Essentials of Primary Care: 알레르기 알레르기의원인물질! 어떻게확인하고조치하나? 가톨릭관동대학교의과대학내과학교실 이용원 서론알레르기질환의진단과치료에가장중요한단계중하나가알레르기의원인물질을확인하는것이다. 원인물질인알레르겐, 화학물질및각종자극등의종류를규명하는것이진단과치료뿐만아니라예방을위해서도필수적인데, 이를근거로회피요법및환경관리, 더나아가알레르기면역치료와같은근본적치료계획등을수립할수있기때문이다. 알레르기의원인물질을밝히는대표적인방법이피부시험과일차진료현장에서 RAST나 MAST 로통칭하고있는혈청내알레르겐특이면역글로불린 E (Immunoglobulin E: IgE) 검사이다. 알레르기피부시험은 300년이상의연원을가지고있으며, 1867년 Charles Blackley 가처음으로이에대해체계적인기술을남겼다. 1) 이후알레르기피부시험은즉시형 (IgE 매개형 ) 및지연형과민반응과관련된알레르기질환의원인물질을밝히는생체내 (in vivo) 진단방법으로개량되었으며, 비교적우수한신뢰성및비용대비효과를확보하여임상적으로유용하게사용되고있다. 2-4) 한편, 1921년 Prausnitz 와 Kűstner 등이 PK 반응을보고한이래그존재가예측되었던, 즉시형과민반응을매개하는혈청내미지의물질 (reagin) 이 IgE라는사실이 1960년대중후반에 Ishizaka와 Johansson 등이주도한서로다른두연구진에의해밝혀졌다. 5) 그직후인 1967년 Wide 등에의해 RAST(Radioallergosorbent test) 가개발되었으며, 그독창성과정확성을바탕으로전세계에널리보급되어, 아직까지도혈청내알레르겐특이 IgE 검사의속칭으로쓰이고있다. 이후, 면역학분야진단기술의급속한발달에따라개량된여러방식의시험관내 (in vitro) 검사들이개발되고보급되어, 혈청내알레르겐특이 IgE 검사는제1형 (IgE 매개형 ) 과민반응에의한알레르기질환의진단및치료를위해실제의료현장에적용할수있는대표적인알레르기원인물질 감별검사방법이되었다. 5) 다음에서현재널리사용하고있는알레르기원인물질확인검사인피부시험과특이 IgE 혈청검사에대해기술하고주요알레르겐의종류와특성과환경관리기본원칙등일차진료환경에서고려하고참고할만한사항들에대해간략히소개하고자한다. 본론 1. 알레르기질환의원인물질확인 1) 병력청취, 문진및신체검사알레르기질환을일으키는원인물질을감별하고확인하는데있어가장기초가되고중요한것은상세한병력청취와문진이다. 2-12) 환자의증상과의심되는알레르겐노출과의시간적선후관계및연관성, 증상의계절적변화여부, 가족력및과거병력, 주거환경과실내해충, 곰팡이등의존재여부, 애완동물사육여부, 직업과근무환경, 최근복용한약제및건강식품종류등에대한자세한병력청취를통해, 원인물질로작용할수있는각종알레르겐, 약물, 화학물질, 자극등을선별하고확인할수있는중요한실마리를얻을수있다. 2-12) 한편, 관련신체검진 (physical examination) 도철저히시행하여추가적인임상정보를확보하는것도알레르기원인물질감별에필수적이다. 2-12) 2) 알레르기피부시험의종류및해석피부시험은주로즉시형과민반응 ( 제1형 ), 혹은제4형과민반응과관련된알레르기원인물질을선별하는생체내시험 (in vivo test) 이다. 2-12) 제1형과민반응에적용하는피부시험에는피부단자시험 ( 피부따끔검사, skin prick test), 소피시험 (scratch test), 피내시험 (intradermal test) 등이있다. 2-13) 성인의경우피부단자시험이가장흔히시행되며, 소아의경우피부 - 296 -
- 이용원. 알레르기의원인물질! 어떻게확인하고조치하나? - 단자시험외에소피시험을시행하는경우도있다. 2-13) 하지만소피시험의경우, 시행이불편하고, 재현성 (reproducibility) 도떨어지며검사부위에색소침착이나탈색된선형자국이남을수있어잘사용하지않는다. 2-13) 피내시험은아나필락시스등이발생할위험성이있어, 주로페니실린등약물알레르기혹은벌독알레르기등제한된용도로시행하는경우가많다. 2-12) 한편, 피부첩포시험 (patch test) 을통해제4형과민반응, 즉지연형과민반응과관련된원인물질을확인할수있으며, 피내시험의경우에도시약이피내에남아있는기간이길므로, 지연형과민반응의진단에응용하기도한다. 2-12) 다음에서다양한알레르기피부시험의종류및해석에대해간단히소개하였다. (1) 피부단자시험 (skin prick test) 피부단자시험은흡입및음식물알레르겐, 일부약물및화학물질등에대한임상적감작 (sensitization) 여부를확인하기위해사용한다. 2-12) 일반적으로, 알레르기원인물질에감작되어혈청내특이 IgE가생성되면관련면역세포들 ( 비만세포, 호산구등 ) 과결합하게되며, 해당원인물질에재노출되었을때, 그특이 IgE 간교차결합 (cross linking) 을유도하여즉시형과민반응기전에의한알레르기증상을유발한다. 2-12) 이러한기전을이용한검사인피부단자시험은검사가시행된신체부위, 성별요인 ( 생리주기등 ), 동반질환, 복용약제등다양한요인들에의해그반응에대한영향을받는다. 2-12,13,15-18) 한편, 양성 ( 히스타민 ) 및음성 ( 생리식염수혹은 50% glycerinated human serum albumin saline 등 ) 대조시약에대한검사가동시에진행되어야적절한피부단자시험결과해석이가능하며, 알레르겐추출물시약의신뢰성도검사결과에영향을준다. 2-13,15-18) 피부단자시험의방법 검사부위로는앞팔 ( 전완부, forearm) 보다등부위가선호된다. 2-12,13,15-19) 앞팔부위가등부위에비해팽진크기이나발적크기가작게나타났으며, 같은앞팔이나등에서도검사부위에따른피부반응의차이가보고되어있으며, 등에서양성반응을보인경우중일부가앞팔부위에서는음성반응을보였다는보고가있다. 2-13) 이러한사항을고려하여검사부위를선정한후 70% 알코올등으로소독하고알레르겐피부반응이겹치는것을방지하기위해알레르겐추출시약을 2-3 cm 간격으로점적한다. 2-12,15-19) 시약이점적된부위를날카로운기구로피부에대해 45 60도각도로살짝찌른후, 피부를살짝들어올려표피에작은파열부위를만든다. 2-12,15-18) 한편, 피부천자시험 (puncture test) 의경우피부에대해 90도각도로기구 (lancet 등 ) 를살짝찔러시행한다. 2-12,15-19) 피부단자시험의반응이최고조에이르는시간은 15 20 분으로이때, 팽진과발적의직경 ( 혹은면적 ) 을 mm 단위로기록하여양성및음성대조시약의결과와비교하여해석하게된다. 2-12,15-19) 피부단자시험결과해석피부단자 / 천공시발생하는외상이팽진크기에영향을줄수있기때문에팽진평균크기가 3 mm 미만인알레르겐반응은양성으로간주해서는안되며, 음성대조시약에서도 3 mm를초과하는팽진을만드는기구를사용해서는안된다. 2-13,15-19) 팽진의크기는평균값으로나타내며, 가장큰팽진의직경 (D) 와이에수직인가장큰직경 (d) 의평균 (D+d)/2 을검사결과해석에이용하는것이일반적이다. 2-12,15-19) 피부단자시험의정성적평가결과 ( 양성혹은음성 ) 에대해서는임상적의미를부여할수있으나, 알레르겐 / 히스타민비율등을이용한정량적평가결과 (0-4+ 등 ) 의경우많은임상의사들이더이상사용하지않고있는데, 이는이런평가및해석방법에의사간차이가있기때문이다. 2-12,15-18) 일반적으로, 피부단자 / 천공시험의경우, 동시에검사를시행한음성대조군보다평균직경이최소 3 mm 이상더큰팽진이나타나면피부에알레르겐특이 IgE가존재하는증거로받아들이고있다. 2-12,15-18) 피부단자시험의진단적타당성, 신뢰도및안전성피부단자시험의진단적타당성은검증되어있으나, 신뢰도는검사자의기술과검사도구, 피부색, 검사당일의피부반응성, 연령, 및검사시약의역가나안정도등여러요인에좌우되는것으로보고되어있다. 2-12,15-19) 피부시험은현재피부질환이나염증이있는부위에시행해서는안되며, 검사전복용중인약물이있을경우적절한기간동안투약을중지하고피부시험을진행해야한다. 2-12,15-19) 피부단자시험에의해생명을위협하는전신적반응이나타나는경우는거의없으나, 한후향적연구에서 90종의음식물알레르겐에대해한꺼번에피부시험 (scratch test) 을한후사망한 1예가보고되었으며, 드물게알레르기반응이매우심한경우 ( 특히땅콩 ) 피부단자시험만으로도아나필락시스반응이발생할수있으므로주의해야한다. 14) - 297 -
- 2016 년대한내과학회추계학술대회 - (2) 피내시험 (intradermal test) 피내시험은피부단자시험에대한민감도가낮은경우시행하며, 단자시험이나소피시험에비해다량의항원을피부내에노출시킬수있다. 2-12,19) 단자시험에비해민감도와재현성이높지만특이도가떨어지고위양성률이증가하는단점이있어, 진단목적의선별검사보다는강력히의심되는항원이단자시험에서음성혹은약양성반응을보일경우나, 약물 ( 예 : 페니실린등 ) 및벌독알레르기평가에주로사용한다. 2-12,19) 피내시험에서, 0.1 mg/ml 히스타민양성대조시약을사용할경우평균 10 12 mm 정도의팽진이생기며, 알레르겐의경우소량 ( 약 0.02-0.05 ml) 을 0.5 혹은 1 ml 1회용주사기로피내주사하게된다. 2-12,19) 일반적으로, 피내알레르겐시험의용량은피부단자시험에사용된알레르겐농도보다 100-1,000배희석한것으로시작하고, 피내시험의판독은주사후 10-15 분경과한후시행하며, 팽진과발적을 mm 단위로기록해야만한다. 보통팽진과발적이 5 mm 미만일경우음성으로판정하게된다. 2-12,19) 한편, 아나필락시스, 음식및약물과민성일경우, 피내검사시각별한주의가필요한데, 한후향적연구에서피내시험후 6예의사망이보고된적이있었다. 2-12,19) 한편, 후기피부반응은발적, 경결 (induration) 혹은부종, 이상감각증등으로나타나는것이특징으로검사후 6-12시간째판독되어야하며, 경결혹은부종의직경및 / 혹은면적이기록되어야한다. 2-12,19) Calcineurin 억제제, misoprostol, prednisone, azelastine 등을피부시험전에복용할경우부분적으로혹은완전히후기피부반응을억제하게된다. 2-12,19) (3) 피부첩포시험 (patch test) 피부첩포시험은일반적으로지연형과민반응과같이세포매개성알레르기반응의원인물질을확인하기위해시행한다. 2-12,19) 의심되는알레르겐, 약물, 화학물질등을직접피부에 48시간정도첩포하고난후 20분이경과하고판독하며, 72시간후에최종판독을시행하게된다. 2-12,19) 아토피피부염환자의 89% 에서지연형반응양성을보인다는보고가있으며, 첩포시험과단자시험을병행하면양성예측률이향상된다는보고가있었다. 2-12,19) 하지만, 검사시간, 통원횟수등의증가, 검사법자체의표준화부족등으로제한적으로시행되고있다. 2-12,19) 3) 혈청알레르겐특이 IgE 검사의종류및특성서론에서기술한대로, 1960년대중반 IgE가발견되고, 1967년 RAST가도입된이후알레르기환자의혈청을이용하여원인알레르겐을선별하기위한다양한시험관내검사 (in vitro test) 인혈청내알레르겐특이 IgE 검사법들이개발되어임상에적용되고있다. 2-12,19,21-23) 시험관내검사법들은, 피부시험에비해아나필락시스등위험한부작용이발생할가능성이없고, 정량적인결과를얻을수있으며, 환자가복용중인약물이나피부질환, 피부그림증등기저질환에도영향을받지않으며, 영유아에서도시행가능할뿐만아니라, 화학물질등좀더광범위한알레르기원인물질에대한검사를할수있다. 2-12,19,21-23) 반면, 피부시험에비해고비용이며, 검사시간도더소요되고, 민감도가떨어지는등의단점이있다. 2-12,19,21-23) 알레르겐특이 IgE 혈청검사는피부시험과비교하여민감도가 50-90% 정도로평균약 70-75% 수준이며, 이는자연적혹은통제된유발시험에의해유도된증상과비교할때도비슷하게보고되어있다. 2-12,19,23-27) 아울러검사기술과장비의발달로다중 (multiple) 특이 IgE 측정이가능하여선별검사로서도사용되고있다. 2-12,19,23-27) (1) 혈청내알레르겐특이 IgE 검사체계혈청내알레르겐특이 IgE 검사체계로는 Phadia Immuno- CAP (fluorescent enzyme immuno assay: FEIA enzyme/substrate), Hitachi CLA (multiple allergen simultaneous test: MAST chemiluminescence), Siemens Immulite (chemiluminescence), Ala STAT (enzyme/substrate 및 radioimmunoassay), Hy Tec E/A (enzyme/substrate), Hycor Turbo MP (radioimmunoassay), Phadebas RAST (radioimmunoassay), FAST (fluorescent allergo sorbent test) 등이있다. 7-12,19,23-27) 한편, 방사성동위원소를이용하는 radioimmunoassay의경우방사선노출, 낮은민감도로인한위음성가능성, 고가의검사비용, 정량검사불가등의제한점으로인해, 다양한알레르겐결합방식을채택한다른방법들로대체되고있다. 7-12,19,23-27) 한편, enzyme immunoassay 방식인 CAP 체계의경우예민도와특이도가높아현재알레르기분야에서혈청내알레르겐특이 IgE 검사방법중가장신뢰받고있으며, 이외에도화학발광법 (chemiluminescence) 등다양한방식의검사체계들이사용되고있다. 7-12,19,23-27) 다중선별검사들 ( 예 : MAST, Advansure 등 ) 은검사결과가 - 298 -
- 이용원. 알레르기의원인물질! 어떻게확인하고조치하나? - 반정량적이거나민감도가떨어지는등의단점이있으나, 한번의검사로다양한종류의알레르겐특이 IgE를동시에측정할수있는장점으로인해보완작업을병행하며널리사용되고있다. 7-12,19,23-27) (2) 국내현황우리나라에서알레르기혈청검사는종합병원급의료기관과전문수탁검사기관등에서시행하고있으며, 사용중인검사장비는 UniCAP (ImmunoCAP: Phadia/Thermo-Fisher, USA), MAST CLA (Hitachi Chemical Diagnostics, Japan-USA), Allergy Screen (RIDA; R Biopharm, Germany), Immulite (Siemens, Germany) 등으로다양하다. 12,27) 특히, 국내에서도 2008년이후, 알레르겐특이 IgE 측정장비 (AdvanSure Allergy system LG생명과학, PROTIA Allergy-Q system JW 중외메디칼 ) 가개발되어시장점유율을높이고있다. 12) (3) 알레르겐특이 IgE 혈청검사결과의해석검사결과의해석에있어알레르겐의결합친화도 (affinitiy) 혹은접착력 (avidity), 고형상체계 (solid phase systems), 교차반응단백질및당화항원결정기 (glycoepitope), 검사체계내특이 IgG 및고농도의총혈청 IgE (>20,000 IU) 등의변수를고려해야한다. 2-12,19,23-26) 다중알레르겐 ( 여러가지알레르겐을선형고형상체계에결합시킨 ) 검사는아토피상태에대해선별해줄수있으며, 이후좀더분명한평가를위해알레르겐특이 IgE 검사가시행되어야한다. 2-12,19,23-26) 아나필락시스를일으키는몇가지음식물 ( 땅콩, 계란흰자, 우유, 대구 ) 은이중맹검경구유발검사를결과를바탕으로특이 IgE 확률분포로임상적민감도를결정할수있었으며, 유사한관련성이일부흡입알레르겐에대해서도규정되었다. 2-12,19,24) 혈청내특이 IgE 면역측정법은몇가지특정임상조건하에서는확진을위한검사로추천되지않는데, 가령, 제대혈에서측정할경우진단적이거나예후예측을위한정보를줄수없으며, 곤충독이나페니실린알레르기등에대한예측에서도아직까지는충분한민감도를보여주지못하고있다. 2-12,19,23-26) 하지만, 알레르겐특성결정을위해특이 IgE 억제시험을시도해볼수있는것은이시험의독특한장점이다. 2-12,19,23-26) (4) 도입혹은개발중인검사법 Microarray, 재조합항원을이용한 Component Resolved Diagnostics (CRD), Genomics chip based system (ImmunoCAP Immuno Solid Phase Allergy Chip (ISAC) Phadia(Uppsala, Sweden)/VBC(Wien, Austria)) 등새로운기술방식의검사법들이개발되어국내외에서보급되고있으며, 일부는관련기관의신의료기술평가를받고있다. 12,19,23,25,26,28-30) 한편, Point of Care Test (POCT) 개념으로 Lateral Flow (Over the Counter) IgE antibody Assays (ImmunoCAP Rapid, DST, Indoor Biotechnology), DST Allergy FASTCheck POC 등 1차의료기관에서별다른고가의장비없이간편하게선별검사를시행하고알레르기전문기관으로의뢰할수있는개념의검사가개발, 보급중이다. 12,19,30 2. 한국에서중요한알레르겐의종류및특성한국에서중요한알레르겐의종류를추정할수있는, 흡입알레르겐감작연구가, 제 4차국민건강영양조사 (Korea National Health and Nutrition Examination Survey) 연구 를위해국내주요대도시에서층화, 군집, 체계적표본추출된대상군중 110명을대상으로시행되었으며그결과가 2014년에보고되었다. 31) 이연구에서알레르기비염과천식의유병률은각각 25.5% 및 7.3% 였으며, 11종의주요흡입알레르겐에대한피부단자시험과혈청 ImmunoCAP 검사결과를비교분석한결과, 큰다리집먼지진드기 (Dermatophagoides farinae; 속칭미국집먼지진드기 ) 가피부단자시험에서 40.9%, ImmunoCAP 검사에서 36.8% 의감작률을보였으며, 바퀴벌레 (23.6%, 19.5%), 쑥꽃가루 (13.6%, 22.9%), 참나무꽃가루 (9.1%, 22.9%), 한삼덩굴 (9.1%, 8.6%) 및개털비듬 (8.2%, 6.9%) 등의감작률을보였다. 31) 상기 11종의흡입알레르겐의감작률을종합적으로비교분석해보면, 집먼지진드기, 꽃가루 ( 잡초 > 수목 > 목초 ), 바퀴벌레, 동물털, 곰팡이순으로추정되며, 이러한감작률현황을알레르기원인물질선별검사결과해석에참조할수있을것이다. 기후변화와관련된생태계변화와신도시개발등의주거환경변화를고려할때, 국내의지역별공중생물학 (Aerobilology) 정보가중요해지고있으며, 비록꽃가루알레르겐에한정되거나일정한기간에만이용가능한제한이있지만, 국내공중생물학정보를웹싸이트 ( 대한소아알레르기호흡기학회꽃가루연구회의꽃가루예보 (http://www.pollen.or.kr), 기상청생활기상지수-보건기상지수-꽃가루농도위험지수 (http://www.kma.go.kr/weather/lifenindustry/life_jisu.jsp? JISU_INFO=healthdayimg_D06) 등 ) 를통해서이용할수 - 299 -
- 2016 년대한내과학회추계학술대회 - Table 1. Environmental Control Measures to Reduce Allergen Levels and Symptoms 35-38) Environmental Control Measure Evidence Supports Reduction in Allergen Level Evidence Supports Reduction in Symptoms Yes No Yes No Removal of pets (Weak)?? Keep pet from main living areas/bedrooms (Weak) Washing pets twice a week (Weak) Wash bedding on a hot cycle (55-60 ) (Some) Acaricides to kill house dust mites (HDM) (Weak)?? Impermeable covers for bedding (Some)? (Some in Child) (Adult) Air filtration / Vaccum cleaners (HEPA filters, etc.) (Some/Weak) Replace carpets with hard flooring? (Some in HDM)? (Pet) Minimize objects that accumulate dust Remove, hot wash or freeze soft toys Combined use of multiple control measures?, existence of supporting evidences; ( ), strength of evidence, or relevant subject groups,?: controversial. 있다. 12) 이처럼알레르기피부시험이나특이 IgE 혈청검사등을시행하거나그결과를해석할때에는원인의심알레르겐에대한국내감작률과진료가시행되고있는지역사회의환경적특성 ( 예 : 제주도 일본삼나무꽃가루, 귤응애 ) 이나특이한실내알레르겐 ( 예 : 애집개미 ) 등여러요소에대해서충분히고려해야한다. 32-34) 3. 알레르기질환의환경관리기본원칙과상담방법환경관리를통한알레르기질환의원인물질에대한회피는근본적인예방대책의하나로특히알레르기비염관련진료지침 (ARIA 지침등 ) 에서언급되고있다. 35-40) 실내환경알레르겐농도를감소시킬것으로추정되는여러가지환경관리기본원칙과방법들이제시되고있으나환자들에게적극적으로권고하기에는아직까지그임상적효과에대한근거가제한되어있거나불충분한실정이다. 35-40) Table 1에이러한환경관리방법의일부에대해소개하고알레르겐농도감소혹은임상증상경감에대한근거의존재여부에대해간략히기술하였다. 35-38) 향후이러한알레르기질환관련환경관리에대한임상적근거의확보와표준화된원칙및절차마련이필요하겠다. 35-40) 결론일차진료현장에서체계적이고효과적으로알레르기질환에대한진단적접근을시행하기위해서는다양한원인알 레르겐및물질의선별이중요한데, 이를위해생체내 (in vivo) 검사인알레르기피부시험과혈청내특이 IgE 항체를검출하는다양한시험관내 (in vitro) 검사법들을사용할수있다. 이러한검사법들은병력, 문진및신체검사결과를적절히고려하여시행할경우예민도, 특이도, 재현성이우수하며안전한선별검사로서사용할수있다. 하지만, 생체내혹은시험관내진단검사법중완벽한것은없으므로, 검사의특성을잘파악한후환자의진단, 치료에최적의검사법을선정하여검사를시행해야하며일차진료가시행되는지역사회의환경적특성도고려해야한다. REFERENCES 1. Taylor G, Walker J. Charles Harrison Blackley, 1820 1900. Clin Allergy 1973;3:103 108. 2. 홍천수. 알레르기피부시험및임상적의의. 연세의대연수강좌 1997. 3. 박해심. 알레르기피부시험의종류와판독의실제. 천식및알레르기 2001;21:115 119. 4. Board of Directors: Position statement: allergen skin testing. J Allergy Clin Immunol 1993;92:636-637. 5. Dolen WK. Skin testing and immunoassays for allergenspecific IgE. Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:229 239. 6. Maccario J, Oryszczyn MP, Charpin D, Kauffmann F. Methodologic aspects of the quantification of skin prick test responses: the EGEA study. J Allergy Clin Immunol 2003;111:750 756. 7. 박중원. Skin Test 및특이 IgE 측정법. Skin Test 및특이 IgE 측정법. 연세의대임상면역학강의 2009. 8. 남동호. 알레르기피부시험및특이 IgE 항체검사의임 - 300 -
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