pissn 2508-4887 eissn 2508-4895 Review article Vol. 31, No. 3, September, 2020 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 Pregnancy and Abnormal Vaginal Flora Soo-young Oh, MD, PhD Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea There is no doubt that ascending infection originated from vagina is the main route of intra-amniotic infection (or inflammation), which account for 40-50% of preterm birth. Abnormal vaginal flora can be classified into bacterial vaginosis and aerobic vaginitis. Bacterial vaginosis is characterized by decreased Lactobacilli and overgrowth of anaerobic microorganisms among which Gardnerella vaginalis and Mycoplasma are most common. Such microorganisms have low virulence unless they invade intra-amniotic cavity. Aerobic vaginitis, on the other hand, was recently defined in Europe as a disruption of normal Lactobacillary flora and overgrowth of aerobic microorganisms accompanied by increased inflammatory response in vaginal epithelium. Escherichia coli is one of the most common microorganisms responsible for aerobic vaginitis. Although bacterial vaginosis is a well-known risk factor for preterm birth, most clinical trials for treatment of bacterial vaginosis, especially using metronidazole, failed to decrease adverse pregnancy outcomes including preterm birth. Only some studies used early treatment of clindamycin showed a decrease in preterm birth. Meanwhile, considering that microorganisms causing neonatal sepsis are mostly aerobes such as E. coli or Staphylococcus aureus, there is a need for further studies to elucidate the link between aerobic vaginitis and adverse pregnancy outcome including preterm birth. This review summarizes the classification, diagnosis, association with adverse pregnancy outcome, and treatment of abnormal vaginal flora during pregnancy. It also presents the recent studies on aerobic vaginitis, vaginal E. coli colonization, and clinical significance of abnormal vaginal flora in preterm labor and preterm premature rupture of membrane. Received: 7 April 2020 Revised: 1 May 2020 Accepted: 4 May 2020 Correspondence to Soo-young Oh, MD, PhD Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea Tel: +82-2-3410-3517 Fax: +82-2-3410-0630 E-mail: ohsymd@skku.edu Copyright 2020 by The Korean Society of This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/ license/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided that the original work is properly cited. Key Words: Pregnancy, Abnormal vaginal flora, Bacterial vaginosis, Aerobic vaginitis, Escherichia coli 서론조산의약 40-50% 는자궁내감염과연관되고, 1 대부분의자궁내감염은질을통한상행감염을통해이루어진다. 2 정상적인질내환경에서유산균 (Lactobacilli) 이감소하면서발생하는비정상질내균무리 (abnormal vaginal flora) 으로의변화는상행감염의기저요인으로작용하고이에는세균질증 (bacterial vaginosis) 및호기성질염 (aerobic vaginitis) 등이있다. 지난약 30여년동안세균질증과조산과의연관성및항생제치료효과에대한많은연구들이이루어진반면, 호기성질염의개념은 2002년처음제시되었고, 상대적으로아직까지많은연구가이루어지지못하였다. 호기성질염은세균질증과달리증가된질내염증및면역반응을동반하는특징이있고, 호기성질염의원인균들이결국신생아의패혈증의실제원인균으로작용하는경우가많기때문에최근관심이증가되고있다. 본종설에서는임신중비정상질내균무리의분류, 진단, 불량한임신예후와의연관성및치료에대하여기술하였으며, 특히앞으로많은연구가필요한호기성질염및그원인균중가장흔한질내 Escherichia coli와임신결과및조기진통, 조기양막파수등고위험군에서의비정상질내균무리와임신예후와의관련성에대하여최신연구들을중심으로요약하였다.
Oh SY. Pregnancy and abnormal vaginal flora 본론 1. 정상질내균무리 (normal vaginal flora) 의구성및임신중변화 정상적인질내균무리를구성하는 Lactobacillus spp. 는조건무산소균 (facultative, anaerobic bacteria) 에해당하며, 글리코겐을이용하여젖산 (lactic acid) 을생산함으로써질내산도를 ph 4.5 미만으로유지, 다른세균의증식을막는중요한역할을담당한다. 이러한질내의산도유지는타동물에서뿐만아니라, 다른영장류에서관찰되지않는인간의특징이다. 3 또한 Lactobacillus spp. 가생산하는과산화수소 (hydrogen peroxide) 는강력한항균효과를나타낸다. 4 Lactobacillus는다른균들과영양및상피세포수용체결합에경쟁함으로써질병을일으킬수있는다른세균을억제하는역할을한다. 5 Lactobacillus 속 (genus) 에는약 130여개의종 (species) 이알려져있으며, 이중약 20개정도가질에서검출되고, 5 한여성에서대개 1-2가지정도의종이우세하게나타난다. 6 Lactobacillus 종중에서질내에서흔히검출되는균주 (strain) 로는 L. jensenii, L. gasseri, L. iners, L. crispatus 등이있으며이는인종및연구대상에따라서다양하다. 7 예를들면흑인여성에서는수소생성 (hydrogen producing) 유산균이적고 8 질내산도도백인여성에비하여높다. 9 우리나라산모 168명을대상으로한연구에의하면임산부에서가장많이검출되는 Lactobacillus 균주로는 L. crispatus (46.4%) 와 L. iners (39.9%) 였다. 10 유산균의등급 (grade) 은 3단계또는 4단계로구분하며젖은도말표본검사 (wet smear test) 가주로이용된다. 등급 I은유산균이우세하게많이관찰되는경우이고, 등급 III는유산균이거의관찰되지않고다른세균이주로관찰되는경우이다. 등급 II 는유산균이부분적으로다른세균에의해대치된경우로심한정도에따라서등급 IIa 또는등급 IIb로나누기도한다. 질내균무리에영향을미치는요인으로는생리주기, 임신, 피임제사용, 성교의빈도, 질세척 (vaginal douching), 항생제의사용등이있다. 7 또한, 난임여성에서세균질증등비정상질내균무리의변화가증가하는것으로보고되었으며, 11 최근 (2018년) 이탈리아에발표된 285명의난임부부를대상으로한연구에따르면난임여성에서질내균주로가장흔한것은 Streptococcus agalactiae (19.4%), Mycoplasma hominis (19.4%), Enterococcus faecalis (15.1%), Escherichia coli (11.8%) 순이었고이러한균들의존재는임신율저하와관련되었다. 12 임신중에는증가된에스트로젠의영향으로글리코겐가용성이증가함에따라유산균의활성도가늘어나, 결과적으로질내세균의 90% 이상을유산균이차지하고혐기균 (anaerobe) 은감 소한다. 13 또한임신후반으로갈수록, 질내균무리는점점더양호해진다. 7,14,15 2. 비정상질내균무리 (abnormal vaginal flora) 의정의및분류질내균무리는기본적으로복합균 (polymicrobial) 의특징을갖기때문에정상을정의하기어렵다. 16 또한질내환경은비정상적인세균이존재하더라도무증상인경우가많은특징이있다. 이는질병의발생이세균자체의독력 (virulence) 뿐만아니라, 균의양, 숙주의면역반응등에영향을받기때문이며결과적으로임신중비정상질내균무리를정의하기어려운이유가된다. 비정상질내균무리는주로혐기균이과다하게증가한세균질증, 호기균 (aerobe) 의증식으로인한호기성질염및혐기균과호기균이복합적으로검출되는복합비정상균무리 (mixed ab normal flora) 또는중간균무리 (intermediate flora) 로분류할수있다. 2007년벨기에의 Donders 박사 17 는비정상질내균무리를혐기성과호기성에의한것으로구분하고질분비물의염증성반응을진단기준에사용할것을주장하였다. 사실혐기균과호기균의구분은 1991년 McDonald 등 18 의연구에서이미언급되었는데저자들은조기진통 (n=428) 과만삭진통 (n=568) 산모들의질내세균을분석한결과, 질내세균이 Gardnerella vaginalis와 Bacteroides와같은혐기균과 E. coli, Klebsiella spp., Haemophilus spp. 와 Staphylococcus aureu (S. aureus) 와같은호기균인 enteropharyngeal organisms의두군으로분류됨을보고하였다. 비정상질내균무리가생기는기전으로는첫째, 성매개로인한경우둘째, 정상적으로는질내세균이아닌세균, 예를들어 Haemophilus influenzae 또는 Listeria monocytogenes 등에감염이이루어지는경우셋째, 정상적으로질내세균으로발견될수도있지만과증식으로인하여비정상이된경우로세균질증, E coli 등호기성질염에의한경우가이에해당한다. 16 3. 세균질증 (bacterial vaginosis) 1) 정의및빈도세균질증은유산균이현저히감소하면서혐기균들이과증식하는상태이다. 세균질증의대부분은복합균감염으로, 주된원인균들로는 Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides spp., Mycoplasma hominis 등이있고정상에비하여 100-1,000배정도까지증가한다. 16,19 이중 Gardnerella vaginalis와 Mycoplasma가가장중요하고흔하다. 7 세균질증의원인이되는혐기균이나 Mycoplasma 균주들은양막강내에침 110 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 www.e-kjp.org
2020 September;31(3):109-122 투하지않은한, 낮은독력을갖는특징이있다. 5 임신중세균질증의유병률은약 7-30% 로대상군과검사방법에따라서다르게보고되었는데, 20 조기진통산모들을대상으로한국내연구에따르면세균질증의유병률은 14.2% 였다. 21 세균질증의위험인자로는낮은사회경제적위치, 조산의과거력, 흑인등이있다. 22 또한미혼, 이른성경험, 자궁내장치, 생리주기등이영향을줄수있다. 23,24 2) 증상세균질증의전형적인증상은생선비린내 (fishy smell) 같은냄새가동반된물같은질분비물의증가이나, 약반정도에서는증상이없거나경하다. 17 또한세균질증은질점막의염증을동반하지않는특징이있다. 세균질증의유병률은임신초기에상대적으로높고, 임신제2삼분기및제3삼분기로갈수록감소하며간혹치료없이자발적으로호전되기도한다. 7 3) 진단세균질증의임상적진단을위해서많이사용되는 Amsel 기준은 1) 옅고균질한질분비물, 2) 질내 ph 4.5 이상, 3) 10% 수산화칼륨과반응시켰을때생선비린내의발생, 4) 젖은도말표본검사에서발견되는단서세포 (clue cell), 이 4가지중 3개이상이양성인경우이다. 25 그람염색에의한 Nugent score 방법은여러연구들에서세균질증의진단기준으로많이사용되었는데이는 Lactobacilli, Gardnerella, Mobiluncus 각각의등급을평가하여, 7점이상인경우를세균질증으로, 3점이하인경우를정상으로, 4-6점사이를중간균무리 (intermediate flora) 로정의한다. 한편, Nugent score는주로세균질증을진단하기위한진단체계로중간균무리의해석및불량한임신과의연관성에대해서는한계가있다. 젖은도말표본검사는그람염색보다유산균의등급및단서세포의확인이용이하고질내유산염 (lactate) 과의상관관계가더좋은장점이있다. 26 한편, 질내 ph 증가 (4.5 이상 ) 도진단에이용되는데, 한연구에따르면세균질증의진단에대한민감도 88.3%, 특이도 58.6% 로보고되었다. 26 그러나질내 ph는세균질증뿐만아니라, 호기성질염등다른비정상질내균무리에서도증가한다. 27 일반적으로 G. Vaginalis에대한배양검사는세균질증의진단에는유용하지않은데, 그이유는임상증상없이 G. Vaginalis가적게존재하는경우에도, 양성으로나올수있기때문이다. 그러나젖은도말표본검사또는그람염색검사가현실적으로어려울경우, 세균질증의원인균및 E. coli, Group B Streptococcus (GBS), S. aureus에대한배양검사는호기성질염과세균질증을 감별하는데도움이될수있다. 17 최근에는정량중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction) 방법을통한진단이개발되었다. 28 4) 임신예후세균질증과조산과의연관성에대해서는그동안많은연구들이진행되어, 주로후기유산및조산과연관된것으로알려졌다. 또한정확한기전이밝혀지지는않았지만, 숙주방어기전 (host defense mechanism) 의변화로인하여세균질증이자궁내로의상행감염을일으킬것으로생각된다. 2007년발표된메타분석에따르면 (32개의연구, n=30,518) 무증상및조기진통산모에서세균질증이동반된경우 37주이전조산의빈도가각각 2.3배, 2.4배증가하였다 ( 교차비, 2.31; 95% 신뢰구간, 1.56-3.00; 교차비, 2.38; 95% 신뢰구간, 1.02-5.58). 29 특히세균질증은 13주에서 24주사이의후기유산과의연관성이높아그위험도가 6.3배증가하였다 ( 교차비, 6.32; 95% 신뢰구간, 3.65-10.94). 단, 임신중세균질증은 34주또는 32주이전조산, 신생아감염및주산기사망과는연관성이없었다. 한편, 이메타분석에포함되지않은두개의대규모연구에서세균질증자체로는조산등불량한임신예후와관련되지않는것으로보고되었는데, 먼저 2006년 Vogel 등 30 이발표한덴마크의전향적코호트연구결과 (n=2,927), 세균질증단독으로는 37주이전조산및저체중출생아와관련이없었고, Ureaplasma urealyticum이동반된경우에만저체중출생아의빈도가증가하였다 ( 교차비, 3.1; 95% 신뢰구간, 1.8-5.4). 또한 2018년에 4,221명의임산부를대상으로한연구에따르면, 임신 19주이전세균질증및중간균무리의유병률은각각 9.8%, 6.8% 였으며이러한비정상질내균무리 ( 세균질증과중간균무리 ) 자체는조산과의연관성은없었으나, 치료후에도비정상질내균무리가지속되는경우는후기유산의빈도가 4배이상증가하는것으로나타났다 ( 상대위험도, 4.15; 95% 신뢰구간, 2.12-8.12). 31 임신중세균질증의치료효과에관한자세한연구결과는뒤에언급및요약하였다. 5. 중간균무리 (intermediate flora) 1) 정의중간균무리는유산균이감소되면서다른세균들이동반되는경우로 Nugent score에서 4-6점에해당하며그람염색에서한쪽에는유산균이주로많이발견되는반면, 다른쪽에서는세균질증을일으키는균들이많이발견되어과거에는정상에서세균질증으로변하는중간단계로생각되었다. 2 그러나 Donders www.e-kjp.org https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 111
Oh SY. Pregnancy and abnormal vaginal flora 박사 17 는중간균무리가세균질증과정상의중간을나타내는것이아니기때문에잘못된명명 (misnomer) 이며, 의미미결정균무리 (undetermined flora) 라는용어로사용할것을주장하였고, 중간균무리에는부분세균질증뿐만아니라, 호기성질염이포함될수있음을강조하였다. 실제로중간균무리는세균질증에많이사용되는 metronidazole로잘치료가되지않는특징이있다. 17 히 E. coli는그람음성균중에서가장흔하며, 원인균의 23% 를차지한다. 39 호기성질염에서는단순히균의유무가아니라균이어느정도존재하는지가중요하며, 일반적으로정상균무리에비하여균들이 3-5배증가되어있다. 36 정량중합효소연쇄반응검사에의하면호기성질염에서호기균이 10배증가하였고, 심한호기성질염인경우유산균의농도는 1,000배감소한것으로분석되었다. 40 2) 임신예후임신중중간균무리군만을대상으로한연구결과는매우제한적이다. 2007년발표된메타분석에의하면전체적으로질내중간균무리는후기유산및조산, 신생아감염및주산기사망과의연관성이없었으나, 조산의과거력이있는경우중간균무리의존재는 37주이전조산의위험도 6배증가와연관되었다. 29 2006년 Guerra 등 32 은 242명의산모를대상으로임신 10주이전에그람염색선별검사로세균질증과중간균무리를포함하여비정상질내균무리로정의한군에서세균질증단독보다 37주이전조산과의연관성이더높은것을확인하였다. 이러한맥락은뒤에언급할 2013년발표된메타분석에서도비슷한경향을보인다. 33 최근한연구 (2016년) 에따르면임신초기중간균무리를보인산모중에서유산균의감소가동반된경우에유산균이정상인군에비하여조산및저체중출생아의빈도가의미있게증가하였다. 34 6. 호기성질염 (aerobic vaginitis) 1) 정의및빈도호기성질염은질내 Lactobacillus spp. 가감소하고 Staphylococcus spp., GBS, E. coli 등과같은호기균으로대치된경우로이용어는 2002년 Donders 박사 35 에의해처음사용되었다. 호기성질염에대한연구는주로유럽, 아시아, 아프리카를중심으로이루어졌으며, 빈도는비임신여성에서 7-12% 로유럽에서는적어도세균질증과비슷하게보고되었다. 36 호기성질염의임신중빈도는약 8-11% 이며, 질염증상을호소하는경우약 5-24% 에서진단되었다. 37 한편, 2016년이탈리아의대규모연구 (n=11,219) 에의하면산모에서세균질증은 1.4-2.1% 에불과한반면, 호기성질염은 7.0-9.1% 로세균질증에비하여흔하였다. 38 호기성질염의원인균은대부분장에서기원한편리공생호기균 (commensal aerobic micro-organism) 이다. 가장흔한균주로는 E. coli, S. aureus 또는 S. epidermidis와같은 coagulasenegative Staphylococcus, GBS 및 E. faecalis 등이있다. 36 특 2) 발생기전호기성질염의발생기전은정확히밝혀져있지않지만, 유산균의감소및질내염증과면역반응의변화가중요한기전으로생각된다. 즉, 건강한여성의질에존재하는 Lactobacillus spp. 는 GBS, S. aureus와같은비뇨생식기병원체 (urogenital pathogen) 의흡착력을방해한다. 41 예를들면 L. crispatus와 L. jensenii의표면단백질은 E. coli 증식을억제하는데, 42 이러한유산균의감소는호기균증가를초래한다. 한편, 호기성질염에서관찰되는부기저상피세포 (parabasal epithelial cell) 및미성숙상피세포 (immature epithelial cell) 가질내에스트로겐농도감소와연관된다는점을고려할때, 질내에스트로겐부족이악화요인으로작용할것으로추정되었다. 43 호기성질염의세균질증과의가장큰차이는세균질증에서는숙주의염증반응이거의관찰되지않는반면, 호기성질염에서는백혈구염증반응의증가가특징적으로관찰된다는점이다. 한연구에따르면호기성질염에서질내 IL-1의평균농도는정상군에비하여현저히상승되었으며 (178.8 pg/ml vs. 5.0 pg/ml) 이는세균질증의경우 (71.2 pg/ml) 보다도높았다. 44 3) 증상호기성질염의증상으로는질분비물의증가, 질상피세포의파열 (disruption) 로인한염증반응, 질입구의충혈로인한따끔거리는증상, 작열감및성교통등이있다. 질분비물의전형적양상은노란색또는연두색에가까운화농성이며세균질증에서의생선비린내와같은양상은아니지만, 좋지않은냄새 (foul smelling rotten odor) 가난다. 심한호기성질염은박리성염증성질염 (desquamative inflammatory vaginitis) 과감별이되지않는데, 두경우모두만성적인경과를보이는특징이있다. 4) 진단호기성질염의진단에는젖은도말표본검사가주로이용된다. 진단은 400배의배율에서유산균감소의정도, 백혈구수및분율의증가, 독성백혈구 (toxic leukocyte) 의존재, 부기저상피세포의분율및배경균무리 (background flora) 의종류를파악하 112 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 www.e-kjp.org
2020 September;31(3):109-122 여 Table 1과같이각각 0, 1, 2점의점수를준후합산하여 6점을초과하는경우를심한호기성질염으로, 5-6점을중등도의호기성질염으로, 3-4점을경한호기성질염으로, 3점미만인경우를정상으로진단한다. 특히, 부기저상피세포는염증의표식자로써일반적인세균질증에선관찰되지않고, 심한호기성질염또는박리성염증성질염에서주로발견되며질상피세포의심한염증을의미한다. 그러나, 위와같은젖은도말표본검사는임상의사에의해서흔히시행되긴어렵다는제한점이있다. 45 따라서호기성질염의증상이심한경우배양검사또는중합효소연쇄반응검사를시행하기도하는데특히, 젖은도말표본검사결과가명확하지않으면서임상적으로진단이어려운경우, 균배양검사에서호기균이고농도로검출되는경우는호기성질염을진단하는데도움이될수있다. 46 그러나, 호기성배양검사 (aerobic culture) 는무증상에서세균이적어도양성으로나올수있다는제한점이있고 46 중합효소연쇄반응검사는상피세포또는백혈구의염증반응을파악할수없다는단점이있다. 40 예후에대한연구는제한적이며조기양막파수, 융모양막염, 조산등불량한임신예후와관련된다고하는연구들도있고 45,50,51 그렇지않다는연구결과도있다. 52 2009년 759명의저위험산모를대상으로한연구에서임신 14주이전의알모양호기균 (coccoid aerobic flora) 에의한호기성질염은임신 25주 ( 교차비, 5.2; 95% 신뢰구간, 1.5-17) 및 35주이전분만 ( 교차비, 3.2; 95% 신뢰구간, 1.2-9.1) 의증가와연관되었다. 50 또한 154명의저위험군산모대상연구에서임신 17주이전호기성질염은태반의염증성병변과연관되었다. 51 Seliga-siwecka와 Kornacka (2013년) 53 은임신 22-32주사이에조산한 396명을대상으로질및양수내세균과조직학적융모양막염과의관련성에대해서분석한결과, 조직학적융모양막염과관련이있던질내균주로는 Klebsiella pneumonia ( 교차비, 5.33; 95% 신뢰구간, 1.06-26.79) 와 Staphylococcus spp. ( 교차비, 18.39; 95% 신뢰구간, 2.32-145.2) 였고, 양수내균주로는 Enterococcus faecalis ( 교차비, 10.7; 95% 신뢰구간, 1.27-89.9) 가의미있는것으로나타났다. 5) 위험인자호기성질염의위험인자에연구는전반적으로부족하다. 가임기여성들을대상으로한 2016년연구에따르면미혼여성 ( 교차비, 2.6; 95% 신뢰구간, 1.3-5.4) 자궁내피임장치의사용 ( 교차비, 5.0; 95% 신뢰구간, 1.9-12.9), 장기간의항생제사용 ( 교차비, 11.2; 95% 신뢰구간, 1.4-91.7), 잦은질세척 ( 교차비, 4.7; 95% 신뢰구간, 1.4-16.1) 이호기성질염의위험인자로조사되었다. 47 또한장기적으로페사리 (pessary) 사용시발생하는질염의양상도호기성질염의특징을갖는다. 48 2014년 738명의산모를대상으로한노르웨이의연구에따르면임신중항생제의사용은임신 36주에 Staphylococcus spp. 에의한집락화 (colonization) 증가와연관되었고 (1.63배), 특히, 임신제3삼분기의항생제사용은 Staphylococcus spp. (1.98배) 뿐만아니라 E. coli (1.9배) 에의한집락화증가와관련되었다. 49 6) 임신예후세균질증과는대조적으로임신중호기성질염과불량한임신 7) 임신중호기성질염의치료일반적으로비임신시호기성질염의치료는호기균뿐만아니라혐기균에대해서넓은스펙트럼을갖는 amnioglycoside, kanamycin, quinolone 등의광범위항생제의사용이권장된다. 한편, 임신중호기성질염의치료에서는임신예후를향상시킬수있는표준치료방법은정립되지않았으나많은연구들에서 clinda mycin을일차치료제 (treatment of choice) 로권장하고있다. 36,37 한편, 호기성질염의발생기전에유산균의감소가중요한역할을하는점을고려하면, 프로바이오틱스 (probiotics) 치료가도움이될가능성이있다. 46 7. 질내 E. coli 집락화와임신결과 E. coli는호기성질염의가장흔한원인균중하나이지만, 질내 E. coli가양성이라도, 무증상이면서호기성질염의진단기준 (Table 1) 을만족하지않는다면이는질내 E. coli의집락화 (colonization) 라고기술하는것이적절하겠다. 아래에질내 E. coli의집락화의빈도, 위험인자와조산및신생아패혈증과의 Table 1. Aerobic Vaginitis Score Calculation 35 Score Lactobacillary grade Number of leucocytes Proportion of toxic leucocytes Background flora Proportion of parabasal cells 0 I and IIa 10/hpf None or sporadic Unremarkable or cytolysis None or <1% 1 IIb >10/hpf and 10/epithelial cell 50% of leucocytes Small coliform bacilli 10% 2 III >10/epithelial cell >50% of leucocytes Cocci or chains >10% hpf, high power field. www.e-kjp.org https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 113
Oh SY. Pregnancy and abnormal vaginal flora 관계에서대하여지금까지의연구들을정리하였다. 실제로 E. coli가신생아패혈증의주원인균인점을고려하면, 질내 E. coli 집락화와임신결과와의연관성에대한내용은앞으로더활발한연구가필요한중요한분야이다. 1) 빈도및위험인자가임기여성에서질내 E. coli의양성률을분석한연구에따르면아프리카여성에서가장높고 (35.6%), 남미 (19.7%), 유럽 (13.3%), 북미 (12.0%) 순이었으며, 아시아여성은 6.3% 로가장낮은양성률을보였다. 54 비임신여성 495명을대상으로한캐나다의연구에서질내 E. coli의양성률은 12% 였으며, 위험인자로생리주기, 항생제의사용, 질염의증상, 요로감염의과거력, 여성피임기구의사용과관련되었다. 55 임신중에질내 E. coli 양성률은 7-19.9% 로다양하게보고되었다. 56-59 이는대상군이저위험군인지, 고위험군인지또는검사시기에따라다른데, 2016년스페인의한연구에의하면합병증이없는 35-37주산모에서질내 E. coli 양성률은 11% 였고, 조기진통또는조기양막파수에서는 37% 로높았다. 60 임신중정기검진으로세균배양검사를시행한산모 593명을대상으로한국내연구에의하면질내 E. coli 양성률은임신제1삼분기에 8.1%, 제2삼분기에 5.1%, 제3삼분기에 2.6% 로조사되었다. 15 한편조기진통, 조기양막파수등고위험산모 1,096명을대상으로한국내연구에서입원당시질내 E. coli 양성률은자연임신에의한경우에는 5.6% 였으나시험관임신의경우 15.1% 높았고 ( 교차비, 2.47; 95% 신뢰구간, 1.33-4.57) 61 고위험산모를대상으로한설문조사결과, 임신전비데 (bidet) 를꾸준히 (1년이상 ) 사용했던군에서임신중질내 E. coli 양성률이의미있게높은것으로나타났다 (13.1% vs. 3.3%, P=0.023). 62 2) 질내 E. coli 집락화와조산과의연관성질내 E. coli는상행감염을통하여자궁내감염을일으킬수있고더빠르고심한염증반응과관련된다. 63 실제로 E. coli는자궁내감염의주요한원인균주로융모양막염원인균의 7-12% 를차지한다. 64 그러나아직까지질내 E. coli 집락화자체와조산과연관성에대한연구들은제한적이며일치하지않는결과를보인다. 1992년총 786명 ( 조산군 n=135, 만삭분만군 n=651) 을대상으로한호주의연구에서임신중기의질내 E. coli는조산과의관련성이없는것으로조사되었다. 52 그러나, 1997년 20주이후산모 2,646명을대상으로한미국의연구에따르면입원시질내 E. coli 양성률은 13% 였고, E. coli가검출된경우, 만삭분만에비하여 34주이전조산 ( 상대위험도, 1.7; 95% 신뢰구간, 1.3-2.3) 및 1.5 kg 미 만의저체중출생아 ( 상대위험도, 1.9; 95% 신뢰구간, 1.3-2.7) 의빈도가의미있게증가하였다. 이연구에서주목할점은질내 E. coli 집락화가고밀도 (-10 5 cfu/g) 인경우 1.5 kg 미만의저체중출생아의위험도가더욱증가하였고 ( 상대위험도, 2.4; 95% 신뢰구간, 1.0-6.2), 조산의과거력이있는경우질내 E. coli 집락화가고밀도일확률이증가했다 (3.0% vs. 1.1%, P<0.03) 는점이다. 59 2002년 1,958명의산모를대상으로한일본의대규모연구에서도질내 E. coli는 37주이전조산의독립적위험인자로분석되었으며 ( 교차비, 1.8; 95% 신뢰구간, 1.2-2.7), 분만주수별질내 E. coli 양성률은임신 22-32주에서 13%, 33-36주에서 10%, 37주이후에서 6% 로역의상관관계를보였다 (P=0.003). 이연구에서는또한질내유산균의유무에따라서여러호기, 혐기균및 Mycoplasma, Ureaplasma와의관련성을조사하였는데, E. coli 및 GBS만이질내유산균과관련이있어, 유산균이없는경우질내 E. coli 및 GBS균이각각 2.6배, 1.6배의미있게증가하는것으로나타났다. 65 2005년저위험군산모 13,913명을대상으로한미국의연구 (Vaginal Infections and Preterm Birth study, VIP study) 에서도세균질증에대한 metronidazole 치료후 E. coli 또는 Klebsiella pneumoniae에의한집락화가증가한경우, 조산의위험도가 2.4배증가한것으로분석되었다 ( 교차비, 2.4; 95% 신뢰구간, 1.6-3.8). 66 이상의연구결과들을종합하면질내 E. coli는조산의위험도를약 2배정도증가시키는위험인자로작용하는것으로추정할수있으며, 특히조산의과거력이나고밀도의집락화, 유산균의감소가동반된경우더욱의미있는인자로작용할가능성이있다. 그러나앞으로더많은근거가확보될필요가있으며, 특히질내 E. coli 집락화가있으면서조산을한군과그렇지않은군의특성을비교하는연구가필요할것으로판단된다. 3) 신생아패혈증의원인균으로써의 E. coli 신생아조기패혈증을일으키는균주는대부분임산부의산도에내재한균이다. 54 따라서신생아감염균으로써의 E. coli의중요성은결국질내 E. coli 집락화와신생아감염균으로서의연관성에관한연구의중요성을반영한다고할수있다. E. coli는 GBS와함께신생아패혈증및뇌수막염의흔한원인균이다. 59 E. coli와 GBS에의한신생아조기패혈증을비교한연구에따르면 E. coli에의한패혈증의경우가더이른주수의분만및저제충줄생아와연관되고신생아사망률이더높았다 (19% vs. 7%, P<0.007). 67 최근여러연구들에서 GBS에대한광범위예방적항생제요 114 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 www.e-kjp.org
2020 September;31(3):109-122 법이후, E. coli에의한신생아조기패혈증의발생이증가함이보고되었다. 68,69 2008년미국의연구에따르면 1.5 kg미만의저체중출생아에서 E. coli에의한조기패혈증의빈도가신생아 GBS 감염을막기위한진통중예방적항생제를사용하지않았던시기인 1979-1992년에는 1,000명당 2.8명이었던반면, 위험인자에따라서 (risk factor based) 항생제를사용한기간인 1993-1996년에는 1,000명당 7.1명으로증가하였고, 일괄적선별검사 (routine screening) 를시행한 1997-2006년에는 10.2명으로증가하였다. 68 미국과우리나라의신생아조기패혈증의원인균분포와 E. coli가차지하는분율에대한연구결과는다음과같다. 1997-2010년까지미국의 313개의신생아중환자실에입원하였던 1.5 kg 미만의저체중출생아약 10만명을분석한연구에따르면조기패혈증에서그람양성균, 그람음성균및 Candida 가차지하는비율은각각 34%, 58.2% 및 2.7% 였다. 단일균주로가장많은원인을차지한것은 E. coli로 33.4% 였고, 다음으로는 GBS (18.2%), Hemophilus influenza (9.3%), S. aureus (2.1%), Enterococcus (1.6%), Klebsiella (1.5%) 순이었다. 70 한국신생아네트워크 (Korean Neonatal Network) 자료에따르면 1.5 kg 미만의미숙아 2,386명 ( 연구기간 2013년 1월-2014 년 6월 ) 에서조기패혈증 ( 생후 7일이내 ) 은 3.6% 에서발생하였고, 원인균주로그람양성균이 56.6% 를, 그람음성균이 40%, 곰팡이균이 3.5% 를차지하였다. 원인균으로는 coagulase-negative Staphylococcus가 30.6% 로가장흔하였고, 다음으로 E. coli가 11.8%, coagulase-positive Staphylococcus가 10.6%, Klebsiella spp., Peudomonas spp., 기타 Streptococcus spp. 가각각 7.1% 를차지하였고 GBS는 1.2% 에불과하였다. 71 이두연구를종합하면 1.5 kg 미만에서신생아조기패혈증에서실제로호기균이혐기균보다더많은원인을차지하고있음을알수있고, 이는상행감염의원인으로써세균질증보다호기성질염이더주된작용을할가능성을시사한다. 8. 고위험군에서비정상질내균무리 (abnormal vaginal colonization) 와임신예후무증상임산부 ( 주로저위험군 ) 에서비정상질내균무리와불량한임신예후와의연관성에대해서는많은연구들이진행된반면, 조기진통, 조기양막파수등이미증상이발생한고위험군에서비정상질내균무리와임신예후와의관련성에대한연구는상대적으로드물다. 그러나앞서언급한바와같이, 이러한고위험군에서의태어난신생아에서패혈증의원인균이결국산모의비정상질내균무리에서기원하는점을고려하면, 54 앞으로고위험군에서비정상질내균무리의임상적의미에대해서더 활발한연구가필요하다. 1) 조기진통군에서비정상질내균무리에관한연구들먼저 1991년만삭진통군 (n=568) 과조기진통군 (n=428) 에서의질내균무리를비교한연구에따르면조기진통군에서 G. Vaginalis, Bacteroides spp. 와같은세균질증원인균뿐만아니라, E coli, Klebsiella, Hemophilus, S. aureus 등호기균들이더빈번하게발견되었다 (G. Vaginalis, 교차비, 1.8; 95% 신뢰구간, 1.1-3.1; Bacteroides spp., 교차비, 1.6; 95% 신뢰구간, 1.2-2.1; E coli, 교차비, 1.4; 95% 신뢰구간, 0.8-2.4; Klebsiella, 교차비, 5.4, 95% 신뢰구간, 1.1-26.7; Hemophilus, 교차비, 5.5; 95% 신뢰구간, 1.1-28.6; S. aureus, 교차비, 1.8; 95% 신뢰구간, 0.9-3.3). 18 1994년에발표된스웨덴의한연구에서도조기진통군 (n=49) 에서만삭진통군 (n=38) 에비하여세균질증의빈도가높았다 (41% vs. 11%; 상대위험도, 2.1; 95% 신뢰구간 1.2-3.7). 72 그러나, 2003년임신 24-34주조기진통산모 354명을대상으로한프랑스연구에서는세균질증및중간균무리의존재는조산 (33주또는 35주이전 ), 융모양막염및신생아감염과의연관성을보이지않았다. 73 2004년인도의연구에서도조기진통군 (n=60) 과만삭진통군 (n=60) 간에세균질증빈도의차이는없었고 74 2006년임신 23-32주조기진통산모 137명을대상으로한미국의연구에서도세균질증균주의유무는조산 (37주이전 ) 과의연관성이없었다. 75 2016년임신 24-36주조기진통산모 106명을대상으로한국내연구에서중간균무리, 세균질증, 호기균집락화의빈도는각각 38.7%, 14.2%, 11.3% 였고 Ureaplasma urealyticum 및 Mycoplasma hominis 양성률은각각 40.6%, 0.9% 였으며정상균무리와비교하여전반적으로주산기예후의차이를보이지않았다. 21 단, 이연구에서주목할점은비정상질내균무리중신생아조기패혈증의발생과관계있는것은호기균이었다는사실이다. 본원에서 519명의조기진통산모를대상으로한연구에서질내호기균집락화는 17.0% 에서발견되었으며그자체로불량한임신예후와연관되지는않았고, 입원당시입원주수가이른것과관련되어 ( 미출판 ) 비정상질내균무리가일찍발견될수록조산의위험도증가한다는외국의연구결과와같은맥락으로이해된다. 76 지금까지의연구결과들을종합하면, 조기진통군에서만삭진통군에비하여비정상질내균무리의빈도가증가하는것은사실이나, 이미조기진통이발생한상황에서비정상질내세균의존재가불량한임신예후와연관성은된다는증거는부족하다. www.e-kjp.org https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 115
Oh SY. Pregnancy and abnormal vaginal flora 2) 조기양막파수에서비정상질내균무리에관한연구들 2014년조기양막파수 50명을대상으로질내호기균배양검사를시행한인도의한연구에따르면비정상질내세균이발견된경우는 9명으로 18% 였으며, 이중 E. coli가가장흔하였고그다음 S. aureus 순이었다. 77 최근 (2019년) 임신 23-34주사이조기양막파수 67명을대상으로한프랑스연구에의하면 E. coli 등 Enterobacteria에의한질내집락화는신생아감염의위험인자로작용하였다. 78 본원에서조기양막파수산모 477명을대상으로입원시시행한질내세균배양검사에서호기균집락화는 21.4% 에서발견되었으며, E. coli가가장흔하게발견되는균이었고 (7.1%) GBS 순이었다 (5.0%). 조기양막파수에서질내호기균집락화도역시이른입원주수와연관이있었고신생아조기패혈증의위험도를약 4.2배증가시키는것으로분석되어앞서언급한조기진통에서의연구와다른결과를보였다 ( 미출판 ). 조기양막파수에서마이크로바이옴 (microbiome) 분석을수행한최근연구에따르면조기양막파수에서 Lactobacillus spp. 의감소는자궁내감염및심한염증과관련이있었다. 79 2018년 Brown 등 80 은조기양막파수가발생하기이전에미리획득한검체를이용하여질내마이크로바이옴분석을시행한결과, 양막파수발생이전이미질내유산균의감소가선행함을밝혔다. 이연구에서주목할점은조기양막파수이전유산균이풍부한정상질내균무리를보였던군에서양막파수이후사용한 erythromycin에의해서오히려유산균의감소가초래되었다는점이며, 이러한결과에근거하여저자들은모든조기양막파수에서 erythromycin을예방적목적의항생제로사용하는것은재고되어야하고, 결국환자개개인에특이적인맞춤형치료가필요하다는의견을제시하였다. 결론적으로조기양막파수에서상행감염은자궁내감염의매우중요한경로임에도불구하고실제로조기양막파수에서비정상질내균무리와의연관성, 특정세균의의미등에대한연구는극히드물며, 특히대상자의수가적은단점이있다. 그럼에도불구하고질내호기성세균 ( 특히 E. coli) 의존재가신생아패혈증과의관련성이제시된바, 앞으로활발한연구가필요하다. 3) 자궁경부결찰 (cerclage) 전후에서비정상질내균무리에관한연구들 2013년양막돌출로응급 (emergent) 자궁경부결찰을시행한 74명을대상으로인도의한연구에의하면수술전질내세균양성률은전체의 36% 였으며, E. coli가가장많았고 (14.3%), Kleb siella (9.5%), Enterococcus (2.4%), S. aureus (2.4%) 순이었으며, 질내균이음성인경우수술후 28주또는 34주이전 조산의위험도가각각 5.9배, 3.7배낮았다. 81 2018년임신 26주이전에구조 (rescue) 자궁경부결찰을시행한환자 (n=24) 를대상으로한일본의연구에서도수술시질내세균이양성인경우 34주이전조산의위험도가증가하였다. 82 2019년영국의 Brown 등 83 은양막돌출로응급자궁경부결찰을시행한환자 (n=20) 를대상으로수술전후의질내마이크로바이옴을분석하였는데, 수술시행군에서대조군에비하여 Lactobacilli spp. 가감소되어있는경우가 40% 로높음을확인하였고 ( 대조군에서는 10%), 또한 G. Vaginalis의증가가수술실패와관련이있다고보고하였다. 요약하면, 자궁경부봉합수술전후에비정상질내균무리와수술후경과에대한연구들은대부분대상자의수가적고비정상질내균무리의정의도연구에따라서다양하다. 따라서앞으로더많은수를대상으로일반배양검사뿐만아니라, 마이크로바이옴분석을이용한활발한연구가필요한분야이다. 9. 임신중비정상질내균무리 (abnormal vaginal flora) 의치료에대한전향적연구들지금까지비정상질내균무리에서항생제치료효과에대한가장최근코크란리뷰는 2013년발표이다. 이에따르면임신중항생제치료는세균질증의증상 ( 상대위험도, 0.42; 95% 신뢰구간, 0.31-0.56) 및후기유산은의미있게감소시켰으나 ( 상대위험도, 0.20; 95% 신뢰구간, 0.05-0.76) 37주이전조산 ( 상대위험도, 0.88; 95% 신뢰구간, 0.71-1.09) 및조기양막파수의빈도 ( 상대위험도, 0.74; 95% 신뢰구간, 0.30-1.84) 는감소시키지못했다. 33 또한세균질증의치료는조산의과거력이있는임산부에서도반복조산의빈도를감소시키지못하였다 ( 상대위험도, 0.78; 95% 신뢰구간, 0.42-1.48). 다만, 비정상질내균무리의정의를세균질증뿐만아니라중간균무리를포함한경우항생제치료가 37주이전조산을의미있게감소시킨것으로분석되었다 ( 상대위험도, 0.53; 95% 신뢰구간, 0.34-0.84). 그러나, 이는단두개의연구에근거한결과로조금더많은연구가필요하다. 33 한편, 이메타분석에서인용된논문들에는세균질증뿐만아니라단순히조산의과거력이있는산모들이포함되었고, 비정상질내균무리의정의가연구들마다차이가있었으며, 또한사용한항생제의종류 (metronidazole 또는 clindamycin) 에대한구분없이분석되었다는점이 임신중세균질증이진단된특정군에서항생제효과 를평가하는관점에서적절하지않다는비판이 Lamont 박사 16 에의해제기되었다. 그는특히, 임신중비정상질내균무리가명백히진단된경우, 그특정균에맞는항생제를써야하고이는비가역적인염증반응이전, 즉임신초기 116 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 www.e-kjp.org
2020 September;31(3):109-122 에사용되어야한다고강조하였다. 실제로 metronidazole과 clindamycin은모두혐기균에대해작용하므로세균질증에대한치료효과는비슷한반면, clindamycin 은혐기균뿐만아니라, Streptococcus나 S. aureus 등의호기균에도효과가있고, 항염증작용이있으며 Mobiluncus, genital mycoplasmas 등과같은균주들에대해더넓은항스펙트럼을갖는다. 16 이러한 clindamycin의넓은항스펙트럼은 metronidazole에의한임신중세균질증의치료가대부분실패한반면, clindamycin을사용한몇몇의연구가조산및조기양막파수를감소시킨결과와관련된다. 84 이러한관점에서임신중비정상질내균무리의치료효과에대한주요연구들을 metronidazole 과 clindamycin을사용한경우로구분하여아래에정리하였다. 1) Metronidazole을사용한연구들먼저 1995년 New England Journal of Medicine에발표된조산의고위험군 ( 조산의과거력이있거나산모체중이 50 kg 미만 ) 624명의산모를대상으로한연구에의하면세균질증이동반된경우 metronidazole과 erythromycin을같이사용한군에서위약군을사용한군에비하여조산이 49% 에서 31% 로감소하여고위험군에서세균질증에대한치료는조산예방에효과가있는것으로나타났다 (P=0.006). 85 이처럼조산의고험군에서세균질증치료의조산예방효과에대한연구들이제시된후, 저위험군을포함한일반산모에대한대규모전향적연구가미국국립보건원의주도하에수행되었다. 86 이연구에서는총 21,965명에대하여세균질증에대한선별검사를시행하였고, 세균질증이진단된 1,953명을대상으로 metronidazole 및위약군치료를비교한결과, 두군간에 37주이전 (12.2% vs. 12.5%) 및 32주이전조산 (2.3% vs. 2.7%) 의빈도는차이가없었고조기양막파수및조산의빈도를감소시키지못하였다. 이어 2005년에미국의 7개의병원에서다시저위험산모 13,913명을대상으로시행한연구 (VIP study) 에서는임신 32주이전세균질증에대해서 metronidazole 치료를받은군에서오히려비치료군에비하여 37주이전조산의빈도가 1.5배증가한의외의결과가나타났다 ( 교차비, 1.5; 95% 신뢰구간, 1.05-2.1). 결론적으로, 임신중세균질증의치료에 metronidazole의사용은세균질증의증상은감소시키는효과를보였음에도불구하고조산의빈도를감소시키지못하였다. 86,87 2) Clindamycin을사용한연구들 2001년핀란드의 Kekki 등 88 의연구에의하면 5,432명의단태임산부를대상으로임신 10-17주에그람염색을통한선별검 사로세균질증이진단된 375명에대해서 7일간 clindamycin 질크림을사용한군과위약을사용한군간에 37주이전조산율에차이가없었다 (clindamycin 투여군 5% vs. 위약군 4%). 단, 이연구에서세균질증치료후 1주일과 30-36주에세균질증이지속된군은그렇지않은군에비하여의미있게높은조산율을보였다 (15% vs. 2%; 교차비, 9.3; 95% 신뢰구간, 1.6-53.5). 2003년영국의 Lamont 등 89 은임신 13-20주에그람염색에서비정상질내균무리 ( 중간균무리또는세균질증 ) 를보인 409명의산모들을대상으로이중맹검무작위연구를통하여비정상질내균무리가있었던경우 3일간 clindamycin 질크림을사용하고, 3 주후에도비정상질내균무리가지속되는경우, 7일간추가치료한결과, 치료군에서대조군에비하여조산이 10% 에서 4% 로감소함을확인하였다 (P<0.03). 같은해역시영국의 Ugwumadu 등 90 은 6,120명의산모대상으로임신초기 (12-22주, 평균 15.6주 ) 그람염색을통하여비정상질내균무리 ( 중간균무리또는세균질증 ) 가진단된산모 494명에대하여 clindamycin 5일경구투여군 (300 mg bid) 과위약군을비교한결과, clindamycin 치료군에서 37주이전조산 (12% vs. 5%, P=0.001) 및 13-24주의후기유산 (4% vs. 1%, P=0.001) 의빈도가의미있게감소함을보고하였다. 2006년에는스웨덴의 Larsson 등 91 은 9,025명의산모대상임신첫방문시 ( 임신 10-14주 ) 그람염색을시행하였고, Nugent score가 6점이상인 819명을대상으로 7일간 clindamycin 질크림사용군과비사용군을비교한결과, clindamycin 질크림사용군에서비사용군에비하여 33주이전조산의확률이의미있게감소하고 ( 교차비, 0.14; 95% 신뢰구간, 0.02-0.95) 평균임신기간이연장되는효과가있음을보고하였다 (247.6일 vs. 215일, P<0.024). 결국, 2011년 Lamont 등 84 은위의연구들을종합하여 임신중비정상질내균무리에대해임신 22주이전에 clindamycin 사용 에대한메타분석을시도하였는데그결과, clindamycin 사용군에서대조군에비하여 13-24주의후기유산및 37주이전조산의빈도가각각 80% ( 상대위험도, 0.20; 95% 신뢰구간, 0.05-0.76) 및 40% ( 상대위험도, 0.60; 95% 신뢰구간, 0.42-0.86) 감소하는것을확인함으로써임신중세균질증또는비정상질내균무리에대하여 metronidazole이효과를보이지못한반면 clindamycin은효과가있는것으로결론지었다. 그러나 2018년프랑스의 40개의기관이참여한임신중세균질증치료에대한이중맹검무작위연구결과는이전의연구들및메타분석결과와는다른결과를보여주었다. 이연구에서는총 84,530명의임산부가임신 14주이전에세균질증에대한선별검사를받았고총 5,630명이세균질증으로진단받았으며 www.e-kjp.org https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 117
Oh SY. Pregnancy and abnormal vaginal flora (Nugent score 7) 궁극적으로 3,105명이연구에참가하였는데, 결과적으로 2,869명의저위험군산모에서 clindamycin 치료군 (1.2%) 과위약군 (1.0%) 간에 13-24주후기유산및 32주이전조산의차이가없었다 (P=0.82). 따라서, 연구자들은적어도저위험산모에서세균질증을선별하고치료하는전략은조산예방에도움이되지않는다고결론지었다. 92 그러나, 이연구에서세균질증이있던고위험산모 (16-22주후기유산의과거력이있거나 22-36주자연조산을한경우로정의 ) 는모두 clindamycin 치료를받았다는사실을고려하면적어도조산의고위험군에서세균질증이동반되었을때 clindamycin을사용하는것은적절한치료로판단된다. 10. 산전진찰에서비정상질내균무리 (abnormal vaginal flora) 에대한검사를시행할것인가? 1) 무증상저위험산모에서의선별검사임신중세균질증은조산의위험도를증가시키는것은맞지만, 무증상저위험군에서임신중세균질증에대한선별검사및치료가결과적으로조산예방에도움이된다는연구는단하나에불과하다. 이는 2004년 Kiss 등 93 의연구로 4,429명의산모에대하여임신제2삼분기에그람염색을시행하고치료군에는결과를알려표준치료를하도록하고, 대조군에는결과를알리지않는방법으로수행된무작위전향적연구이다. 그결과통상적선별검사및치료를시행한군에서 37주이전조산의빈도가의미있게감소하여 (3.0% vs. 5.3%, P=0.0001) 산전검사에서비정상질내균무리에대한선별검사를시행하는것이조산빈도를줄일수있겠다는의견을제시하였고, 이연구는 2015년코크란리뷰에서도인용되었다. 94 그러나앞서기술한 2018년 Lancet에발표된총 84,530명의임산부대상선별검사를시행한프랑스연구에서저위험군에대한세균질증의통상적선별검사및치료는효과가없는것으로나타났기에 92 적어도무증상저위험군에서비정상질내균무리에대한검사는권장되지않는다고할수있으며, 이는미국과캐나다산부인과학회의지침에서도동일하다. 95,96 2) 유증상, 고위험산모에서의선별검사임신중세균질증의임상증상을호소하는산모에대해서검사및치료는기본적으로비임신때와동일하다. 그러나질염의증상없이자연조산의과거력등조산의고위험군에서비정상질내균무리에대한선별검사를과연시행할것인지에대해서는미국산부인과학회지침에는따로언급되어있지않고, 미국질병예방특별위원회 (US Preventive Services Task Force) 에서 는득과실을비교할증거들이부족하다고기술하고있으며 97 최근발표된 (2017년) 캐나다산부인과학회의지침에서는도움이될수도있다 (may benefit) 라는입장이다. 96 실제로기관의프로토콜에따라서조산의고위험군에대한비정상질내균무리에대한선별검사를시행하는경우가있다. 2014년영국에서발표한조기진통클리닉들의진료행태에대한설문조사결과, 임신중질내균무리에대한정기적평가를하는경우가 59% 였고, 임신중세균질증의치료로써 clindamycin 질제제를사용하는경우가 45% 로가장많았으며 metronidazole 경구약을사용하는경우가 35%, clindamycin 경구약을사용하는경우는 15% 였으며, 10% 에서는아예치료하지않는것으로조사되었다. 98 또한조기진통또는조기양막파수산모에서병원의프로토콜에따라서질내균주배양검사를시행하는경우들이있다. 38,53 그러나이미조기진통이나조기양막파수의증상이발생한상태에서 GBS검사를위한하부질배양검사 (lower vagina culture) 가아닌상부질배양검사 (upper vaginal culture) 를통하여질내균무리검사의임상적의미에대해서는연구가부족하며실제로조기진통이나조기양막파수에대한미국산부인과의지침에서세균질증에대한상부질배양검사는언급되지않았다. 99,100 결론 질내환경 (vaginal ecosystem) 에대한연구가감염과관련된후기유산및조산을예방하는데핵심적인요소임에는논란의여지가없다. 실제로최근 (2019년) Romero 등 101 은양수내감염이있던경우에서 (n=8) 16s 리보핵산염기서열결정 (RNA sequencing) 을통해양수내세균과질내세균의일치도를조사하여, 양수내세균의 75% 가질내세균과일치함을확인함으로써상행감염이자궁내감염의주경로임을증명하였다. 임신중비정상질내균무리가후기유산및조산의위험인자로작용하는것은사실이나, 대부분의경우 ( 특히저위험군 ) 비정상질내균무리가진단되더라도임신의경과는양호하다. 따라서질내비정상균무리가발견되는임산부에서어떠한고위험요인또는유발인자 (provocating factor) 가숙주와의상호작용을통하여실제로불량한임신결과를초래하는지반대로, 어떠한보호요인또는완화인자가이를예방하는지를파악하는것이중요하다. 지난 30여년간임신중세균질증과조산과의연관성이밝혀졌지만, 정작세균질증에대한항생제치료가뚜렷한효과를보 118 https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 www.e-kjp.org
2020 September;31(3):109-122 이지못한상황에서호기성질염의개념이유럽을중심으로부 각되고아시아로확산되면서여러연구결과들이발표되기시 작하고있다. 앞으로의연구가더필요한부분은 E. coli 등질내호기균에 의한집락화와조산및신생아패혈증등임신예후와의관련성, 중간균무리와호기성질염과의관계, 조기진통, 조기양막파수 및자궁경관무력증에서비정상질내균무리의임상적의미, 질 내유산균의감소를회복하기위한치료방법과조산예방효과, 질내균무리와숙주와의상호작용등과궁극적으로임신중비 정상질내균무리를어떻게치료할것인지등이다. 이와같이임 신과비정상질내균무리에대해서앞으로연구해야할부분이 많은상황에서본종설을통하여도움이되고자한다. Conflict of interest No potential conflict of interest relevant to this article was reported. Acknowlegement 본종설은대한주산의학회남양학술상연구비지원으로저술 되었다. References 1) Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342:1500-7. 2) Witkin SS. The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth. BJOG 2015;122:213-8. 3) Mirmonsef P, Gilbert D, Veazey RS, Wang J, Kendrick SR, Spear GT. A comparison of lower genital tract glycogen and lactic acid levels in women and macaques: implications for HIV and SIV susceptibility. AIDS Res Hum Retroviruses 2012;28:76-81. 4) Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, et al. Hydrogen peroxide-producing Lactobacilli and acquisition of vaginal infections. J Infect Dis 1996;174:1058-63. 5) Fox C, Eichelberger K. Maternal microbiome and pregnancy outcomes. Fertil Steril 2015;104:1358-63. 6) Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SS, McCulle SL, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108 Suppl 1:4680-7. 7) Donati L, Di Vico A, Nucci M, Quagliozzi L, Spagnuolo T, Labianca A, et al. Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2010;281:589-600. 8) Antonio MA, Hawes SE, Hillier SL. The identification of vaginal Lactobacillus species and the demographic and microbiologic characteristics of women colonized by these species. J Infect Dis 1999;180:1950-6. 9) Stevens-Simon C, Jamison J, McGregor JA, Douglas JM. Racial variation in vaginal ph among healthy sexually active adolescents. Sex Transm Dis 1994;21:168-72. 10) Kim JH, Yoo SM, Sohn YH, Jin CH, Yang YS, Hwang IT, et al. Predominant Lactobacillus species types of vaginal microbiota in pregnant Korean women: quantification of the five Lactobacillus species and two anaerobes. J Matern Fetal Neonatal Med 2017;30:2329-33. 11) van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod 2013;28:1809-15. 12) Ricci S, De Giorgi S, Lazzeri E, Luddi A, Rossi S, Piomboni P, et al. Impact of asymptomatic genital tract infections on in vitro fertilization (IVF) outcome. PLoS One 2018;13:e0207684. 13) Kaambo E, Africa CWJ. The threat of aerobic vaginitis to pregnancy and neonatal morbidity. Afr J Reprod Health 2017;21:108-18. 14) Romero R, Hassan SS, Gajer P, Tarca AL, Fadrosh DW, Bieda J, et al. The vaginal microbiota of pregnant women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. Microbiome 2014;2:18. 15) Son KA, Kim M, Kim YM, Kim SH, Choi SJ, Oh SY, et al. Prevalence of vaginal microorganisms among pregnant women according to trimester and association with preterm birth. Obstet Gynecol Sci 2018;61:38-47. 16) Lamont RF. Advances in the prevention of infection-related preterm birth. Front Immunol 2015;6:566. 17) Donders GG. Definition and classification of abnormal vaginal flora. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:355-73. 18) McDonald HM, O'Loughlin JA, Jolley P, Vigneswaran R, McDonald PJ. Vaginal infection and preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427-35. 19) Eschenbach DA. Bacterial vaginosis and anaerobes in obstetric-gynecologic infection. Clin Infect Dis 1993;16 Suppl 4:S282-7. 20) Haahr T, Ersbøll AS, Karlsen MA, Svare J, Sneider K, Hee L, et al. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy in order to reduce the risk of spontaneous preterm delivery - a clinical recommendation. Acta Obstet Gynecol Scand 2016;95:850-60. 21) Oh KY, Jin CH, Sohn YH, Cho HA, Ki M. The prevalence of abnormal vaginal flora and predictive factors for intrauterine infection in pregnant Korean women with preterm labor. Clin Exp Obstet Gynecol 2017;44: 429-33. 22) Allsworth JE, Peipert JF. Prevalence of bacterial vaginosis: 2001-2004 National Health and Nutrition Examination Survey data. Obstet Gynecol 2007;109:114-20. 23) Kenyon C, Colebunders R, Crucitti T. The global epidemiology of bacterial vaginosis: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2013;209:505-23. 24) Li XD, Wang CC, Zhang XJ, Gao GP, Tong F, Li X, et al. Risk factors for bac www.e-kjp.org https://doi.org/10.14734/pn.2020.31.3.109 119
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