The Korean Journal of Pathology 2009; 43: 435-40 DOI: 10.4132/KoreanJPathol.2009.43.5.435 진행성 비소세포폐암에서 KRAS와 Tau의 항암 치료에 대한 반응의 예측 인자로서의 의의 유진영 심병용 1 유창영 강석진 이교영 가톨릭대학교 의과대학 병원병리학교실 1 내과학교실 접 수 : 2009년 4월 30일 게재승인 : 2009년 6월 9일 책임저자 : 강석진 우 442-720 경기도 수원시 팔달구 지동 93 가톨릭대학교 성빈센트병원 병리과 전화: 031-249-7591 Fax: 031-244-6786 E-mail: sjkang@catholic.ac.kr Predictive Significance of KRAS and Tau for Chemoresponse in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Jinyoung Yoo, Byoung Yong Shim 1, Chang Young Yoo, Seok Jin Kang and Kyo Young Lee Departments of Pathology and 1 Internal Medicine, St. Vincent s Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background : Taxane-platinum combinations are often used as first-line treatments for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Response to chemotherapy for these patients is still poor. The aim of our study was to investigate, for this disease, whether KRAS and Tau proteins affect responses to taxane-platinum combinations. Methods : Expression of KRAS and Tau was examined immunohistochemically in 71 tumor samples obtained from patients with stage IIIB or IV NSCLC prior to combination therapy. Expression was correlated with tumor responses. Results : The response rate was 55% (39 of 71). KRAS and Tau were expressed in seven (10%) and 31 (44%) patients, respectively. All seven KRAS-positive patients were non-responders (p=0.014). Among Tau-positive patients, 35% (11 of 31) responded to therapy, whereas a partial response was observed in 70% (28 of 40) of Tau-negatives (p= 0.045). Two were positive for both, and they were non-responders. In patients negative for both, the response rate was 71% (25 of 35) (p=0.012). Conclusions : Expression of KRAS and Tau are significantly correlated with poor responses to this combination therapy in advanced NSCLC patients, and may be a useful marker for chemoresistance. Key Words : Carcinoma, Non-Small-Cell Lung; Chemotherapy; KRAS protein, human; Tau protein 폐암은 전 세계적으로 가장 사망률이 높은 암으로, 우리나라에 서도 2006년도 암으로 인한 남녀 사망 1위를 점하고 있다. 1 폐 암의 사망률이 이처럼 높은 이유는 진단 당시 이미 진행된 병기 로 인하여 65%가 수술 시행이 불가능하기 때문이다. 2 이들 환 자를 위하여 방사선 치료와 항암화학 치료를 병용 또는 단독으 로 시행하게 되는데, 근치적 방사선 치료가 어려운 진행성 비소 세포폐암 3B-4기 환자의 경우 백금제제계 약물과 3세대 약물을 병용하여 투여한다. 3 백금유도체와 1990년대에 개발된 3세대 약 물들의 병용 처방은 이전의 처방들보다 부작용이 적으면서 효과 는 더 좋아서 진행성 비소세포폐암의 1차 처방으로 정립되었다. 4 그러나 이러한 처방에 대한 종양의 반응률은 27-47% 5 로 50% 이상의 환자에게는 반응이 없을 뿐 아니라, 치료 중 세포 독성 에 의해 발생할 수 있는 예기치 못한 부작용과 경제적 부담이 문제가 되고 있다. 따라서 최근 암의 분자생물학적 특성이 활발 하게 연구되면서 방사선 치료 및 항암화학 치료 여부를 결정하 는 데 도움이 될 만한 인자들에 관한 보고가 잇따르고 있으나 아직까지 명확하게 규명된 인자는 없다. Cisplatin은 백금화합물에 대장균의 분열 저해작용이 있다는 것을 발견하고 각종 백금화합물의 항암 작용과 독성을 검토한 결과 얻어진 약물로서, 암세포 내의 DNA와 결합하여 DNA 합 성 및 그에 따른 암세포의 분열을 저해하여 항암 효과를 나타낸 다. 6 최근 비소세포폐암 IB-II로 수술한 환자를 대상으로 수술 후 cisplatin/vinorelvin을 이용한 보조항암화학요법을 시행한 군 과 시행하지 않은 군을 비교해 보았는데, 이 연구에 의하면 cisplatin/vinorelvin으로 치료한 군의 생존율이 향상되었음을 알 수 있다. 특히 KRAS 변이가 없는 군에서 치료 반응이 좋았다. 그러나 KRAS 변이가 있는 경우 보조항암치료군과 관찰군 사 이의 차이는 없었으며, 7 아교모세포종을 이용한 생체 외 실험에 435
436 유진영 심병용 유창영 외 2인 서도 RAS 경로를 억제했을 때 cisplatin에 대한 민감도가 높았 다고 한다. 8 이러한 결과들로 미루어 볼 때 KRAS가 활성화되 면 cisplatin의 효과를 기대하기 어려울 것으로 예상된다. 한편, 3세대 약물인 taxane계 paclitaxel은 북서 태평양 원시 림에서 자생하는 상록수인 주목나무 Taxus brevifolia의 껍질에 서 최초로 분리된 이후 그 항암 효과에 대해 많은 연구가 이루 어졌다. Paclitaxel은 베타튜블린 소단위에 결합하여 마이크로튜 블의 화합을 촉진하고 depolymerization을 억제함으로써 마이크 로튜블 화합체를 안정화시켜 세포 주기를 G 2 -M기에 정지시키 는 것으로 알려져 있는데, 3,9 Tau는 마이크로튜블 관련 단백으로 서 유방암과 위암에서 Tau 음성인 환자가 Tau 양성인 환자보 다 paclitaxel에 대해 더 우수한 반응을 보였다고 했다. 10,11 이에 저자들은 진행성 비소세포폐암 환자 가운데 cisplatin과 Taxane (paclitaxel이나 docetaxel) 병용 처방으로 1차 항암화 학치료를 받은 환자를 대상으로 KRAS와 Tau의 발현을 조사 하고, 이들 항암제에 대한 종양의 반응 및 임상 소견과의 상호 연관성을 비교 분석하여 치료 반응을 예측할 수 있는 표지자로 서의 가능성을 평가하고자 하였다. 재료와 방법 연구 재료 2002년 1월부터 2007년 12월까지 폐 생검 결과 진행성 비소 세포폐암으로 진단받고 cisplatin과 paclitaxel이나 docetaxel로 항암화학치료를 받은 환자들 중 추적이 가능한 71예를 대상으로 환자의 임상기록지를 참고하여 진단 당시의 나이, 성별, 흡연력, 병기, 종양의 조직학적 유형, 추적 관찰 기간, 재발 혹은 사망 여부, 항암화학치료에 대한 반응의 유무를 조사하였다. T, N과 병기는 American Joint Committee on Cancer의 분류를 따랐 으며, 12 항암화학치료에 대한 반응은 RECIST 13 기준에 따라 다 음과 같이 분류하였다. 즉 계측 가능한 병변의 최장 직경 합이 30% 이상 감소한 상태가 4주 이상 지속되며 새로운 병변이 발 생하지 않고 다른 병변의 진행이 없는 경우를 부분 완화(partial remission, PR), 새로운 병변의 발생 없이 병변의 최장 합이 30% 이하로 줄거나 20% 이하로 증가하면 안정(stable disease, SD) 그리고 한 개 이상의 병변에서 20% 이상 증가하거 나 새로운 병변이 발견된 경우를 진행(progressive disease, PD)으로 정의하고, 부분 완화는 반응군(responder), 안정이나 진행은 무반응군(non-responder)으로 간주하였다. 면역조직화학 염색 및 결과 판정 10%의 중성 포르말린에 고정한 후 통상적인 과정을 거쳐 제 작된 파라핀 포매괴를 이용, 면역조직화학 염색을 시행하였으며, 각 블록을 3 μm의 두께로 박절하여 오븐에서 파라핀을 녹인 후 자일렌으로 탈파라핀하였다. 그 후 에틸 알코올로 단계적으로 함 수하고 10% 구연산 완충액에 담가 극 초단파에서 15분간 처리 한 후 실온에서 식혔다. 또한 조직 내의 내인성 과산화효소를 제 거하기 위하여 0.3% 과산화수소수에 5분간 담근 후 세척한 다음, 비특이 단백의 결합을 제거하기 위하여 1:100으로 희석한 비면역 염소 혈청에서 60분간 처리하였다. 그리고 일차 항체인 anti- KRAS (clone 234-4.2, Calbiochem, Darmstadt, Germany)와 anti-tau (clone sc-58860, Santa Cruz Biotechnology, Heidelberg, Germany)를 상온에서 30분간 반응시킨 후 냉장고에 서 12시간 반응시키고, 이차 항체를 10분간 반응시킨 다음 3,3- diaminobenzidine tetrachloride chromogen (DAB)으로 발색 하고 헤마톡실린으로 대조 염색하였다. 본 연구에서 사용한 anti-kras는 KRAS 뿐 아니라 HRAS 와 NRAS도 인식하는 항체로서 염색 결과는 종양 세포의 10% 이상에서 핵이나 세포질에 염색되는 경우를 양성으로 판정하였 다. 14 한편 Tau는 정상 유방 조직을 대조군으로 이용하여 세포 질에 갈색으로 염색되는 경우를 양성으로 판정하되 네 군(0, 염 색이 전혀 관찰되지 않은 군: 1+, 대조군보다 염색이 약한 군: 2+, 대조군과 유사한 정도의 염색을 보이는 군: 3+, 대조군보 다 더 균일하고 강한 염색을 보이는 군)으로 분류한 다음, 0과 1+는 음성으로, 2+와 3+는 양성으로 판독하였다. 15 통계학적 분석 SPSS 프로그램(SPSS Inc., Chicago, IL, USA, version 13.0)을 이용하여 KRAS나 Tau의 발현과 여러 가지 인자들 즉, 나이, 성별, 흡연력, 암성 흉수, 조직학적 유형, 항암화학치료의 반응 사이의 연관성을 chi-square 검정 또는 Fisher s exact 검 정으로 분석하였다. 이때 p값이 0.05 이하인 경우에 한하여 통 계적으로 유의한 것으로 판정하였다. 결 과 환자의 연령 분포는 33-84세였으며, 중앙 값은 61세였다 (Table 1). 또한 남자가 45명(63%), 여자가 26명(37%)이었으 며, 현재 또는 과거에 흡연력을 가진 환자가 49명(69%), 비흡 연자가 22명(31%)이었다. 흉수는 13명(18%)에게서 있었으며, 조직학적 유형별로 편평세포암종이 33예(46%), 선암종이 38예 (54%)였다. 추적 관찰 기간은 10개월에서 59개월이었며, 평균 추적 관찰 기간은 31.4개월이었다. 항암화학치료 후 반응군이 39 예(55%), 무반응군이 32예(45%)였고, 추적 관찰 기간 중 51 명(82%)이 사망하였다. KRAS는 7예(10%)에서 발현되었고, Tau는 31예(44%)에 서 발현되었는데(Fig. 1) (Table 2), 이들의 발현은 나이, 성
437 KRAS and Tau in NSCLC 별, 흡연력, 흉수, 조직학적 유형 등과 상관관계가 없었다. 그러 나 KRAS 양성인 7예 모두 무반응군에 속하였으며 KRAS 음 성인 64예 중 39예(61%)가 반응군이었고 이는 통계적으로 유 의하였다(p=0.014). 또한 Tau는 무반응군에서 반응군보다 높 은 양성률(63 vs 37%)을 보이고, 반응군에서 무반응군보다 높 은 음성률(72 vs 28%)을 보여 통계적으로 유의한 상관관계를 나타내었다(p=0.045). 또한 KRAS와 Tau 사이에 직접적인 상관관계는 관찰되지 않았으나(p=0.358), KRAS 양성, Tau 양성인 2예가 모두 무반응군이었던 반면, KRAS 음성, Tau 음 성인 35예 가운데 71% (25예)가 반응군이었으며 이 차이는 통 계적으로 유의하였다(p=0.012) (Table 3). 한편, 환자의 생존 기간은 평균 14.8개월로 무반응군보다 반 응군에서 길었으며 이는 통계적으로 유의하였다(17.7 vs 12.5개 월; p=0.013). 그러나 KRAS (15.9 vs 14.6개월; p=0.528)와 Tau (13.3 vs 15.5개월; p=0.280)는 각각 생존 기간과의 관련 성을 보이지 않았다(data not shown). 고 찰 Table 1. Patient characteristics and outcome Characteristics Total Age Median Range Gender Male Female Smoking Yes No Pleural effusion Yes No Histologic type Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma Tumor response Responder Non-responder No. of patients 71 본 연구 결과 진행성 비소세포폐암 진단하에 cisplatin과 Taxane으로 1차 항암화학치료를 받은 환자들의 종양 반응이 KRAS와 Tau의 단백 상태에 따라 다르다는 것을 알 수 있었 다. 또한 두 단백 모두 종양 반응과 역 상관관계를 보였고, 치료 반응에 대한 예측 인자로서의 가능성을 나타내었다. 그러나 문 헌 검색상 이러한 표준 병용 처방에 대한 종양 반응을 예측하는 데 있어서 KRAS와 Tau를 연계해 연구한 보고는 없었다. RAS 유전자는 인체 고형성 종양에서 가장 흔히 관찰되는 종 양 유전자로서 21 kda 크기의 RAS 단백을 암호화한다. RAS 유 전자 활성은 주로 RAS 유전자 변이에 기인하는데, 변이가 발 생하면 세포 내 내인성 GTPase가 소실되고 이로 인해 활성형 RAS 단백이 증가해서 세포 성장 신호 전달체계가 가속화된다. 이러한 RAS 유전자의 활성은 유전자 변이뿐 아니라 유전자 증 폭이나 다른 경로에 의한 단백 과발현에 의해서도 유발된다. 한편 anti-ras p21 단클론항체를 이용한 연구가 여러 종양 에서 이루어지고 있는데, 비소세포폐암에서 RAS 단백 발현과 % 100 61 33-84 45 26 63 37 49 22 69 31 13 58 18 82 33 38 46 54 39 32 55 45 A B Fig. 1. Immunohistochemical staining shows nuclear and/or cytoplasmic expression for KRAS (A) and cytoplasmic expression for Tau (B).
438 유진영 심병용 유창영 외 2인 Table 2. Patient characteristics with expression of KRAS and Tau proteins Characteristics KRAS expression Tau expression Positive (%) Negative (%) p-value Positive (%) Negative (%) p-value Total (n=71) 7 (10) 64 (90) 31 (44) 40 (56) Age 0.432 0.178 61 (n=36) 3 (8) 33 (92) 13 (36) 23 (64) <61 (n=35) 4 (11) 31 (89) 18 (51) 17 (49) Gender 0.647 0.468 Male (n=45) 5 (11) 40 (89) 18 (40) 27 (60) Female (n=26) 2 (8) 24 (92) 13 (50) 13 (50) Smoking 0.886 0.747 Yes (n=49) 5 (10) 44 (90) 21 (43) 28 (57) No (n=22) 2 (9) 20 (91) 10 (45) 12 (55) Pleural effusion 0.5 0.533 Yes (n=13) 3 (23) 10 (77) 5 (38) 8 (62) No (n=58) 4 (7) 54 (93) 26 (45) 32 (55) Histologic type 0.324 0.412 Squamous cell carcinoma (n=33) 2 (6) 31 (94) 14 (42) 19 (58) Adenocarcinoma (n=38) 5 (13) 33 (87) 17 (45) 21 (55) Tumor response 0.014 0.045 Responder (n=39) 0 (0) 39 (100) 11 (28) 28 (72) Non-responder (n=32) 7 (22) 25 (78) 20 (63) 12 (37) Table 3. Relationship between tumor response and combination of KRAS with Tau KRAS/Tau Non-respon- Responder der (%) (%) p-value Negative/Negative (n=35) 10 (29) 25 (71) 0.012 Others (n=36) 22 (61) 14 (39) Negative/Postiive (n=29) 17 (57) 12 (41) Positive/Negative (n=5) 3 (60) 2 (40) Positive/Positive (n=2) 2 (100) 0 (0) 예후와의 상관관계를 연구한 보고에 의하면 RAS 단백 음성인 환자의 5년 생존율이 RAS 단백 양성인 환자보다 훨씬 높아서 RAS 단백 과발현이 비소세포폐암의 불량한 예후 인자라고 하 였다. 16 또한 RAS 유전자 변이 가운데 가장 빈도가 높은 KRAS 변이는 서양인의 경우 비소세포폐암의 20-30%에서 발생하고, 선암종과 흡연자에게서 흔하나 동아시아계 선암종의 경우는 8-13%로 그 빈도가 낮은 편이다. 17 본 연구에서도 KRAS의 발현 은 10%로 동아시아계 유전자 변이 빈도와 일치하나 흡연 여부 와는 상관이 없었다(10 vs 9%; p=0.886). 또한 선암종에서의 발현 빈도가 높았지만(13 vs 6%; p=0.324) 이 또한 통계적 유의성은 보이지 않았다. 비소세포폐암에서 KRAS에 대한 연구는 이전부터 있었지만 특정 항암제에 대한 종양 반응의 생체 표지자로서의 이용 가능 성은 최근에 와서야 대두되었다. 특히 RAS 단백을 억제시켰을 때 cisplatin에 대한 민감도가 높아졌다고 보고되고 있는데, 8 즉 RAS 단백의 활성이 cisplatin 항암치료 시 저항을 유도하는 데 에 중요한 역할을 한다고 볼 수 있다. 이는 KRAS 단백 양성인 7예 모두 무반응군이고 KRAS 음성인 경우 61% (39/64)가 반 응군이었던 본 연구 결과를 뒷받침한다. Messina 등 8 은 RAS 상태에 따라 cisplatin 치료에 예민해지는 기전을 알아보고자 RAS 단백을 방해하는 DN-RAS mutant를 아교모세포종 세포주에 주입하여 인산-Akt를 측정하였다. 그 결 과 wild-type RAS를 가지고 있는 대조군에서는 cisplatin을 처 치하고 24시간 후 인산-Akt가 증가했으나, DN-RAS mutant 군에서는 Akt 인산화가 관찰되지 않았으며 세포자멸사를 주관 하는 Bcl-2 단백도 cisplatin 처치 후 대조군에서는 증가하였으 나 실험군에서는 감소하였다. 따라서 RAS 단백이 억제되면 cisplatin에 의한 Akt 인산화와 Bcl-2가 감소하여 caspase-9가 활성화되고 결국 세포자멸사를 유도하는 것으로 추정된다. 최근 Cvetkovic 등 18 은 저자들의 연구에서와 마찬가지로 백금 제제로 치료한 진행성 비소세포폐암 3B-4기 환자를 대상으로 KRAS 변이가 없는 환자가 KRAS 변이가 있는 환자보다 반응 률이 높았다고 보고하였다. 한편, Massarelli 등 19 은 EGFR-티로 신 키나제 억제제(제피티닙 혹은 얼로티닙)를 투여 받은 비소세 포폐암 환자 73명을 대상으로 EGFR과 KRAS 변이를 조사하 였는데, EGFR 변이가 있는 경우 99.7%가 반응을 보인 반면, KRAS 변이가 있는 환자는 96.5%가 진행하였으므로 KRAS가 EGFR-티로신 키나제 억제제에 대한 종양 반응을 예측하기 위한 검색에 포함되어야 한다고 주장하였다. 또한 다른 연구자들도 이와 유사한 성적을 보고하였는데 KRAS 변이가 있는 경우, 이 들 항암제에 대한 종양의 반응률은 0-5%에 불과하였으며, 7,20,21 직장-대장암에서도 KRAS 변이가 있는 환자는 EGFR의 단클 론항체에 효과가 없는 것으로 보고되었다. 22 이러한 결과들로 미 루어 볼 때 종양에서 KRAS 변이가 있는 경우 anti-egfr 치 료가 효과를 거둘 수 없을 것으로 보인다. 본 연구에서 RAS 단
KRAS and Tau in NSCLC 439 백 양성인 경우 1차 항암치료에 모두 반응이 없었고, 표준 처방 에 실패한 경우에 사용 가능한 EGFR-티로신 키나제 억제제에 도 반응이 없을 것으로 예상되는 바, 대체 항암제 선택을 위해 우선적으로 RAS의 상태를 밝히는 것은 매우 의미 있는 일이라 사료된다. Taxane 계열 약제는 비소세포폐암을 포함한 여러 가지 고 형암에 대해 1차 항암제로서 좋은 효과를 보여 현재 가장 많이 사용되고 있는 약제 중 하나이다. 4 특히 비소세포폐암에서 단독 또는 다른 백금유도체들과 병용 사용할 때 7-56%의 반응률이 보고되고 있다. 23 본 연구에서도 taxane 계열의 대표적 약제인 paclitaxel이나 docetaxel과 함께 cisplatin 복합화학요법을 시행 한 결과 55%의 반응률을 얻어 비교적 좋은 치료 효과를 관찰하 였다. 하지만 나머지 45%는 반응이 없었다는 점과 taxane 제 제의 주된 부작용인 골수 억제와 말초 신경병증을 고려할 때, 진단 당시 이 약제에 효과가 있을 환자를 미리 선별할 수 있다 면 치료 효과는 높이고 불필요한 부작용은 최소화할 수 있을 것 이라고 생각된다. 알츠하이머병과 관련이 있는 Tau는 마이크로튜블과의 결합 특성이 광범위하게 연구되어 왔는데, 이는 마이크로튜블의 외부 표면뿐 아니라 paclitaxel과 동일하게 내부 표면에도 결합할 수 있다고 알려져 있다. 24 한편 마이크로튜블이 Tau 단백과 결합하 고 안정되어 있는 상태에서 paclitaxel이 투여되면 튜블린 중합 을 최대한 유도하고자 하는 paclitaxel의 능력이 억제된다는 것 이 실험에서 증명되었는데, 15,25 이는 마이크로튜블이 이미 Tau 단백과 결합하여 더 이상 유용한 기질이 남아있지 않거나, Tau 와 paclitaxel이 서로 상호 경쟁적으로 작용하기 때문일 것으로 추측된다. 최근 Rouzier 등 21 은 122명의 유방암 환자 가운데 paclitaxel 치료 후 완전 관해를 보인 경우 중 74%가 Tau 단백 음성이었 고 이는 통계적으로 유의하였음을 보고하였다. 또 다른 연구도 유사한 결과를 기술하였는데, Tau 음성인 전이성 유방암 환자 의 60%가 반응하였던 반면 Tau 양성인 경우 85%가 진행 또 는 안정을 보였다. 10 위암에서도 Tau 음성일 때 paclitaxel 치료 에 좋은 효과를 기대할 수 있다고 하였다. 11 폐암에서의 taxane 제제에 대한 반응 예측을 위한 연구는 매 우 미미한데, Monzo 등 26 이 처음으로 class I 베타튜블린 변이 가 치료 반응과 생존에 불리하게 작용한다고 보고하였다. 그 후 베타튜블린 아형에 대한 연구가 계속되면서 27,28 최근 class III 베타튜블린이 튜블린-결합 약제에 대한 저항 기전과 관련이 있 다는 보고가 발표되었다. 23 그러나 마이크로튜블 관련 단백 Tau 에 관한 폐암 연구는 문헌 검색상 찾을 수 없었다. 저자들은 Tau 양성률이 44%로, 반응군의 72%가 Tau 음성 이었고 무반응군의 63%가 Tau 양성임을 관찰하였으며 이러한 차이는 통계상 유의하였다. 따라서 Tau는 taxane의 치료 효과 를 예측하는 표지자로서의 이용가치가 있다고 여겨진다. 한편, Tau 단백이 음성임에도 불구하고 30%는 무반응이었던 점은 Tau 이외의 또 다른 경로가 관여함을 시사하는데, 이들 종양에 서는 튜블린 아형의 변이나 발현, 다약제 내성 전달체(multidrug resistance transporter)의 과발현 또는 Bcl-2 등 기타 다른 기전 이 단독 혹은 복합적으로 작용하기 때문일 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 향후 Tau 음성군을 대상으로 한 다양한 기전들에 대한 추가적인 연구가 환자를 선별하는 데 큰 도움이 될 것으로 기대한다. 결론적으로 본 연구는 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 항암 화학 치료를 위해 cisplatin과 taxane을 처방함으로써 55%의 반응률을 얻었고 이들을 대상으로 KRAS와 Tau의 상태를 분 석한 결과, 두 단백 모두 불량한 치료 반응을 예측하는 인자였 으며, 특히 KRAS와 Tau의 조합이 약제 내성과 유의한 상관관 계를 나타냄을 알 수 있었다. 따라서 앞으로도 더 많은 수의 증 례를 대상으로 검증하는 것이 필요하겠다고 사료된다. 참고문헌 1. Korean National Statistical Office. The cause of death statistics. Daejeon: 2006. Available from: http://www.cancer.go.kr/cms/ statistics/mortality/index.html. 2. Scientific Committee of Korean Association of Tuberculosis and Respiratory Disease. The national survey of lung cancer in Korea. Tuberc Respir Dis 1999; 46: 455-65. 3. Rigas JR. Taxane-platinum combinations in advanced non-small cell lung cancer: a review. Oncologist 2004; 9 (Suppl 2): 16-23. 4. Chu Q, Vincent M, Logan D, Mackay JA, Evans WK. Taxanes as firstline therapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. Lung Cancer 2005; 50: 355-74. 5. Pirker R, Krajnik G, Zochbauer S, Malayeri R, Kneussl M, Huber H. Paclitaxel/cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 1995; 6: 833-5. 6. The American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2996-3018. 7. Riely GJ, Marks J, Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 201-5. 8. Messina S, Leonetti C, De Gregorio G, et al. Ras inhibition amplifies cisplatin sensitivity of human glioblastoma. Biochem Biophys Res Commun 2004; 320: 493-500. 9. Wagner P, Wang B, Clark E, Lee H, Rouzier R, Pusztai L. Microtubule Associated Protein (MAP)-Tau: a novel mediator of paclitaxel sensitivity in vitro and in vivo. Cell Cycle 2005; 4: 1149-52. 10. Tanaka S, Nohara T, Iwamoto M, et al. Tau expression and efficacy of paclitaxel treatment in metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 64: 341-6.
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