tcr Receptor Utilities for Solid Tissue) 로써, 암조직에침투된 T 세포와 B 세포의 receptor 레퍼토리를분석하는것이다 [15]. 세번째로 TIDE라는아직미공개된 immunotherapy에대한반응성평가도구에관한내용도포함되었다. 이렇게각개인의암조직별로분석한방대한양의정보를이용하여 personalized cancer therapy에적용할수있음을보여주었다. E. 4 월 18 일주요내용 Major Symposium High Dimensional Analysis of Cancer Immunotherapy High dimensional analysis of immune checkpoint blockade induced anti-tumor responses - Robert D Schreiber (Washington University, United States) Immune checkpoint blockade (ICB) 를이용한 immunotherapy에서치료효능과관련있는요인을찾는것은중요한의미를갖는다. 하지만이러한요인을특정하는것은쉽지않은데, 본세션에서는 Robert D. Schreiber에의해 high dimensional analysis로 ICB immunotherapy의효능에직 / 간접적으로연관되는요인을연구한발표가진행되었다. 구체적으로는 mouse 동물모델을이용해서 sarcoma 암종의접종후 ICB therapy를진행하고특정기간후에 single-cell RNA seq 분석하여어떠한요인이 ICB 효능에영향을미치는지확인하였다. 발표결과중재미있었던것은, 최근다른그룹에서 Nature Medicine에발표했던 CyTOF를이용한 ICB 치료효능예측논문에서기술하는바와같이 monocyte/macrophage 세포의존재가중요하다는결과였다 [16]. Preliminary data라자세한결과는아직해석중이었으나앞으로재미있는논문으로만나게될날이기대된다. AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 9 / 12
Exhibition Hall 내부의모습이다. 총 500 여개이상의기업부스가자리잡고있다. Ⅲ. 총평 AACR annual meeting은암에관한포괄적인학문을다루는학술대회인만큼다양한분야에서여러가지주제에대한발표가이루어졌다. 면역치료제에대한관심이뜨거운지금, 다양한방면에서바라보는면역치료에관한강연이골고루준비되어있었다. 임상에서 immune checkpoint blockade (ICB) 를사용하여치료하는환자의수가늘어남에따라그동안진행된임상결과를바탕으로한분석적인연구내용이주를이루었다. 특히 ICB 치료효능이좋은환자와그렇지않은환자의차이를각분야별 (Cancer Stability, Microbiome, Cancer Immunology 등 ) 로분석하는연구가많았고이는환자레벨에서또는동물모델에서다양한연구그룹에의해발표되었다. 궁극적으로는치료가잘되지않는암종에서 immunotherapy에대한효능을올리는방안에대한연구가다방면에서시도되고있음을보여주었다. 또한 poster presentation에서는여러제약회사에서개발되고있는치료제에대한발표를하였는데, Bi-specific antibody, CAR-T cell 등기존에사용하고있는치료제에서더발전하여적용할수있는암종을늘리는모습을보여주었다. AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 10 / 12
학회가열린시카고의중심부에위치한밀레니엄공원의풍경이다. Ⅳ. 참고자료 1. en.wikipedia.org/wiki/american_association_for_cancer_research 2. Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91-97, doi:10.1126/science.aan3706 (2018) 3. Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-pd-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97-103, doi:10.1126/science.aan4236 (2018) 4. Matson, V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-pd-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359, 104-108, doi:10.1126/science.aao3290 (2018) 5. Riaz, N. et al. Tumor and Microenvironment Evolution during Immunotherapy with Nivolumab. Cell 171, 934-949 e915, doi:10.1016/j.cell.2017.09.028 (2017) 6. Davoli, T., Uno, H., Wooten, E. C. & Elledge, S. J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science 355, doi:10.1126/science.aaf8399 (2017) 7. Chowell, D. et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science 359, 582-587, doi:10.1126/science.aao4572 (2018) 8. Forde, P. M. et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N. Engl. J. Med., doi:10.1056/nejmoa1716078 (2018) 9. Fan, X., Quezada, S. A., Sepulveda, M. A., Sharma, P. & Allison, J. P. Engagement of the ICOS pathway markedly enhances efficacy of CTLA-4 blockade in cancer immunotherapy. J. Exp. Med. 211, 715-725, doi:10.1084/jem.20130590 (2014) 10. Gao, J. et al. VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer. Nat. Med. 23, 551-555, doi:10.1038/nm.4308 (2017) AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 11 / 12
11. Eggermont, A. M. M. et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N. Engl. J. Med., doi:10.1056/nejmoa1802357 (2018) 12. Patel, S. J. et al. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature 548, 537-542, doi:10.1038/nature23477 (2017) 13. Quail, D. F. et al. The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas. Science 352, aad3018, doi:10.1126/science.aad3018 (2016) 14. Li, T. et al. TIMER: A Web Server for Comprehensive Analysis of Tumor-Infiltrating Immune Cells. Cancer Res. 77, e108-e110, doi:10.1158/0008-5472.can-17-0307 (2017) 15. Li, B. et al. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat. Genet. 48, 725-732, doi:10.1038/ng.3581 (2016) 16. Krieg, C. et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-pd-1 immunotherapy. Nat. Med. 24, 144-153, doi:10.1038/nm.4466 (2018) 17. www.aacr.org The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information 김선희 (2018). AACR Annual Meeting 2018 참관기. BRIC View 2018-C08. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?board=report&id=2996 (May 21, 2018) Email: member@ibric.org AACR Annual Meeting 2018 참관기김선희 Page 12 / 12