(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) C07C 13/573 (2006.01) C07C 13/58 (2006.01) A61K 31/21 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-7029000 (22) 출원일자 2008년11월27일 심사청구일자 없음 번역문제출일자 2008년11월27일 (86) 국제출원번호 PCT/US2007/069307 국제출원일자 2007년05월18일 (87) 국제공개번호 WO 2007/137200 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007년11월29일 60/747,747 2006년05월19일 미국(US) (11) 공개번호 10-2009-0020585 (43) 공개일자 2009년02월26일 (71) 출원인 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 미국 61801 일리노이 어바나 사우쓰 라이트 스트 리트 506 헨리 어드미니스트레이션 빌딩 352 (72) 발명자 헤르겐로더, 폴, 제이. 미국 일리노이주 61822, 챔페인, 웻지우드 드라이 브 2607 네스테렌코, 비탈리 미국 일리노이주 61866, 랜툴, 파 드라이브 1554 (뒷면에 계속) (74) 대리인 김순웅 전체 청구항 수 : 총 92 항 (54) 흑색종 및 기타암 치료용 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 함유 포스포러스 화합물 (57) 요 약 세포내 암의 치료 및 아폽토시스 조절을 위한 화합물 및 합성 방법, 및 화합물과 결합 치료제의 용도가 개시된다. 특히 포스포네이트 에스테르가 개시된다. 화합물, 화합물의 제조방법, 약물 및 약물의 제조방법, 및 유방암, 흑색종, 대장암, 백혈병 및 림프종, 및 기타 암 세포를 포함하는 암에 대한 적용처에 대한 치료요법이 개시된다. 대 표 도 - 도3-1 -
(72) 발명자 풋, 칼손, 에스. 미국 일리노이주 61822, 챔페인, 쏜힐 드라이브 3850 팔차우드후리, 라훌 미국 일리노이주 61820, 아파트. 비투, 밸리 로드 1607-2 -
특허청구의 범위 청구항 1 하기 화학식 FX1을 갖는 화합물: (여기서: 아릴 고리 A, B 및 C는 서로 독립적으로, 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소로 대체되고 하나 이상의 고 리 탄소 상에 임의 치환된 페닐 고리 혹은 6멤버 방향족 고리로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며; X A, X B, X C 는 하나 이상의 수소 혹은 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티 올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아민 (-N(R') 2 ), R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, R'NSO 2 - 기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 비-수소 고리 치환체이고, 여기 서 이들 치환체 그룹중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소 시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되며, 여기 서 R'은 분자내 다른 R'과 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택 되며, 이들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕 사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시 아노, 아민 (-N(R') 2 ), R"CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, (R") 2 N-CONR", R"SO 2 -, 혹은 R" 2 NSO 2 - 기로 임의 치환되며, 여기서 R"은 분자내 다른 R"와는 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알케 닐, 알키닐, 아릴, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아 릴, 혹은 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서 X A, X B, X C 치환체는 아릴 A, B 혹은 C 고리중 2종간 결합 분획을 임의로 포함하며, 여기서 상기 결합 분획은 -O-, -S-, -NH-, 혹은 -CR 2 "'-로부터 선택되며, 여기서 각 R"'는 어떠한 다른 R"'과는 독립적으로, H 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; OR 2 는 할로겐, 바람직하게는 클로라이드 혹은 플루오라이드인 Y로 임의 대체되며; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이 드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 아민 (-N(R') 2 ), 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이 소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, 혹은 R' 2 NSO 2 - 기로 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 헤테로시클 릭, 아릴 혹은 헤테로아릴 기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R'는 상술한 바와 같고,여기서 R 1 및 R 2 는 화학식내 2가지 산소간 결합된 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 차례로 인과 결합되는 임의 치환된 알킬렌 - 3 -
혹은 알케닐렌 (비라디칼) 기를 형성할 수 있고; 각 R은 분자내 다른 R과는 독립적으로, 수소, 하이드록사이드, 할로겐, 알킬, 알콕사이드로 이루어지 는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 치환체 그룹중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티 올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시 아노 기로 임의 치환되며; 그리고 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6이다.) 청구항 2 합물. 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 알킬 기인 것은 제외하고 OR 2 가 Y는 아닌 것을 특징으로 하는 화 청구항 3 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기인 것은 제외하고, OR 2 가 Y는 아닌 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 4 제1항에 있어서, 상기 R 1 및 R 2 모두 알킬 기는 아닌 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 5 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 페닐 고리 혹은 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1-6개의 탄 소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는)를 운반하도록 치환된 페닐 고리인 것을 특징으로 하는 화합 물. 청구항 6 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단 쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리딜 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 7 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단 쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리미딜 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 8 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피리다질 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 9 제1항에 있어서, 상기 A, B 및 C 고리는 고리 탄소 원자상에 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1, 2 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는)를 선택적으로 운반하는 피라질 고리인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 10 제1항에 있어서, X A, X B 혹은 X C 중 1종 이상이 할로겐 원자, 하이드록사이드 기, 단쇄 알킬 기 혹은 단 쇄 알콕사이드 기인 것을 특징으로 하는 화합물. - 4 -
청구항 11 제1항에 있어서, 상기 X A, X B 혹은 X C 중 1종이 할로겐 원자, 히드록시기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕 사이드 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 12 제1항에 있어서, 상기 X A, X B 혹은 X C 는 A, B 혹은 C 고리상에 메타 및/또는 파라 위치에 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 13 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 비-수소 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하 는 화합물. 청구항 14 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단 쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 15 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에서 파라 고리 위치에 단일 치환체를 나타내고, 특히 메타 위치에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 16 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에서 메타 고리 위치 내에 단일 치환체를 나타내고, 특히 메타 위치내에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타내는 것을 특 징으로 하는 화합물. 청구항 17 제1항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 18 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 19 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 20 제1항에 있어서, X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹 은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 21 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두가 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 22-5 -
제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 23 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것 을 특징으로 하는 화합물. 청구항 24 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종이 고리상에서 파라-위치내에 단일 OH 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 25 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 알콕사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으 로 하는 화합물. 청구항 26 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 메틸, 에틸 혹은 프로필 기이고 X A, X B 및/또는 X C 중 1종 혹 은 2종은 고리상에서 파라-위치내에 단일 메톡사이드 기 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 하나 이상의 구조는 제 외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 27 제1항에 있어서, n이 0이고, R 1 및 R 2 모두 미치환된 알킬 기이고 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소인 하 나 이상의 구조는 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 28 청구항 29 제1항에 있어서, OR 2 가 할로겐으로 대체되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물. 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 에틸 혹은 메틸 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 30 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소원자를 갖는 것외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 31 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고 R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖 는 알킬 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 32 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고 R 1 및 R 2 가 에틸 및 메틸 기외의 기 - 6 -
인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 33 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 34 제1항에 있어서, n은 0이고 R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 35 제1항에 있어서, n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 가 수소이고, R 1 및 R 2 가 미치환된 페닐 기외의 기 인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 36 제1항에 있어서, 최소 하나의 R 1 혹은 R 2 은 [(-CH 2 ) m -M-R 3 ]이며: 여기서, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 고리형 알킬렌, 고리형 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, 그리고 R 3 는 임의 치환되고 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 37 청구항 38 제1항에 있어서, OR 2 는 염소로 대체되는 것을 특징으로 하는 화합물. 화학식 FX3C를 갖는 화합물: (여기서, Y는 염소 혹은 OR 1 이고; n은 0 혹은 1이고; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 미치환되고 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기로 이 루어지는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 X 1, X 2 및 X 3 는 서로 독립적으로, H, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖 - 7 -
는 알콕사이드 기이다.) 청구항 39 제38항에 있어서, Y는 염소이고 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 40 제38항에 있어서, Y는 OR 1 이고 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 41 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키 닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 42 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알 키닐 기이고, X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 43 제38항에 있어서, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키 닐 기이고, X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 44 제38항에 있어서, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 45 제38항에 있어서, R 1, R 2 혹은 이들 모두 모든 이성질체를 포함하는 프로필, 부틸, 펜틸 혹은 헥실 기인 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 46 제38항에 있어서, R 1, R 2 혹은 이들 모두 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 2, 2- 디메틸부틸 혹은 3, 3-디메틸 부틸 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. 청구항 47 화학식 FX2의 화합물: 화학식 FX2 (여기서, R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같으며, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알 킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다.) - 8 -
청구항 48 화학식 FX2A의 화합물: 화학식 FX2A (여기서, n는 1-6, 바람직하게는 1-2이고; R 1 및 R 2 는 상술한 바와 같으며, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기이다.) 청구항 49 화학식 FX2B의 화합물: 화학식 FX2B (여기서, Y는 할로겐, 특히 Cl 혹은 F이고; n은 1-6, 바람직하게는 1-2이고; R 1 은 상술한 바와 같고, 특히 1-3, 2-6, 4-10, 8-12, 혹은 10개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케 닐 혹은 알키닐 기이다.) 청구항 50 화학식 FX3의 화합물: 화학식 FX3 (여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고, R 1 및 R 2 도 상술한 바와 같다.) 청구항 51 화학식 FX3A의 화합물: - 9 -
화학식 FX3A (여기서, n은 1-6 혹은 특히 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고; R 1 및 R 2 도 상술한 바와 같다.) 청구항 52 화학식 FX3B의 화합물: 화학식 FX3B (여기서, Y는 할로겐, 특히 염소 혹은 불소이고; n은 0, 1-6, 혹은 특히 0 혹은 1 혹은 2이고; X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 기 중 어느 것일 수 있고; 청구항 53 R 1 도 상술한 바와 같다.) 화학식 FX3D의 화합물: - 10 -
화학식 FX3D (여기서, R, n, R 1, R 2, Y, 아릴 고리 A, B 및 C는 일반적으로는 상술한 정의 혹은 결합과 같고, XA 1-5, XB 1-5, 및 XC 1-5 은 각각 A, B 및 C 고리상의 치환체이다.) 청구항 54 화학식 FX4의 화합물: (여기서, X A-C 는 상술한 바와 같고, 화학식 FX4 고, R'은 분자내 다른 R'와는 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이 청구항 55 p는 2-6의 정수, 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다.) 화학식 FX4A의 화합물: 화학식 FX4A (여기서, X A-C 는 상술한 바와 같으며, R'는 분자내 다른 R'와는 독립적으로, 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이 - 11 -
고, 청구항 56 p는 2-6의 정수, 바람직하게는 2, 3 혹은 4이다.) 화학식 FX5의 화합물: 화학식 FX5 (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같으며, m은 0 혹은 1-6의 정수(바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 알킬렌, 알케닐렌, 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 알콕시알킬, 알콕시알킬렌, 아미노알킬, 아 미노알킬렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 임의 치환된 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 57 화학식 FX5A의 화합물: (여기서, X 1-3 기는 X A-C 에 대하여 상술한 바와 같고 n, m, M 및 R 3 는 화학식 FX5내에서 상술한 바와 같다.) 화학식 FX5A 청구항 58 화학식 FX5B의 화합물: - 12 -
화학식 FX5B (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 혹은 불소이고, m은 0 혹은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, M은 시클릭 알킬렌, 시클릭 알케닐렌, 헤테로시클릭 알킬렌, 아릴렌 혹은 헤테로아릴렌이고, R 3 는 임의 치환되고 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 59 화학식 FX5C의 화합물: 화학식 FX5C (여기서, X A-C 및 n은 상술한 바와 같고, m은 1-6의 정수 (바람직하게는 1 혹은 2)이고, R 3 는 임의 치환되고 1-20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다.) 청구항 60 화합물 CX1-CX17로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 61 화합물 CX2 및 CX4로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 62 합물. 화합물 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화 청구항 63 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 세포사 유도를 일 으키는 것을 특징으로 하는 방법 청구항 64 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 50 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 - 13 -
방법. 청구항 65 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 10 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 66 제63항에 있어서, 상기 화합물은 암 세포주내에서 1 microm 미만의 IC 50 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 67 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 치료학적 유효량을 세포와 접촉시키는 것을 특징으 로 하는 암 세포의 치료방법. 청구항 68 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물과 상기 화합물외 화학요법 약제간 혼합물을 치료학적 유효 량으로 세포와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 암 세포의 치료방법. 청구항 69 제68항에 있어서, 상기 화합물외 화학요법 약제는 DNA 손상을 유발하는 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 70 제68항에 있어서, 상기 화학요법 약제는 유사분열에 영향을 미치고 궁극적으로는 G2/M 억제를 낳는 것 을 특징으로 하는 방법. 청구항 71 제68항에 있어서, 상기 약제는 시스플라틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 캠포스타, 토포테칸, 파클리탁 셀, 도세탁셀, 에포틸론계, 탁소텔, 탁솔, 타모시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 시 클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA TM (게피니핍), TARCEVA TM (엘로티닙 하이 드로클로라이드), EGFR에 대한 항체, GLEEVEC TM (이마티닙), 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시 타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜파란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트 리에틸렌티오포스포르아민, busulfan, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토코신, 데카르바진, floxuridine, 시타라 빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블 레오마이신, 도소루비신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미스라마이신, 데옥시코포름이 신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17.알파.-데티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스트오 스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니스렌, 히드록시프로그에스테 론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메톡시프로그에스테론아세테이트, 루프리드, 플루타미드, 토레미프 렌, 고세레린, 카보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미토산트론, 레바미솔, 나벨브렌, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록사핀, 드로록사핀, 헥사메틸렌아민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨 케이드, 제발린, 트리세녹스, 제로다, 비노렐빈, 포르피머, Erbitux TM (세투시마브), 리포소말, 티오테파, 알트 레 아민, 멜파란, 트라쯔주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 에세메스탄, 이포스포미드, 리투시마브, C225, 및 컴패 스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 72 제68항에 있어서, 상기 화학요법 약제는 다카르바진, 에토포사이드, 도소루비신, 캄포테신 혹은 동족체, 혹은 그 유도체인 것을 특징으로 하는 방법. - 14 -
청구항 73 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 타겟 세포와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지 는 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스의 조절 방법. 청구항 74 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물 및 상기 화합물외 화학요법 약제간 혼합물의 유효량을 타겟 세포와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어지는 타겟 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스의 조절 방법. 청구항 75 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 조절은 유도에 의한 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 76 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 조절은 억제에 의한 것임을 특징으로 하는 방법. 청구항 77 방법. 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 타겟 세포는 흑색종 세포 혹은 대장암 세포인 것을 특징으로 하는 청구항 78 제1항 내지 제62항중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제를 치료학적 유효량으로 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물. 청구항 79 제78항에 있어서, 나아가 DNA를 손상시키는 화학요법 약제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하 는 약제학적 조성물. 청구항 80 제78항에 있어서, 나아가 세포의 유사분열에 영향을 미치는 화학요법 약제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. 청구항 81 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 화합물을 하나 이상 포함하여 이루어지는 약물. 청구항 82 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 수용 가능한 배합물내로 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료용 약물의 제조방법. 청구항 83 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물 혹은 약제학적으로 수용가능한 배합물의 치 료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암의 처치를 필요로 하는 환자 치료 방법. 청구항 84 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 피부암, 유방암 및 대장암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 85 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 폐암, 전립선암, 림프종, 백혈병, 뇌암 혹은 중추신경계 (CNS) 암, - 15 -
신경아세포종, 난소암, 신장암, 고형분 종양 및 혈액 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으 로 하는 방법. 청구항 86 제83항에 있어서, 상기 암의 타입은 비소세포성 폐암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈 병 (AML), 및만성 골수성 백혈병 (CML)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 청구항 87 제1항 내지 제62항중 어느 한 항에 의한 일 이상의 화합물 혹은 약제학적으로 수용가능한 그 배합물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 흑색종 처치를 필요로 하는 환자의 치료방법. 청구항 88 화합물 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물, 과 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제의 치료학적 유효량을 포함하여 이루어지는 약 제학적 조성물. 청구항 89 CX1, CX5, CX7, CX8, CX14, RPhos1, Rphos2, 및 RPhos8로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 배합물내로 치료학적 유효량 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료용 약물의 제조방법. 청구항 90 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물. 청구항 91 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물, 및 약제학적으로 수용 가능한 케리어 혹은 부형제의 치료학적 유효량을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물. 청구항 92 화합물 CX7, CX8, 및 CX14로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 일 이상의 화합물을 약제학적으로 수용가 능한 배합물내로 도입하는 것을 포함하여 이루어지는 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도 및 암 치료용 약물의 제조방법. 명 세 서 <1> 기 술 분 야 본 발명은 화합물 및 합성하기 위한 관련 방법과 상기 화합물의 용도, 나아가 암 처치 및 세포내 아폽토시스 조 절을 위한 결합 치료요법이 개시된다. 특히 포스포네이트 에스테르가 개시된다. 유방암, 흑색종, 대장암, 백혈 병 및 림프종과 기타 암 세포를 포함하는 암에 대한 적용처에 대한 화합물, 화합물의 제조방법, 약물 및 약물의 제조방법과 치료요법이 개시된다. <2> <3> 배 경 기 술 암은 매년 수백만명이 걸리는 다방면에 걸친 질환이다. 많은 다양한 정상적으로 다른 세포 타입이 있으 므로, 인간 및 동물에 임상적으로 중요한 기형이 대부분을 차지한다. 예를 들면, 흑색종은 5년내 생존율이 5% 미만인 암중에서도 특히 충격적인 타입에 해당한다. 1가지 단일-약제만이 흑생종의 처치에 승인되었으며; 그 유 효율은 약 10% 정도로 낮게 추정된다. 대조적으로, 특정 암의 발병은 잘못된 세포사멸 신호에 기인한다(Johnstone, R. W.; Ruefli, A. A.; Lowe, S. W. Cell 2002, 108, 153-164). 이러한 경우, (에토포사이드, 독소루비신, 및 캠토테신과 같은) 아폽 - 16 -
토시스를 유도하는 화합물들이 강력한 화학요법 약제로서 입증되었다. 그러나, 약효적으로 유용한 화합물의 경 우, 세포사멸 유도는 암세포 대 암세포가 아닌 세포에 대한 선택도에 있어 결정적인 단점을 갖는다. 실제, 화학 요법 약제로서 심각하게 고려하기 위해 필요시되는 민감도를 갖춘 화합물을 찾기는 어렵다(Haskell, C. M. Cancer Treatment Ed.; W.B. Saunders Company, 62-87). <4> <5> <6> <7> <8> <9> <10> <11> <12> <13> <14> <15> <16> <17> <18> <19> 아폽토시스, 혹은 프로그램 세포사는 원치않거나 혹은 손상받은 세포 자체를 제거하도록 다세포 유기체 에 만들어진 매우 conserve된 프로세스이다. (Blatt, N. B., Glick, G. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 1371-1384; Newmeyer, D. D.; Ferguson-Miller, S. Cell 2003, 112, 481-490; Huang, Z. Chem. Biol. 2002, 9, 1059-1072). 아폽토시스의 특질은 세포막 수포, 특정 뉴클레아제류와 폴리머라아제류의 분할, 및 일명 캐스 파제(caspase)로 알려진 시스테인 프로테아제의 활성을 포함한다. 약효 전망으로부터, 아폽토시스를 억제하거나 혹은 유도하는 소분자는 현저한 치료요법적 잠재력을 갖는다 (Reed, J. C. Nat. Rev. Drug Dis. 2002, 1, 111-121; Makin, G.; Dive, C. Trends Mol. Med. 2003, 9, 251-255). 암외에도, 알쯔하이머 및 파킨슨씨병과 같은 약제들은 아폽토시스내 변종 증가를 낳을 것으로 여겨진다 (Hartmann, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 2875-2880; Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. 세포 Biol. 2000, 1, 120-129; Marx, J. Science 2001, 293, 2192-2194). 이같은 경우, 세포사멸 억제제는 고려가능한 약물로서의 가능성을 갖는다. 명백하게, 암을 보다 잘 치료할 수 있는 조성물과 방법을 개발할 필요성은 충분하다. 암의 처치와 연구 및 아폽토시스 조절내 적용처에 대한 화합물, 개발 화합물 및 화합물 결합, 및 방법의 화학 기반 문헌에 대한 확인이 현저하게 가치를 갖는다. 미국특허 제3,847,866호와 제3,702,879호(모두 Bredereck, Iliopulos and Wieder에 의함)는 특정 포스 포네이트 에스테르 화합물에 관한 것이다. 상기 발명들은 부분적으로 트리페닐메틸포스포네이트 에스테르 화합 물와 제조 방법 및 암세포에 대한 적용처의 놀라운 배경내 용도를 기술하고 있다. Reference US Provisional Application Serial No. 60/516,566 by Hergenrother et al., filed October 30, 2003; US Provisional Patent Application Serial No. 60/603246 by Hergenrother et al., filed August 20, 2004; US Application Serial 10/976,186 filed October 27, 2004 (US 20050197511, published September 8, 2005); PCT Application PCT/US04/035746 filed October 28, 2004 (WO2005/044191, published May 19, 2005). U.S. patents: 3,847,866; 3,702, 879; 3879498; 4463159. Nesterenko, V.; Byers, J. T.; Hergenrother, P. J. Org. Lett. 2003, 5, 281-284. Monks A.; Scudiero D.; Johnson G.; Paull K.; Sausville E.; Mini-review. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets; Anti-Cancer Drug Design October 1997, vol. 12, no. 7, pp. 533-541(9). Alley, M.C., Scudiero, D.A., Monks, P.A., Hursey, M. L., Czerwinski, M.J., Fine, D.L., Abbott, B.J., Mayo, J.G., Shoemaker, R.H., and Boyd, M.R. Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay. Cancer Research 48: 589-601, 1988. Grever, M.R., Schepartz, S.A., and Chabner, B.A. The National Cancer Institute: Cancer Drug Discovery and Development Program. Seminars in Oncology, Vol. 19, No. 6, pp 622-638, 1992. Boyd, M.R., and Paull, K.D. Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen. Drug Development Research 34: 91-109, 1995. 1)Hanahan, D.; Weinberg, R. A. "The hallmarks of cancer" Cell 2000, 100, 57-70. 2)Adjei, A. A.; Rowinsky, E. K. "Novel anticancer agents in clinical development" Cancer Biol. Ther. 2003, S1, S5-S15. 3)McGovern, V. J.; Balch, C. M.; Wilton, G. W. E. ; Lippincott, J. B., Ed.;Cutaneous melanoma: clinical management and treatment results worldwide : Philadelphia, 1985, pp 29-42. 4)Jemal, A.; Thomas, A.; Murray, T.; Thun, M. CA Cancer J. Clin. 2002, 52, 23-47. 5)Helmbach, H.; Rossmann, E.; Kern, M. A.; Schadendorf, D. "Drug-resistance in human melanoma" Int. J. - 17 -
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시험되었고, 암 세포사에 선택적 능력을 발휘하였다. <50> 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 하기 화학식 FX1을 갖는 것을 포함하며: <51> <52> <53> <54> 여기서: 아릴 고리 A, B 및 C는 서로 독립적으로, 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소로 치환되었으며 하나 이상의 고리 탄소상에 임의 치환된 페닐 고리 혹은 6-멤버 방향족 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X A, X B, X C 는 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아 민 (-N(R') 2 ), R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, R' 2 NSO 2 - 기로 이 루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 일 이상의 수소 혹은 비-수소 고리 치환체를 나타내며, 여기서 이들 치환체 기중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되며, 여기서 R'는 분 자내 다른 R'와는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 니트로, 시아노, 이소시아노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, 아 민 (-N(R') 2 ), R"CO-, R"O-CO-, (R") 2 N-CO-, R"O-COO-, (R") 2 N-COO-, (R") 2 N-CONR", R"SO 2 -, 혹은 R" 2 NSO 2 - 기 로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R"는 분자내 다른 R"와는 독립적으로, 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록사이드, 티올, 니트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릭, 아릴, 혹은 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; <55> A, B 및 C 고리상에 X A, X B, X C 치환체는 또한 2개의 아릴 고리간 결합 분획을 포함하며, 여기서 상기 결합 분획은 -O-, -S-, -NH-, 혹은 -CR 2 "'- 분획일 수 있고, 여기서 각 R"'는 서로 다른 R"'와는 독립적으로, H 혹은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; <56> <57> OR 2 는 할로겐, 바람직하게는 클로라이드 혹은 플루오라이드인 Y로 임의 대체되며; R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 헤테로시클릭, 아릴 혹은 헤 테로아릴 기로 이루어지고, 여기서 이들은 임의 치환된 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕사이드, 티올, 티오알콕사이드, 에테르, 티오에테르, 아민 (-N(R') 2 ), 니트로, 시아노, 이소시아 노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아노, 이소티오시아노, R'-CO-, R'O-CO-, (R') 2 N-CO-, R'O-COO-, (R') 2 N-COO-, (R') 2 N-CONR', R'SO 2 -, 혹은 R'NSO 2 - 기로 임의 치환된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R'은 상술 한 바와 같으며 상기 R 1 및 R 2 는 함께 인에 결합된 화학식 FX1내 2개의 산소간 결합된 2이상의 탄소 원자를 갖 는 임의 치환된 알킬렌 혹은 알케닐렌기를 형성할 수 있고 (여기서 "2개의 산소"는 단일 결합에 의해 인에 결 합된 산소 원자를 의미하며); <58> 각 R은 분자내 다른 R과는 독립적으로, 수소, 하이드록사이드, 할로겐, 알킬, 알콕사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 이들 치환체 기중 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐, 하이드록사이드, 티올, 니 - 20 -
트로 기, 시아노 기, 이소시아노 기, 시아나토 기, 이소시아나토 기, 티오시아나토 기, 혹은 이소티오시아노 기로 임의 치환되고; <59> n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6이다. <60> <61> 화학식 FX1의 일 구현에 있어서, A, B 및 C 아릴 고리 모두는 페닐 고리이고 상기 화합물은 임의 치 환된 트리페닐메틸 기를 포함한다. FX1의 일 구현에 있어서, R 2 는 H이고, 따라서 (CR 2 ) n 는 (CH 2 ) n 이다. FX1의 일 구현에 있어서, n은 0이고 따라서 (CR 2 )는 존재하지 않는다. FX1의 일 구현에 있어서, 모든 A, B 및 C 아릴 고리는 페닐 고리이고 n은 0이고 상기 화합물은 임의 치환된 트리페닐메틸포스포네이트류이다. <62> <63> 이다. 특정 구현에 의하면, -OR 2 는 화학식 FX1내에서 Y로 대체되며 상기 Y는 할로겐이고 특히 F 혹은 Cl 특정 구현에 의하면, 여기서 A, B 및 C 고리상에 X A, X B, X C 치환은 또한 2개의 아릴 고리간 결합 분획 을 포함할 수 있고, 상기 결합 분획은 -O-이다. <64> 보다 구체적인 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX3C의 화합물을 제공하는 것으로: <65> <66> 여기서: <67> <68> <69> <70> Y는 염소 혹은 OR 1 이고; n은 0 혹은 1이고; R 1 및 R 2 는 서로독립적으로, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X 1, X 2 및 X 3 는 서로 독립적으로, H, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 혹은 알콕사이드 기이다. <71> 다. FX3C의 특정 구현에 의하면, Y는 염소이고 n은 0이다. 다른 특정 구현에 의하면, Y는 OR 1 이고 n은 0이 <72> FX3C의 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자 를 갖는 알키닐 기이다. 추가 구현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기이다. 추가 구 현에 의하면, R 1 및 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기이다. <73> FX3C의 특정 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 2 는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄 소 원자를 갖는 알키닐 기이다. 추가 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기 - 21 -
이다. 추가 구현에 의하면, Y는 염소이고 R 1 은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 혹은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기이고 X 1, X 2 및 X 3 는 수소 혹은 메톡시 기이다. <74> FX3C의 구체적인 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 모든 이성질체를 포함하는 프로필, 부틸, 펜틸 혹은 헥실 기이다. FX3C의 보다 구체적인 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 1-메틸 프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2- 메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 1, 1-디메틸 부틸, 2, 2-디메틸부틸 혹은 3, 3-디메틸 부틸 기이다. 특정 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 메틸, 에틸, 이 소-프로필 혹은 네오펜틸 기외의 기이다. <75> 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 및/또는 R 2 는 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기외의 기이다. 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 이 메틸, 에틸, 이소-프로필 혹은 네오펜틸 기일 때, Y는 할로겐, 특히 염소이다. 특정 구현에 의하면, 본 명세서내에서 R 1 혹은 R 2 모두가 메틸, 에틸, 이소- 프로필 혹은 네오펜틸 기일 때, 최소 하나의 X 1, X 2 혹은 X 3 는 H, OH 혹은 OCH 3.외의 치환체이다. 본 명세서내 화합물의 특정 구현에 의하면, R 1 및 R 2 모두가 알킬 기일 때, 최소 하나의 X 1, X 2 혹은 X 3 는 H, OH 혹은 OCH 3.외 의 치환체이다. <76> <77> <78> <79> <80> <81> <82> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 화학식 FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C의 화합물들 및/또는 하기 구조식 1중 하나 이상의 화합물을 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발 명은 본 명세서내 어떠한 화학식중 신규한 화합물을 제공한다. 특정 구현에 있어서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현에 있어서, 약제학적 조성물은 치료요법 잇점을 제공하는 화합물을 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 화합물은 본 명세서내에서 기술된 화학 식들중 하나 이상의 화합물, 구체적으로는 화학식들 FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX3C, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C 의 화합물 및/또는 구조식 1중 하나 이상의 화합물로부터 선택된다. 약제학적 조성물은 이 기술분야에서 이해될 수 있는 하나 이상의 케리어, 부형제, 버퍼등을 포함하여 이루어진다. 특정 구현에 의하면, 약제학적으로 수용가능한 케리어는 물 혹은 수용액외의 캐리어이다. 본 발명은 나아가 조성물 내에 약제학적으로 수용가능한 케리어등과 본 발명의 하나 이상의 화합물을 바람직한 치료요법 잇점을 제공하는 함량 혹은 결합 합량으로 포함하여 이루어지느 약제학적 조성물을 제공한 다. 본 발명은 수성 배합물내 용해된 본 명세서내 기술된 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물을 제 공한다. 일 구현에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 본 명세서에서 정의된 바와 같은 유효량으 로 포함하여 이루어진다. 본 발명은 의학 요법내 용도에 대하여 본 명세서내에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다. 이같은 요법으로는 예를 들면, 아폽토시스 유도, 캐스파제 활성 조절, 세포사, 혹은 암 치료내 용도, 바람직하게는 폐 암, 유방암, 전립선암, 기타 암 형태, 림프종, 및 예를 들면, 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML)과 같은 백혈병, 및 기타 증식 질환을 처치하기 위한 용도를 포함한다. 이같 은 요법으로는 아폽토시스 유도용 약물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도뿐 아니라, 인간과 같은 포유동물 내 캐스파제 활성 조절, 세포사 유도, 혹은 암 치료, 바람직하게는 폐암, 유방암, 전립선암, CML, ALL, AML, 다른 형태의 암 혹은 백혈병, 및 기타 증식 질환을 처치하기 위한 용도를 포함한다 본 발명의 화합물은 또한 아폽토시스가 예를 들면, 심장 질환, 파킨슨 질환, 알쯔하이머 질환등과 같 은 증상중 일종인 질환내 처치에도 유용하다. 본 발명은 본 명세서내 기술된 본 발명의 화합물의 유효량으로 세포를 생체내(in vivo), 체외(ex vivo), 혹은 시험관내(in vitro) 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 세포내 아폽토시스 혹은 치사를 유도하 는 방법을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 본 발명의 조성물 혹은 방법에 의해 타겟으로 된 세포는 암 세 포중 어떠한 타입, 예를 들면 백혈병 세포, 림프종 세포, 및 다수의 조직 타입 세포 및 다수의 분화 단계 세포 일 수 있다. 본 발명은 또한 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내에 본 명세서에서 기술된 바와 같은 본 발명의 - 22 -
화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 암 처치 혹은 아폽토시스 유도하기 위한 방법을 제공한 다. <83> 일 구현에 있어서, 본 발명은 세포독성 검정내 50% 억제농도(IC 50 )를 갖는 것으로 알려진 값을 달성가 능하고, 여기서 상기 IC 50 값은 300mM 이하인 화학식들 FX1, FX2, FX2A, FX2B, FX3, FX3A, FX3B, FX4, FX4A, FX5, FX5A, FX5B, FX5C 중 어떠한 것에 의한 화합물을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 이같은 IC 50 값은 100mM 이하인 것이다. 보다 바람직한 구현에 의하면, 이같은 IC 50 값은 50 mm 이하인 것이다. 보다 바람직한 구현에 의하면, 이같은 값은 20 마이크로몰 이하인 것이다. 매우 바람직한 구현에 의하면, 이같은 값은 10 마 이크로몰 이하 및/또는 1 마이크로몰 이하인 것이다. 특정 구현에 의하면, IC 50 값은 세포사를 평가하기 위한 술포르호다민 B 검정을 사용하여 측정할 수 있다. <84> <85> <86> <87> <88> <89> <90> <91> <92> <93> <94> 본 발명은 또한 세포를 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명 화합물의 유효량으로 시험관내(in vitro) 혹은 생체(in vivo)내 접촉하는 단계를 포함하여 세포내 캐스파제를 활성화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물의 유효 캐스파제-조절량으로 이같은 요법을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 캐스파제(예를 들어 캐스파제 3) 활성화와 관련 하여 인간과 같은 포유동물내 병리 질환 혹은 징후를 예방 혹은 처치하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포를 생체내(in vivo), 체외(ex vivo) 혹은 시험관내(in vitro) 본 명세서에서 기술 된 바와 같은 본 발명의 화합물 유효량으로 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 세포사를 유도하기 위한 치 료 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 세포사의 유도는 최소한 암세포에 대한 부분적인 선택성이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 단계 를 포함하여 이루어지는 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내 세포사를 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 게시된 본 발명의 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하 여 이루어지며, 이같은 처치를 필요로 하는 포유동물내에서 암 (예를 들면, 폐 암, 유방 암, 전립선 암, ALL, AML, 고형분 종양, 기타 다른 형태의 암 혹은 백혈병, 및 기타 증식 질환)을 처치하는 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 세포를 본 발명의 화합물과 화학요법 약제의 결합물을 치료학적 유효량으로 접촉하는 단계를 포함하여 이루어지는 암 세포를 처치하는 방법을 제공한다. 바람직한 구현에 의하면, 본 화학요법 약 제는 본 발명의 화합물 이외의 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 화학요법 약제는 본 발명의 화합물의 것과는 다른 기전에 의해 작용하는 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 화학요법 약제는 DNA에 손상을 야기할 수 있는 작용을 하는 것이다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 화합물과 결합된 상기 화학요법 약제는 mitosis에 영향을 미치고 궁극적으로는 G2/M를 구속하는 것이다. 본 발명은 화 학요법 약제의 함량과 본 발명의 화합물의 함량을 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 것으로, 여기서 상기 화학요법 약제와 화합물의 결합된 함량은 개체내 암을 처치하기에 유효한 것을 특징으로 하는 개체내 암을 처 치하기 위한 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 약제는 다카르바진, 에토포사이드, 독소루비신, 캄포테 신, 혹은 동족체 혹은 그 유도체 혹은 다른 화학요법 약제를 포함하여 이루어진다. 일 구현에 있어서, 상기 결 합 요법의 성분들은 부가 효과를 갖는다. 또다른 구현에 의하면, 상기 결합 요법의 성분들은 상승효과 혹은 잠 재적 효과를 갖는다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물 및 화학요법 약제는 순차적으로 혹은 동시에 투여되 며, 여기서 성분의 순서를 포함하는 투여는 최적 임상 결과에 따라 임의 선택된다. 본 발명은 항암 치료요법제와 결합될 때 암세포내 아폽토시스를 증가시키는 조절제를 스크리닝하는 방 법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 조절제는 본 발명의 화합물이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 결합 요법에 적절한 항암 치료요법제를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 본 발명은 화합물의 화합물 라이브러리를 생성하는 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 상기 화합물 라이브러리는 조합이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 정제되거나 및/또는 실질적으로 정제 형태로 제공된다. 일 구 현에 있어서, 가능한 염을 포함한, 가능한 프로드러그 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 결합되어 있다. 본 발명의 다른 견지 및 구현은 본 명세서에서 제공된 도면, 상세한 설명 및 실시예를 고려하면 명백 - 23 -
할 것이다. <95> <96> 일반적으로, 본 명세서내에서 사용된 용어와 문구들은 그 분야에서 인지된 의미를 갖으며, 이는 표준 텍스트에 대하여 참고문헌, 저널 및 이 기술분야에서 잘 알려진 문맥 등에서 찾아볼 수 있다. 다음 정의는 본 발명의 문맥내 특정 용도를 명확히 하기 위하여 제공된 것이다. 용어 화학요법 약제는 본 명세서에서 암세포 혹은 암세포, 종양 혹은 다른 유해 조직의 개체군의 성장, 증식 혹은 확산을 저감 혹은 에방할 수 있는 어떠한 물질을 의미하는 것이다. 상기 용어는 또한 어떠한 항종양 혹은 항암 약제를 포함하는 의미로 해석된다. 전형적인 화학요법 약제로는 이들 중에서도, 시스플라틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 캠포스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론계, 탁소텔, 탁솔, 타모시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA TM (게피니핍), TARCEVA TM (엘로티닙 하이드로클로라이드), EGFR에 대한 항체, GLEEVEC TM (이마 티닙), 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜파란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, busulfan, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토코신, 데카르바진, floxuridine, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포 스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 도소루비신, 닥티노마이신, 다우노루 비신, 에피루비신, 이다루비신, 미스라마이신, 데옥시코포름이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시 드 17.알파.-데티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스트오스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로 모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드 니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니스렌, 히드록시프로그에스테론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메톡시프로그에스테론아세테이트, 루프리드, 플루타미드, 토레미프렌, 고세레린, 카보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미토산트론, 레바미솔, 나벨브렌, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록 사핀, 드로록사핀, 헥사메틸렌아민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 제로다, 비 노렐빈, 포르피머, Erbitux TM (세투시마브), 리포소말, 티오테파, 알트레 아민, 멜파란, 트라쯔주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 에세메스탄, 이포스포미드, 리투시마브, C225, 및 캠패쓰를 포함하며, 보다 일반적으로 어떠한 분야에서 인지된 세포증식 억제 약제를 포함한다. 화학요법 약제는 암세포, 암세포의 개체군, 종양 혹 은 다카르바진, 에토포사이드, 도소루비신 및 캄포테신의 동족체 및 유도체를 포함하는 다른 유해 조직의 성장, 증식 혹은 확산을 저감하거나 방지하는 작용을 발휘하는 상기 구체적으로 열거된 화학요법 약제의 동족 체 및 유도체를 포함한다.용어 화학요법 약제는 현재 분야에서 인지된 것뿐 아니라 장래 이같은 용도로 입증될 이들 약제 또한 포함하는 의미임이 이 기술분야내 당업자에게 명백할 것이다. <97> <98> <99> <100> 일반적으로, 본 발명의 화합물은 어떠한 분야-인지된 화학요법 약제와 결합하여 사용될 수 있다. 일반 적으로, 일 이상의 본 발명의 화합물로의 개별 처치는 어떠한 분야-인지된 화학요법 처치와 결합될 수 있다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 일 이상의 화합물은 DNA 손상을 야기할 수 있는, 예를 들면 시스플라틴, 도소 루비신 혹은 시클로포스파미드와 같은 일 이상의 화학요법 약제 (혹은 이들의 동족체 혹은 유도체)와 함께 사 용될 수 있다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 일 이상의 화합물은 예를 들어 에토프사이드, 탁솔 혹은 콜히친 과 같은 일 이상의 화학요법 약제 (혹은 그 동족체 혹은 유도체)와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 유효량은 약제학적 유효량 혹은 치료학적 유효량과 같은 문맥을 포함 하는 것을 의미한다. 구체적인 구현에 의하면, 상기 문맥은 유효령을 인지하고, 결정하고 설정함에 있어 이 기술분야에서 허용가능할 것임이 명백하다. 예를 들면, 세포사를 유도하거나 혹은 달리 세포 발달, 분화 및/또 는 생존 능력을 조절하는 문맥에 있어 유효량은 일 이상의 측정가능한 파라미터에 대하여 작용적 효과를 갖는 것일 것이다. 치료학적 유효량은 예를 들면, 암 및 그 진행과 같은 임상적 질환에 대하여; 질환을 최소 일시적 으로 및/또는 부분적으로 개선을 제공할 수 있는 양과 같이 이롭게 영향을 미치는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명의 일 이상의 화합물을 포함하여 이루어지는 약물 및 그 제조방법을 제공한다. 본 발명은 약물 제조 용도를 위하여 일 이상의 화합물을 포함하여 이루어지는 조성물을 제공한다. 본 발명은 세포 내 본 발명의 일 이상의 화합물의 이용 방법을 제공한다. 일 구현에 있어서, 이같은 용도 is 시험관내(in vitro), 생체내(in vivo) 혹은 체외(ex vivo)이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "암 세포"는 이 기술분야에서 넓게 이해되는 정의들을 포함하는 것을 의미 한다. 일 구현에 있어서, 상기 용어는 인간 혹은 동물내 암의 임상적 질환에 기여할 수 있는 비정상적으로 조 절된 세포를 의미한다. 일 구현에 있어서, 상기 용어는 배양된 세포 주 혹은 인간 혹은 동물 생체내 혹은 이들 로부터 유래된 세포를 의미한다. 암 세포는 이 분야에서 이해되고 있는 바와 같이, 분화된 세포, 조직, 혹은 - 24 -
기관 타입 등으로 폭넓게 다양할 수 있다. 암 세포는 발달 혹은 분화의 연속체 혹은 스펙트럼을 따라갈 수 있 고 전암 증상으로 간주된 초기 단계 형태를 포함할 수 있다. <101> <102> <103> <104> <105> <106> <107> 용어 "알킬"은 분지 혹은 비분지 (직쇄 혹은 선형) 포화 탄화수소의 모노라디컬을 의미하는 것으로 일 이상의 고리를 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 달리 언급이 없는한, 지시된 바람직한 알킬기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직한 것은 1-22개의 탄소 원자를 포함하는 것이다. 단쇄 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 기를 포함하는 1-6개의 탄소원자를 갖는 것으로, 이들 모두는 그 이성질체를 포함 한다. 장쇄 알킬 기는 8-30개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소원자를 갖을 뿐 아니라 12-20개의 탄소원자를 갖는 것과 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 혹은 다중 고리를 갖는 3-30개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기가 바람직하다. 시클로알킬 기는 실시예에서 보듯이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리, 혹은 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조를 포함한다. 용어 "알케닐"은 분지 혹은 비분지 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼 및 일 이상의 고리를 갖는 시클 로알케닐 기를 의미하며, 여기서 최소 하나의 고리는 이중결합을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 바람직한 알킬 기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 1-22개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 기는 컨쥬게 이트 혹은 비컨쥬게이트일 수 있는 일 이상의 이중결합 (C=C)을 포함할 수 있다. 바람직한 알케닐 기는 1 혹 은 2개의 이중결합을 갖는 것이고 오메가-알케닐 기를 포함한다. 단쇄 알케닐 기는 에틸렌 (비닐), 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 기를 포함하는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 이들 모두 이성질체를 포함한다. 장쇄 알케닐 기는 8-30개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소 원자를 갖을 뿐 아니라 12-20개의 탄소 원자를 갖는 것과 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 혹은 다중 축합된 고리를 갖는 3-30개의 탄소 원자로된 시클릭 알케닐 기를 의미하며, 여기서 최소 하나의 고리는 이중결합 (C=C)를 포함한다. 시클로알케닐 기는 실시예에서 보듯이, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜 테닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐 및 시클로옥타트리에닐과 같은 단일 고리 구조를 포함한다. 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 (C C)을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 의미한다. 달 리 언급없는 한, 바람직한 알킬기는 1-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 1-22개의 탄소 원자를 포 함하는 것이다. 알키닐 기는 에티닐, 프로파르길 등을 포함한다. 단쇄 알키닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 이들 모두의 이성질체를 포함한다. 장쇄 알키닐 기는 8-22개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 12-22개의 탄소 원자를 갖을 뿐 아니라, 12-20개의 탄소 원자를 갖고, 16-18개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 치환 혹은 미치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기는 상술된 바와 같이 임의 치환될 수 있고 기내 탄소원자 수와 기의 불포화도에 따라 비-수소 치환체를 포함할 수 있다. 달린 언급되지 않는한, 지시된 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 바람직하게는 1-10, 그리고 보다 바람직 하게는 1-6, 그리고 가장 바람직하게는 1, 2 혹은 3 비-수소 치환체를 포함한다. 관용어 탄화수소는 원소 탄소 (C) 및 수소 (H) 만으로 이루어진 화합물 혹은 기를 의미하는 것으로 이 기술분야에서 이해된다.. 용어 알콕시 (혹은 알콕사이드)는 -O-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 용어 알켄옥시 (알켄옥사이드)는 -O-알케닐 기를 의미하며, 여기서 알케닐 기는 상술한 바와 같고 여기서 이중 결합은 산소에 결합된 탄소에 위치하지 않는 것이 바람직하다. 용어 알킨옥시 (알킨옥사이드)는 -O-알키닐 기 를 의미하며, 여기서 알키닐 기는 상술한 바와 같고 여기서 삼중 결합은 산소에 결합된 탄소에 위치하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "알킬렌"은 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미하며, 달리 언급되지 않는한, 지시된 것은 1-10개의 탄소원자, 혹은 1-6개의 탄소원자, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖을 수 있다. 상기 용어 는 메틸렌 (-CH 2 -), 에틸렌 (-CH 2 CH 2 -)과 같은 기, 보다 일반적으로는 -(CH 2 ) n -기로 예시되며, 여기서 n은 1-10 이상, 바람직하게는 1-6이거나 혹은 n은 2, 3 혹은 4이다. 알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함 으로써 분리될 수 있다. 알킬렌 기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬렌 기는 탄소 원자별 최대 2개의 비수소 치환체를 갖을 수 있다. 바람직하게 치환된 알킬렌 기는 1, 2, 3 혹은 4개의 비-수 소 치환체를 갖는다. 히드록시-치환된 알킬렌 기는 하나 이상의 OH 기로 치환된 것이다. 할로겐-치환된 알킬 렌 기는 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 하나 이상의 불소로 치환된 것이다. 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐 렌"는 각각 분지 혹은 미분지 알켄 혹은 알킨의 2라디칼을 의미한다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 원자 - 25 -
에 결합될 때 혹은 분자내 2개의 원자간 고리를 형성할 수 있다. <108> 일반적으로 용어 "헤테로알킬" 혹은 "헤테로알킬렌"은 각각 알킬 기 혹은 알킬렌 기 (즉, 2라디칼)을 의미하는 것으로, 여기서 하나 이상의 CH 2, CHR 혹은 CR 2 분획 (여기서 R은 비-수소 치환체이다)는 O, NR', N, S, P, PR', -PO 3 - 혹은 다른 비-탄소 원자 (즉, 헤테로원자)로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 수소, 혹은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 아릴 기이다. 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 유사하게 알 케닐 및 알키닐기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 -CH 2 -, -CHR- 혹은 -CR 2 - 분획 (여기서 R은 비-수소 치환체 이다)은 헤테로원자로 대체된다. 용어 "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 상응하는 2라디칼을 의미한다. <109> 용어 "헤테로시클릭"는 일반적으로 시클릭 알칸, 알켄, 알킨 혹은 아릴 화합물을 의미하며, 여기서 하 나 이상의 -CH 2 - (혹은 -CHR- 혹은 -CR 2 - 기 혹은 아릴 고리 -CH= (혹은 -CR=) 기는 헤테로원자 혹은 헤테로원 자의 기 (예를 들면, -N=, -NR'-, -O-, -S-, -P-, -PR'-, 혹은 -PO 3 -)로 대체될 수 있다. 전형적인 헤테로시클 릭 고리는 예시적인 헤테로시클릭 2라디칼 Mb-Mp (상기)에 입증되어 있다. 전형적인 헤테로시클릭 모노라디칼 은 Mb-Mp 2라디칼의 open 결합 중 1종이 H 혹은 비-수소 치환체와 결합된 것을 포함한다. <110> <111> <112> 용어 "아릴"은 방향족 분자로부터 수소의 제거에 의해 formally 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 분자는 최소 하나의 방향족 고리를 포함하는 분자이고, 전형적으로는 5- 혹은 6-멤버 고리이다. 용어 " 방향족"은 이 기술분야에서 이해된 바와 같이 넓게 사용된다. 방향족 고리는 4n+2 파이 전자가 고리상에 비편 재화된 평면 고리(탄소 혹은 헤테로원자의)로서 전형적으로 기술된다. 아릴 기는 한쌍의 탄소 혹은 헤테로원자 를 공유하는 2 이상 융합된 방향족 고리를 포함할 수 있다. 방향족 고리내 최소 하나의 헤테로원자를 갖는 아 릴 기를 "헤테로아릴" 기라 한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 벤젠, 알킬벤젠, 피롤, 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 이미다졸, 및 피라진이다. 나프탈렌(융합된 고리 방향족) 및 퀴놀린(융합된 고리 헤테로시클릭 방향족)은 추가 예이다. 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 치로 치환된 알킬기를 의미한다. 가장 일반적으로 알킬기는 추가 치환체를 운반할 수 있고 아릴 기는 본 명세서에서 기술된 바와 같고 전형적인 아릴알킬기는 트리페닐메틸기 혹은 페닐 치환된 메틸기이다. 용어 "알킬아릴"은 메틸 치환된 페닐기에 의해 예 시되는 바와 같이, 하나 이상의 알킬기로 치환된 아릴 기(즉, 파라-메틸페닐기)를 의미한다. 용어 "아릴렌"은 방향족 분자로부터 2개의 수소를 제거함으로써 formally 유래된 2라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 헤테로방향족 분자(헤테로아릴 분자)로부터 2개의 수소 제거에 의해 정규적으로 유래된 2라 디컬을 의미한다. 용어 "에테르 기" 또한 "알콕시알킬"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -O-로 대체된 알킬 기를 의미한다. 달 리 언급없는 한, 구체적으로 바람직한 알콕시알킬기는 3-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 6-22개 의 탄소 원자를 갖는 것이다. 에테르 기는 화학식: -[(CH 2 ) a -O-] b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a는 1-10이고 b는 1-6인 것이다. 보다 구체적으로, a는 2, 3 혹은 4일 수 있고 b는 1, 2 혹은 3일 수 있다. 용어 "티오에 테르 기" 혹은 "티오알콕시알킬"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-로 대체된 알킬 기를 의미한다. 달리 언급없는 한, 구체적으로 바람직한 티오알콕시알킬 기는 3-30개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 6-22개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 티오알콕시알킬 기는 화학식: -[(CH 2 ) a -S-] b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a 는 1-10이고 b는 1-6인 것이다. 용어 티오에테르 또한 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-S-로 대체되거나 (혹은 2가지 인접 -CH 2 - 기가 각각 -S-로 대체된) 알킬기를 의미하는 "디티오알콕시알킬" 기를 포함한다. 달리 언급없는 한, 구체적으 로 바람직한 디티오알콕시알킬 기는 3-30개의 탄소 원자를 갖는 것이고, 보다 바람직하게는 3-22개의 탄소 원 자를 갖는 것이다. 디티오알콕시알킬 기는 화학식: -(CH 2 ) a -S-S-(CH 2 ) b -CH 3 의 기를 포함하며, 여기서 a는 1-15 이고 b는 0-25일 수 있다. 알콕시알킬, 티오알콕시알킬 및 디티오알콕시알킬 기는 기중 하나이상의 탄소가 알 킬 기로 치환함으로써 분지될 수 있다. <113> 용어 "알콕시알킬렌"은 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -O-로 대체된 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미하며, 달리 언급되지 않는한, 1-10개의 탄소 원자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖을 수 있다. 상기 용어는 -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 와 같은 기로 예시되며 보다 일반적으로는 -[(CR" 2 ) a -O-] b -(CR" 2 ) c 이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-10이고, b는 1-6이고 c는 1-10 이상이고, 바람직하게는 a 및 c가 1-4이고 b는 1-3이다. 알콕시알킬렌 기는 예를 들면, - 26 -
알킬 기 치환체로 치환됨으로써 분리될 수 있다. 용어 "티오알콕시알킬렌"는 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-로 대 체되고, 달리 언급되지 않는한, 1-10개의 탄소 원자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄 소 원자를 갖는 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사실로된 2라디칼을 의미한다. 상기 용어는 -CH 2 SCH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -와 같은 기로 예시되며, 보다 일반적으로 -[(CR" 2 ) a -S-] b -(CR" 2 ) c 이고, 여 기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-10이고, b는 1-6이고 c는 1-10이상이고, 바람직하게는 a와 c가 1-4이고 b는 1-3인 것이다. 티오알콕시알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함으로써 분지될 수 있다. 용어 "디티오알콕시알킬렌"은 하나 이상의 -CH 2 - 기가 -S-S-로 대체되며, 달리 언급되지 않는 한, 1-10개의 탄소 원 자를 갖거나, 1-6개의 탄소 원자를 갖거나, 혹은 2-4개의 탄소 원자를 갖는 분지 혹은 미분지 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 의미한다. 상기 용어는 -CH 2 S-SCH 2 -, -CH 2 CH 2 S-SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -S-S-CH 2 CH 2 CH 2 -와 같은 기 로 예시되며, 보다 일반적으로 -(CR" 2 ) a -S-S-(CR" 2 ) c 이고, 여기서 R"는 수소 혹은 알킬이고, a는 1-15이고, c는 1-15 이상이고, 바람직하게는 a와 c가 1-6인 것이다. 디티오알콕시알킬렌 기는 예를 들면, 알킬 기 치환체로 치환함으로써 분리될 수 있다. 바람직한 디티오알콕시알킬렌 기는 하나의 -S-S- 기를 갖는 것이다. <114> 용어 "아미노"는 기 -NH 2 혹은 기 -NR'R'를 의미하며, 여기서 각 R'는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선 택되며, 이들 모두는 R'가 모두 수소가 아닌 한 임의 치환된다. <115> 용어 "아미노알킬", "아미노알케닐" 및 "아미노알키닐"은 하나 이상의 아미노 치환체를 운반하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 의미한다. 이들 용어는 또한 알킬, 알케닐 및 알키닐 기, 각각에 적용되며, 여기서 하나 이상의 -CH 3, -CH 2 -, -CH- 혹은 -CH= 기가 -NR'R'- -NR'-, -N- 혹은 -N=로 대체되며, R'는 상술한 바와 같다. <116> <117> <118> 용어 "아미노아릴"은 하나 이상의 아미노 치환체로 치환된 아릴 기를 의미한다. 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 기는 본 명세서에서 언급된 바와 같이 임의 치환되며, 알킬기의 크기에 따라, 바람직하게는 1-10개의 치환체 기를 갖을 수 있다. 치환된 알킬 기는 1-8개의 치환체, 1-5개의 치환체, 1-3개의 치환체, 및 1 혹은 2개의 치환체를 운반하는 것을 포함한다. 아릴 기는 알킬, 알케닐 혹은 알키닐 기 로 임의 치환될 수 있고 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 아릴 기로 임의 치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 알 키닐 및 아릴 기내 특정 탄소 원자상에 특정 치환체의 치환은 결과 치환된 종이 분해 혹은 반응하기에 불안정 하거나 혹은 치환된 종의 합성에 유용한 방법을 제공하지 못할 정도로 단순하므로 불가능한 것으로 이 기술분 야에서 잘 이해되고 있다. 본 발명의 화합물내 기의 치환은 공지된 방법에 의해 혹은 공지된 방법의 손쉬운 채 택에 의해 제조될 수 있는 치환체들만을 포함하여 실질적으로 유용한 수명을 갖는 치환된 화합물을 낳는다. "할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 정의된, 하나 이상의 할라이드 (예를 들면, F -, Cl -, I -, Br - )로 치환된 알킬을 의미하며, 이들은 동일하거나 다를 수 있다. 할로 알킬 기는 모든 수 소가 할라이드로 대체된 과할로겐화일 수 있다. 할로알킬 기는 예를 들면, 1-10개의 할라이드 치환체를 포함할 수 있다. 할로알킬 기는 또한 1-5개의 할라이드를 포함하는 것, 1-3개의 할라이드를 포함하는 것 및 1개의 할 라이드를 포함하는 것을 포함한다. 각각의 할로알킬 기는 실시예에 규명된 바와 같이, 트리플루오로메틸, 펜타 플루오로에틸, 3-플루오로도데실, 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸, 플루오로시클로헥실, 3-브로 모-6-클로로헵틸 등을 포함한다. 할로알킬 기는 플루오로알킬 기 및 퍼플루오로알킬 기를 포함한다. 이와 유사 하게 "할로알케닐" 및 "할로알키닐" 각각은 하나 이상의 할라이드 치환체를 운반하는 알케닐 기 및 알키닐기를 의미한다. 이들 기는 예를 들면 1-10개의 할라이드 치환체를 포함할 수 있다. 이들 기는 또한 1-5개의 할라이 드를 포함하는 것, 1-3개의 할라이드를 포함하는 것 및 1개의 할라이드를 포함하는 것을 포함한다. 각각의 할 로알케닐 및 할로알키닐 기는 실시예에서 규명된 바와 같이, 트리플루오로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 3, 3, 3 -트리플루오로-1, 2-프로펜, 및 트리플루오로프로핀(-C C-CF 3 )을 포함한다. 할로알케닐 및 할로알키닐 기는 플 루오로알케닐 및 퍼플루오로알케닐뿐 아니라 플루오로알키닐 기도 포함한다. <119> "할로아릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할라이드 (예를 들면, F-, Cl-, I-, Br-)에 의해 치환된 본 명세서내에 정의된 바와 같은 아릴 기이며, 이들은 동일하거나 혹은 다를 수 있다. 할로아릴 기는 모든 수소가 할라이드로 대체되는 과할로겐화일 수있다. 아릴 기내 어떠한 하나 이상의 수소는 할라이드 로 대체될 수 있다. 페닐 고리는 예를 들면, 고리 상에 최대 5개의 할로겐 치환체를 갖을 수 있다. 할로아릴 - 27 -
기는 1-10개의 할라이드를 갖는 것, 1-5개의 할라이드를 갖는 것, 1-3개의 할라이드를 갖는 것 및 1 혹은 2개 의 할라이드를 갖는 것을 포함한다. 할로아릴 기는 플루오로아릴 기 및 퍼플루오로아릴 기를 포함한다. 각각 의 할로아릴 기는 파라-클로로페닐, 파라-플루오로페닐, 오르소, 오르소-디플루오로페닐, 메타, 파라-디클로로 페닐, 오르소, 오르소, 파라-트리플루오로페닐을 포함한다. <120> <121> <122> <123> <124> <125> <126> <127> <128> "히드록시알킬", "히드록시알케닐" 및 "히드록시알키닐"은 하나 이상의 하이드록사이드(히드록시기)로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 의미한다. 이들 기는 1-10개의 수산화물 치환체를 포함할 수 있다. 이들 기는 1-5개의 수산화물을 포함하는 것, 1-3개의 수산화물을 포함하는 것 및 1 혹은 2개의 수산화물을 포 함한 것을 또한 포함한다. 각각의 "히드록시알킬", "히드록시알케닐" 및 "히드록시알키닐" 기는 많은 다른 것 중에서, 3-히드록시프로필, 2, 3-디히드록시프로필, 2, 4-디히드록시부틸, 3, 4-디히드록시-3-메틸부틸, 4-히 드록시-2,3-부테닐, 2-히드록시-4,5-펜테닐 및 5-히드록시-2,3-펜테닐을 포함한다. "히드록시아릴"은 상술된 바와 같이, 동일하거나 다를 수 있는 하나 이상의 수산화물로 치환된 본 명 세서내에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아릴 기는 어떠한 하나 이상의 수소는 수산화물로 대체될 수 있다. 페닐 고리는 예를 들면, 고리상에 최대 5개의 수산화물 치환체를 갖을 수 있다. 히드록시아릴 기는 1-10개의 수산화물을 갖는 것, 1-5개의 수산화물을 갖는 것, 1-3개의 수산화물을 갖는 것 및 1개 혹은 2개의 수산화물을 갖는 것을 포함한다. 각각의 히드록시아릴 기는 파라-히드록시페닐, 오르소, 오르소-디히드록시페 닐, 메타, 파라-디히드록시페닐, 오르소, 오르소, 파라-트리히드록시페닐을 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 상기 기중 어느 것에 대하여, 상기 기는 반응하기에 불안정하거나 및 /혹은 합성적으로 융합되지 않는 어떠한 치환체 혹은 치환 패턴은 포함하지 않을 것으로 여겨진다. 부가하여, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 발생한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 입체 이성체내 풍부한 라세미 혼합물, 디아스테레오머, 에혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 기술되고 청구 된 바와 같은 본 발명의 범위는 화합물의 라세미 형태뿐 아니라 개별 에난티오머 및 비라세미처 혼합물까지 포 함한다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성과 재결정을 포함하는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 혹은 본 명세서내에 기술된 방법에 의해 제조된 라세믹 혼합물로부터 분 리될 수 있다. 예를 들면, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, N.Y., 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972)을 참조하라. 본 발명은 일반적으로 상술한 화학식 FX1,의 화합물에 관한 것으로 여기서 화학식 변수 또한 상술한 바와 같다. 본 발명은 나아가 화학식 FX1 의 일 이상의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 케리어 혹은 부형제 를 치료 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 FX1 의 일 이상의 화합물 단 독 혹은 결합물의 타켓 세포내 세포사 및/또는 아폽토시스를 조절하기 위한, 용도에 관한 것이다. 본발명은 화 학식 FX1 의 일 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX1의 화합물외의 일 이상의 화학요법 약제와의 결합물의 용 도에 관한 것이다. 본 발명은 FX1 의 일 이상의 화합물 단독 혹은 화학식 FX1 의 화합물외 일 이상의 화학요법 약제와의 결합물의 암 세포의 성장 및/또는 복분해를 억제하기 위한, 용도에 관한 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리가 임의 치환된 페닐 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함하는, 포스포네이트 에스테르류를 제공한다. 보다 상세하게, 상기 A, B 및 C 고리는 페 닐 고리 혹은 하나 이상의 히드록시기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 것), 혹은 단쇄 알콕사이드 기 (1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 것)을 운반하는 페닐 고리이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리딜 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함하 는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 - 28 -
의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리미딜 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포함 하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. <129> <130> <131> <132> <133> 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피리다질 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포 함하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명은 A, B 및 C 고리중 일 이상이 고리 탄소 원자상에 일 이상의 히드록시 기, 할로겐 원자, 단쇄 알킬기(1,2, 혹은 3개의 탄소 원자를 갖는 것) 혹은 단쇄 알콕사이드기(1,2, 혹은 3개 의 탄소 원자를 갖는 것)을 임의 운반하는 피라질 고리인 화학식 FX1의 Y가 할로겐, 특히 염소인 것을 포 함하는, 포스포네이트 에스테르를 제공한다. 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 X A, X B 혹은 X C 는 할로겐 원자, 히드록사이드 기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕사이드 기이다. <134> 특정 구현에 의하면, 하나 이상의 X A, X B 혹은 X C 는 할로겐 원자, 히드록시기, 단쇄 알킬 기 혹은 단쇄 알콕사이드 기이다. <135> 특정 구현에 의하면, X A, X B 혹은 X C 는 A, B 혹은 C 고리상에 메타 및/또는 파라 위치내에 일 이상의 비-수소 치환체를 나타낸다. <136> 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 비-수소 치환체를 나타낸다. 보다 상세 하게, X A, X B 및/또는 X C 각각은 고리상에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환 체를 나타낸다. 보다 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 파라 고리 위치내 단일 치환체를 나타내 며, 특히 고리상에 메타 위치내 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타 낸다. 보다 특정 구현에 의하면, X A, X B 및/또는 X C 각각은 메타 고리 위치내 단일 치환체를 나타내고 특히 고 리상에 메타 위치내에 단일 할로겐, 하이드록사이드, 단쇄 알킬 혹은 단쇄 알콕사이드 치환체를 나타낸다. <137> <138> 특정 구현에 의하면, n은 0이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH 기를 나타내는 것은 제외한다. <139> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이드 기를 나타내는 것은 제외한다. <140> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, X A, X B 및/또 는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이드 혹은 에톡사이드 기를 나타내는 것은 제외한다. <141> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 Y가 OR 1 인 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <142> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이드 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <143> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이드 혹은 - 29 -
에톡사이드 기를 나타내는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <144> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 OH기를 갖 는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <145> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 알콕사이 드 기를 갖는 포스포네이트 <146> <147> 에스테르는 제외한다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 메틸, 에탈 혹은 프로필 기이고, X A, X B 및/또는 X C 중 1개 혹은 2개가 고리상에 파라위치내 단일 메톡사이 드 혹은 에톡사이드 기를 갖는 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <148> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 화학식 FX1 를 갖되, n은 0이고, R 1 및 R 2 가 모두 미치환 알킬 기이고, X A, X B 및/또는 X C 각각은 수소인 포스포네이트 에스테르는 제외한다. <149> 특정 구현에 의하면, OR 2 는 할로겐으로 대체되지 않는다. <150> <151> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 학식 FX1의 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. 및 R 2 가 에틸 혹은 메틸 기외의 기인, 화 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 <152> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <153> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 에틸 및 메틸 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <154> FX1의 것이다. 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 R 1 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 기인, 화학식 <155> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, R 1 기인, 화학식 FX1의 것이다. 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 <156> 특정 구현에 의하면, 본 발명의 포스포네이트 에스테르는 n은 0이고, 각각의 X A, X B 및/또는 X C 는 수소 이고, R 1 및 R 2 가 미치환 페닐 기외의 기인, 화학식 FX1의 것이다. <157> 화학식 FX1의 A, B 및 C 고리 상에 고리 위치는 고리 A에 대하여 예시한 바와 같이, 탄소 원자에 연결 된 결합에 대하여 오르소, 메타 혹은 파라 고리 위치로서 정의한다: <158> <159> 여기서 치환체 X 1 및 X 5 는 오르소 치환체이고, 치환체 X 2 및 X 4 는 메타 치환체 이고, 치환체 X 3 는 파라 - 30 -