2008 년도대한화상학회학술대회 4 Symposium II Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) 한일병원신장내과 정시정 급성신부전은신장기능의급격한소실로인하여요소등의대사산물이축적되고체내수분과전해질의균형이깨어지는상태를일컫는다. 화상환자에서급성신부전의빈도는 0.5-30% 로보고되고있으며화상및급성신부전에대한치료의발전에도불구하고중증화상환자에게급성신부전이병발될경우사망률은 73-100% 에이른다. 지속적신대체요법 (continuous renal replacement therapy, 이하 CRRT) 은 1977년 Kramer에의해처음소개된후간헐적혈액투석 (intermittent hemodialysis, IHD) 의단점을보완하여혈역학적으로불안정한급성신부전환자에게흔하게시행되고있으며, 최근중화상환자에게 CRRT를시행함으로써사망률을감소시켰다는보고가있었다. 이에화상환자의급성신부전진단, CRRT의적응증및시기, 종류, 방법, 그리고치료의성과에대하여살펴보고자한다. 1. 화상환자에서 RIFLE classification의적용급성신부전을동반한화상환자의역학에대한많은연구가있었으나급성신부전의기준이일관되지못하고또한대상환자의화상의정도도보고마다차이가있어급성신부전연구에서일관된기준이필요한상태였다. 2004년 Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) group은급성신부전의새로운분류를제시하였다. RIFLE 분류는신장기능의손상정도에따라 Risk of renal dysfunction, Injury to the Kidney function, Failure of kidney function로분류하고, 또임상결과에따라 Loss of kidney function, End-stage kidney disease로급성신부전을분류하였다. RIFLE 분류를급성신부전을동반한중환자에게적용하였을때사망률과상관관계가있음이보고되었다. Coca 등은 2007년 TBSA 10% 이상인화상환자 304명을대상으로 RIFLE 분류를적용하여 81명 (26.6%) 에서급성신부전이발생하였으며이중 Risk군과 Injury군에서는사망률에의미있는차이가없었으나 (8% vs. 8%) Failure군에서는급격하게사망률이상승함을 (60%) 관찰하였다. 이결과로 RIFLE 분류가급성신부전을동반한중화상환자의예후를예측하는데도움이된다고보고하였으며이연구에서도신대체요법을필요로한급성신부전환자의경우사망률은 73% 로여전히높았다. 2. 신대체요법의적응증과시기급성신부전의치료는혈압과체액상태의적정화, 더이상의신장손상의회피, 영양상태의적정화, 그리고신대체요법의시행으로이루어진다. 지속적인중증급성신부전의치료에있어서신대체요법은가장중요한요소이며전통적인신대체요법의적응증은다음과같다. 48
정시정 :Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) Box 1. Indications for renal replacement therapy in acute renal failure Intravascular volume overload unresponsive to diuretic therapy Hyperkalemia refractory to medical management Metabolic acidosis refractory to medical management Overt uremic symptoms encephalopathy pericarditis uremic bleeding diathesis Progressive azotemia in the absence of specific symptoms Acute intoxication with a dialyzable toxin or drugs 위의전통적적응증외에패혈증및다기관부전증환자에게서염증성싸이토카인및내독소를제거하는목적으로 CRRT를사용한보고들이있으나염증성매개체의농도감소가사망률감소와연관되는지에대하여서는아직알려져있지않다. Peng 등이 2005년패혈증을동반한중화상환자를대상으로 CRRT를시행한결과, 대조군과비교하여 TNF-α, IL-1, IL-2, endotoxin 등의혈중농도가현저히감소하였음에도불구하고재원기간이나사망률에는영향을주지못하였다. 급성신부전환자에서신대체요법의시작시기에대하여서는현재까지뚜렷한지침이없다. 신대체요법을너무늦게시작할경우환자에게치명적인위험을초래할수있다는점, 신대체요법을시행할경우발생할수있는합병증, 그리고너무일찍시작할경우보존적치료만으로도회복될수있는급성신부전환자에게불필요한치료를할수있다는점등을고려하여결정하여야한다. 1960년 Teschan 등이예방적혈액투석치료의성과를보고한이래조기에투석치료를시작하는것이생존률을향상시킨다는많은보고들이있었다. 1999년 Gettings 등은 CRRT를시행한 100명의외상후급성신부전환자에대한후향적연구결과를보고하였다. 혈중요소질소 60 mg/dl를기준으로 early 및 late starter 군으로나누어비교한결과 early starter 군은생존률 39%, late starter 군은 20% 였다. Gettings 등의보고이후혈중요소질소 60 mg/dl를투석시작의기준으로삼기도하였으나전향적무작위대조군연구에서투석시기에대한연구결과가필요한상태이다. 3. 신대체요법의원리모든종류의신대체요법의원리는반투과막을통한물과용질의이동을이용하여노폐물과체액을제거하는것이다. 초여과는반투과막을통한물의이동기전이며확산 (diffusion) 과대류 (convection) 는용질의이동기전이다. 초여과는수분이압력차에의해반투과막을통과하여제거되는과정으로초여과율은투석막의표면적, 막의수분투과성, transmembrane pressure gradient에의해결정된다. 확산은용질의농도차에의해높은농도에서낮은농도로용질이반투과막을투과하여이동하는것이다. 혈중농도가높은요소와포타슘은투석액쪽으로이동하고, 투석액의농도가높은중탄산나트륨은혈액으로이동하게된다. 분자량이작은물질 (<500 daltons) 의이동이보다쉽게일어나며용질확산의속도는혈류속도, 투석액속도, 투석시간, 농도차, 투석막의표면적과막의세공 (pore) 의크기에비례한다. 대류는 transmembrane pressure gradient에의해수분의이동이일어날때용질이함께이동 (solvent drag) 하는방법이다. 분자량이작은물질 ( 요소, 크레아티닌, 포타슘 ) 과비교적큰물질 (β2-microglobulin, tumor necrosis factor, 비타민 B12) 의이동이모두이루어지며막의세공의직경이통과하는용질의크기를제한한다. 초여과양이많을수록용질의제거가많이일어나게된다. 49
2008 년도대한화상학회학술대회 4. 신대체요법의종류 급성신부전이발생한환자에서신대체요법을시작하려고결정한경우에는어떤방법을시행할지결정하여야한다. 현재사용가능한신대체요법의종류는치료의기간에따라다음과같이분류한다. Box 2. Renal replacement modalities for acute renal failure Intermittent (24 시간미만 ) Intermittent hemodialysis (IHD) Slow low efficiency extended dialysis (SLED) Extended daily dialysis (EDD) Continuous (24 시간이상 ) Peritoneal dialysis CRRT Slow continuous ultrafiltration (SCUF) Continuous arteriovenous/venovenous hemofiltration (CAVH/CVVH) Continuous arteriovenous/venovenous hemodialysis (CAVHD/CVVHD) Continuous arteriovenous/venovenous hemodiafiltration (CAVHDF/CVVHDF) 실제로복막투석은급성신부전을동반한중환자에서는잘사용되지않고있는데이는용질의제거가불충분하고호흡기능의장애, 복막염을초래할수있으며특히화상환자의경우복부에화상이있는경우사용이불가능하고, 추후피부이식에서복부의피부를사용할가능성이있으므로거의사용되고있지않다. 간헐적혈액투석은빠른속도로용질과수분을제거할수있고항응고제의사용량이적은장점이있으나잦은저혈압의발생으로혈역학적으로불안정한중환자들에게는사용하기어려운단점이있다. 간헐적혈액투석도중저혈압으로치료를자주중단하게되면용질제거의감소, 산염기조절의실패, 수분조절의실패로지속적인체액과잉상태를유발하여결국급성신부전환자에서신대체요법으로얻고자하는치료효과를얻을수가없게된다. 또한신장과위장의허혈을유발하여신기능회복을지연시키고위장관세균에의한감염을유발할수있다. CRRT는 24시간지속되는신대체요법으로혈역학적으로불안정한급성신부전환자를대상으로간헐적혈액투석을대체하여사용되고있다. CRRT는 access 종류와용질및수분제거의방법에따라다음과같이분류된다. 1) Access 종류 (1) Arteriovenous: 주로대퇴동맥과대퇴정맥에각각카테터를삽입하여대퇴동맥과정맥의압력차에의하여순환이이루어진다. 동맥카테터를삽입한부위에출혈, 혈종, 동맥폐쇄등의합병증발생위험이높아현재는거의사용되고있지않다. (2) Venovenous: 내경정맥또는대퇴정맥에 dual-lumen catheter를삽입한후혈액펌프에의해순환이이루어지며기계적으로압력차를유발하여여과를일으킨다. 쇄골하정맥은혈전증, 기흉, 정맥협착등합병증이많아가능한한사용하지않는다. 2) 용질및수분제거원리에따른분류 (1) Slow continuous ultrafiltration: 투석액이나보충액의사용없이시간당 100-300 ml의속도로초여과만일어나는치료방법으로용질의제거는거의일어나지않는다. 신부전의유무에상관없이수분조절을위 50
정시정 :Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) 해사용되는치료로이뇨제에반응하지않는심한부종을동반한심부전환자에서이용된다. (2) CVVH: 용질의제거는수압차에의해다량의수분 (25-50 L/day) 이여과되면서용질이함께이동하는대류에의해일어난다. 투석액은사용되지않으며여과된수분을보충하는보충액이투여된다. 보충액을혈액이여과막을통과하기전에투여하는방법을 predilution이라하며혈액이여과막을통과한후투여하는방법을 postdilution이라한다. Predilution의경우혈액의응고를줄일수있는장점이있으나 urea clearance가감소하는문제가있으며, postdilution은혈액의농축으로인한여과막의혈액응고가문제가된다. (3) CVHD: 투석액이 1-2.5L/h의속도로혈류와반대방향으로흐르면서혈액과투석액사이에용질의농도차에따른확산에의해용질의제거가일어난다. 수분의제거는과도한체액을제거하는정도로제한된다 (3-6L/day). (4) CVVHDF: CVVHD와 CVVH를복합시킨투석방법으로확산과대류에의해용질의제거가일어나며투석액과보충액모두필요하다. 4. CRRT의장점 CRRT는혈역학적으로불안정한환자에서혈압의변동없이비교적안정적으로시행할수있으며 azotemia, 산염기평형, 전해질이상의교정이용이하다는것이다. CRRT의경우지속적으로치료가이루어지므로혈중요소질소농도가일정하게유지되며 (Fig. 1) 간헐적혈액투석보다훨씬많은양의용질제거가이루어진다. 또한지속적인초여과가일어나므로다량의혈액성분, 혈관수축제, 경정맥영양공급을필요로하는환자들에게충분한영양공급과약물투여를할수있다. 간헐적혈액투석과달리뇌압에미치는영향이적어뇌압이상승한환자에게도안전하게사용할수있다. 혈액여과는혈액투석보다분자량이큰물질 (~30,000 daltons) 의제거가가능하여 tumor necrosis factor-α (17,000 daltons) 와같은염증매개체를제거할수있다. 5. CRRT의단점 CRRT는환자의혈액이 24시간체외순환을하기때문에지속적인항응고제의투여를필요로한다. 그러나 Fig. 1. Azotemia control profiles in CVVH, daily HD, and SLED are shown (From Liao Z et al. Kinetic comparison of different acute dialysis therapies. Artif Organs. 2003;27(9):802-807). 51
2008 년도대한화상학회학술대회 실제외상혹은수술후환자나중화상환자의경우출혈의위험이높아통상적으로사용하는헤파린을투여하기가어려운경우가많다. 잦은 filter의응고는용질의제거를저하시키고전해질및산-염기평형, 체액의조절을어렵게만들어치료효율을떨어뜨린다. 또다른단점으로는간헐적혈액투석에비하여중환자실간호사의인력이많이소모되며 CRRT를위한별도의장비를마련하여야하고고비용치료라는점이다. 이외에도저체온증, 거동제한, 영양분및무기질의손실과같은단점을가지고있다. 6. CRRT의용량현재 CRRT의청소율을측정하는지표로일반적으로사용되는용질은요소와크레아티닌이다. 요소는분자량 60 dalton으로여과막을자유롭게통과하여 postdilution CVVH의경우배액 (drainage fluid) 의요소포화도가거의 100% 에달하므로 24시간배액량으로요소청소율을예측할수있다. 예를들어 70 Kg 남자에서보충액을 2000 ml/h로투여하고초여과를 3L/day로시행하였다면총배액량은 48L+3L=51 L/day가되며초여과속도는 (ultrafiltration rate) 은 51 L/70 Kg/24 h=30.4 ml/kg/h가된다. Predilution 방법을사용할경우여과막으로들어가는혈액이희석된정도에따라배액의요소포화도가감소하므로처방시이를감안하여처방용량을증가시켜야한다. 예를들어위의 70 Kg 환자에게 predilution 방법으로같은용량을처방하였다면혈류속도를 150 ml/min로가정하였을때보충액 (2000 ml/h=33.3 ml/min) 이더해지면희석되는정도가 33.3/(150+33.3)=18% 이다. 그러므로같은요소청소율을얻기위해서는처방시 18% 의추가용량이필요하다. CVVHD나 CVVHDF의경우에도같은방법으로요소청소율을계산할수있겠다. 중환자실의급성신부전환자의생존률을향상시킬수있는 CRRT의적정용량에대하여서는아직까지뚜렷한결론은없다. 그러나 2000년 Ronco 등이발표한무작위대조군연구가최소한의치료지침을제시하고있다. Ronco 등은 425명의급성신부전환자를대상으로 CVVH를시행하면서초여과양에따라 20 ml/kg/h, 35 ml/kg/h, 45 ml/kg/h 세군으로나누어 15일째생존률을분석하였다. 그결과각각생존률 41%, 57%, 58% 로 35 ml/kg/h 이상시행한군에서생존률이향상됨을보고하였다. 현재까지는이연구의결과를토대로 CRRT 치료시최소한 35 ml/kg/h 이상처방하도록권고하고있으며환자의상태에따라고이화상태나고칼륨혈증이지속될위험이있는경우에는용량의증량이필요하겠다. 7. CRRT의치료성과 CRRT가간헐적혈액투석을대체하여광범위하게사용되고있으나이제까지 CRRT가간헐적혈액투석과비교하여급성신부전환자의생존률을향상시켰다는대규모연구결과는없는상태이다. 화상환자의경우최근 Chung 등이 TBSA 40% 이상인화상환자중급성신부전이발생한환자를대상으로 CRRT를도입하기전과도입한후사망률을비교하였다. CRRT를시행받은환자 18명과간헐적혈액투석을시행받은대조군 16명을비교한결과 28일사망률 (22% vs. 77%, p=0.002), 원내사망률 (56% vs. 88%, p=0.04) 모두 CRRT 군에서현저히감소했음을보고하였다. 2008년 Pannu 등이급성신부전환자에게서투석방법에따른예후의차이를메타분석한결과에따르면아직까지간헐적혈액투석과 CRRT 중어느방법이사망률의감소에있어서우월하다는증거는없다. CRRT의종류에따른비교에서는 Saudan 등이 CVVHDF와 CVVH를비교한연구에서 CVVHDF군이 CVVH군보다 28일생존률이높았다고 (59% vs. 39%, p=0.03) 보고하였으나두군간에치료용량이차이가있어실제로치료방식의차이에의한결과인지는의문이남는다. 아직까지어떤치료가급성신부전환자에게가장도움이될지는이론의여지가많으나임상에서급성신부전환자를직접대면하는의사에게 CRRT는간헐적혈액투석을시행하기어려운환자에게서비교적안전하게시행할수있는치료방법으로매우유용하다. 현재 ARF trial network (ATN) study, multicenter Randomized Evaluation of Normal vs Augmented Level of renal replacement (RENAL) study가진행되고있어이연구들의결과가나오면좀더신대체요법의방법, 치료용량에대한지침을얻을수있을것으로예상된다. 52
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