기술.1 종양억제및진단타겟으로서의 Hades/MULAN 의용도 The usage of Hades/MULAN as a tumor suppressor and diagnostic target 발명자정보 연구책임자 담당연구원 성명안성관소속공과대학미생물공학과연락처연구실 : 02-450-4054 Email: ansfgrc@konkuk.ac.kr 성명배승희소속공과대학미생물공학과 / 생물공학전공연락처연구실 : 02-450-4054 Email: sbae@konkuk.ac.kr 기술개요 종양을유발시키는가장큰원인인암세포내 p53의불안정화및 Akt효소의과발현를들수있으며, 이를매우강력하게분해시키는세포내신규효소 Hades/MULAN의발굴에관한것이다. 암세포내 Hades/MULAN의과발현은암억제단백질 p53의불안정화를지속적으로유발시킴으로써, 외부환경자극 ( 방사선 ) 에대해세포성장이정상적으로제어되지못해, Hades/MULAN 를표적으로한발현억제는외부환경에대한암세포성장억제를유발시킬수있는기술과, Hades/MULAN은암유재발, 전이및내성촉진효소인 Akt를지속적으로분해시킴으로써, 해당암세포의성장을억제하는효능을보여암의재발, 전이및내성에관한신규진단표적물질로써활용가능함에관한기술이다. 기술의우수성 ( 종래기술과의차별성 ) 1. 종양억제자 p53의분해유발자로서의 Hades/MULAN. 종양억제자인 p53은 DNA 손상및저산소증을포함하는다양한세포신호에대해반응하여세포사멸 (apoptosis) 및세포주기정지 (cell cycle arrest) 를유도하는중앙스위치역할을한다. 현재까지핵 (nucleaus) 내에서 p53의기능은세포의항상성유지 (cellular homeostatis) 및유기적생존 (organismal survival) 에서중요한역할을수행하는것으로잘알려져있으며, 핵외부 (exonuclear) 에서의 p53의기능또한종양억제기능을유지하는데매우중요하다고알려져있다. 핵내에서 p53의조절에관한많은연구가이루어진반면, 핵외부에서의 p53의조절에관한연구는미비한실정이며, 특히핵외부세포내소기관인미토콘드리아 (mitochondria) 에서의 p53 기능이상당히중요시되어있는실정에비해 p53 조절에관여하는핵심효소는아직까지알려지지않았다. Hades/MULAN은미토콘드리아에존재하는종양억제자 p53의분해를지속적으로유발시켜, 세포사멸및세포주기정지의기능을억제하는신규효소이며, Hades/MULAN의암세포내인위적인발현억제는 p53의종양억제능력이회복되어상대적으로항암약물및방사선을이용한항암치료효과를극대화할수있는상태로만들수있다. 2. 암세포재발, 전이및내성에대한신규진달표적으로서의 Hades/MULAN. 항암치료시가장큰문제점은암전이및항암제에대한내성획득으로인한암재발이다. 관련암현상에있어가장핵심적인효소가 Akt이며, Akt는세포내스위치로서역할하여 Akt에인산화가되면비로소스위치가켜지면서 Akt의활성화가나타난다. 특히, 재발및전이된암세포에서는비 ( 非 ) 재발및비 ( 非 ) 전이된암세포에비해 Akt의인산화정도가매우높은현상이발견된다. 따라서기존암재발및전이의억제의흐름은 Akt효소의활성화 ( 인산화 ) 를억제시키는기전연구및관련약물스크리닝이였다. 하지만, 그러한기존연구는가역적 Akt의활성억제로인해지속적인 Akt의활성억제효과가나타나지않는다는단점이제시되어, Akt의활성을비가역적으로억제하여지속적인 Akt의활성억제를나타내는기전연구가필요했다. Hades/MULAN은암세포내 Akt를매우효과적으로분해시키는역할을한다는것이본연구그룹에의해세계최초로규명되었으며, Hades/MULAN이활성화된 Akt를분해하는기전은비가역적으로지속적으로 Akt의활성을억제시킬수있다. 특히, 암세포내 Hades/MULAN의억제는 Akt효소의양및활성화가크게증가된다는결과까지얻어, 암세포내 Hades/MULAN을암전이및재발에대한위험성을조기에알리는신규표적진단인자로활용될수있다. 따라서 Hades/MULAN 단백질표적항암제및진단표적인자로서의가치를개발하여임상시험에서안전성및유효성이인정될경우, 새로운분자표적항암제로서의학고하고독보적인입지를구축할수있을것으로판단된다. 8 건국대학교바이오분야우수기술설명회및기술이전상담회
국내외시장성및기술동향 발암원인의증가에의한발생환자의증가, 조기진단법의개발, 수술, 방사선등과의병용치료기술의개발및다제병용요법의확립, 면역요법제병용에따른투여용량및투여빈도증가, 치료기간및유지요법실시기간연장, 신약개발및적응증확대를통한치료가능한암의영역확대, 우수신약의개발에의한고가품으로의대체등의이유로항암제의시장이급성장할것으로예상된다. 실제로세계항암제시장은 1994년기준으로약 80억불수준이나, 2010년에는약 300억불에이를것으로예상된다. 또한국내시장은최근 5년간평균 25% 의성장세를보이고있으며이러한성장규모를토대로하면 2010년대에는 1500억달러를상회할것으로예상된다. 따라서항암제의발굴은새로운높은수익을올리는새로운산업을창출할수있다. 한국에서는아직분자표적항암제가개발예가없음. 이약제가성공적으로개발된다면이과정에서축적된지식들을이용하여제2, 제 3의분자표적항암제개발에활용될수있을것으로예상된다. 응용가능분야 종양억제, 전이및항암제내성타겟으로서의 Hades/MULAN의발굴은신규항암제개발및암재발및항암제실효성에대한진단키트로서의활용이가능할것이며, p53 및 Akt는종양이외의다른질병에도매우높은관계성을가지고있어, 타질병에서의치료및진단에이용될수있을것이다. 개발상태 미토콘드리아의 p53 및 Akt 분해하는신규효소 Hades/MULAN 발굴완료. 간암환자조직에서의 p53과 Hades/MULAN의역관계성입증. in vitro 암세포주를이용 Hades/MULAN의감소는 Akt의과할성화유도및이로인해, 암세포이동성증가확인. 흡연으로인한폐기종의유발시 Hades/MULAN의발현양이증가하며, 이로서 Akt 효소의활성화감소및효소분해가유발되어세포사멸이유도되어폐기종이유발됨을확인 ( 성균관의대공동연구 ). 현재급성골수성백혈병환자들을대상으로재발된환자군과비 ( 非 ) 재발된환자군에있어서의 Hades/MULAN의진단표적분자물질로서의효율성판단연구중 ( 연세대의대, 혈액내과공동연구 ). 지적재산권 특허출원번호 10-2012-0032621, PCT/KR2012/002408 관련사진 키워드 항암표적단백질, Hades/MULAN, p53, Akt, 암전이및재발진단표적물질. 마케팅희망기업 ( 잠재적수요기업등 ) 표적항암제기술및진단키트관련기업및의약, 약학연구소 2012 KONKUK TECH in BIO 9
Lab.1 유전단백체기능제어연구센터 직책 인원 성명 ( 담당분야 ) 교수 1 안성관 ( 책임교수 ) 박사후연구원 1 배승희 ( 센터실장, 기능성유전체학 ) 박사 4 윤영민, 차화준, 안인숙, 이현진, 김가람 ( 기능성유전체학 ) 석사 6 최영민, 최성진, 남기호, 정민희, 이나래, 김미리 ( 기능성유전체학 ) 학사 1995년건국대학미생물공학성명안성관석사 1998년영국옥스퍼드대학교분자세포생물학소속공과대학미생물공학부박사 1998년영국옥스퍼드대학교분자세포생물학연구원 2003년미국하버드의과대학기능성유전체학산학협력희망분야 신규질병분자표적물질발굴분야 : 본연구진이보유하고있는기술은세계유일신개념표적물질발굴시스템들의확립및교내벤처회사 LIFEnGENE 을통해교외기술용역서비스를하고있음. 따라서본시스템을활용한신규발암, 항암, 노화특이적표적단백질의대단위발굴및관련세포내기전규명을하고있음. 차후본연구진에서발굴한질병관련신규표적단백질에대한임상실험및항암제개발에있어산학협력을기대하고있다. 대표연구분야 본연구실은인간질환 ( 암, 노화 ) 을대상으로미래치료물질및중심이될수있는신규표적유전자및단백질을대단위로발굴하여, 세계최고 의수준의학술적연구방향을토대로기초의학과분자세포생물학및약학과의철저한유기적분석을도모하여, 향후미래신약개발사업에활용될수있는원천기술을제공한다. 대표기술개요및개발현황 세계유일의신개념표적분자물질검출시스템을활용한 LIFEnGENE 벤처회사창립. 종양억제자 p53의분해를유발하여암유발시키는효소 하데스 (Hades) 세계최초발굴. 암전이및재발의중요한 Akt 효소를분해하는효소 뮬란 (MULAN) 세계최초규명. 노화관련신규세포내기전규명. 현재진행중인기술 급성골수성백혈병재발특이적신규표적인자 DARK의발굴및관련세포내기전세계최초규명. 제 2의종양억제자 PTEN의분해를유발하는효소 PL-1의세계최초발굴및관련세포내기전규명. 노화억제유발관련세포내기전세계최초규명. 28 건국대학교바이오분야우수기술설명회및기술이전상담회
개발관련시제품사진 1. 세계유일의신개념표적분자물질검출시스템 2. 종양억제자 p53 의분해를유발하여암유발시키는효소하데스 (Hades) 3. 암전이및재발의핵심효소 Akt 를분해하는효소뮬란 (MULAN) 2012 KONKUK TECH in BIO 29
연구실적 2009년부터 2012.04(3년 4개월 ) 현재까지발표한논문들의 SCI Impact factor총합 : 175점. 교내최초한국연구재단선정 2년연속우수연구성과등록. 2012년 SMART KU Leader 선정. 세계유일의신개념표적분자물질검출시스템을활용한 LIFEnGENE 벤처회사설립. 암유발및항암제내성유발효소 하데스 (Hades) 세계최초발굴. 만능암전이및재발억제효소 뮬란 (MULAN) 세계최초규명. 노화관련신규세포내기전규명. 년교육과학기술부지원 중견연구자지원사업 ( 구. 국가지정연구실 ) 선정. 논문 연구제목연구내용연구기간발표서적비고 Akt is negatively regulated by MU- LAN E3 ligase 종양단백질 Akt 의활성을조절하는신규유비퀴틴 E3 ligase 발굴및발암기전규명 2012 Cell Research (In Print) Manuscript No: CR- 2001-0240R1 IF 9.4; PCT 출원 ; 교과부우수연구성과등록 E3 ubiquitin ligase Hades negatively regulates the exonuclear function of p53 p53 의수명을조절하는신규유비퀴틴 E3 ligase 발굴및기전규명 Cell Death and Differentiation 18(12):1865-1875 IF 9.1; PCT 출원 ; 교과부우수연구성과등록 Centella asiatica extracts modulate hydrogen peroxide-induced senescence in human dermal fibroblasts 인간피부세포의노화를조절하는천연추출물의기전규명 Experimental Dermatology 20(12):998-1003 IF 4.2; 시제품상용화 Resveratrol alters microrna expression profiles in A549 human non-small cell lung cancer cells 레스베라트롤이비소세포성폐암의 microrna발현에미치는영향분석 Molecules and Cells 32(3):243-249 IF 2.1; 시제품상용화 ; 국내특허출원 Triad1 induces apoptosis by p53 activation p53 의활성화를유발하는신규인자 Triad1 의발굴 2010 FEBS Letters 584(8):1565-1570 IF 3.6 A truncated form of p23 downregulates telomerase activity via disruption of Hsp90 function 종양세포내 telomerase 활성을 p23 fragment 와 Hsp90 이조절함을규명함 2009 284(45): 30871-30880 TXNIP potentiates Redd1-induced mtor suppression through stabilization of Redd1 Hypoxia 및종양미세환경에서 TX- NIP-Redd1-mTOR 신호전달기전을규명함 Oncogene 30(35): 3792-3801 IF 7.4 Importance of PKCδ signaling in fractionated-radiation-induced expansion of glioma-initiating cells and resistance to cancer treatment 방사선치료내성을갖는뇌종양세포에서 PKCδ 신호전달기전의중요성을규명함 Journal of Cell Science 124(Pt18): 3084-3094 IF 6.3 Cigarette smoke induces Akt protein degradation by the ubiquitinproteasome system 흡연이폐세포내종양단백질 Akt 의유비퀴틴화분해를유발함을밝힘 286(37): 31932-31943 Involvement of autophagy in oncogenic K-Ras-induced malignant cell transformation 종양단백질 K-Ras 에의한악성종양과 Autophagy 와의관계규명 286(15): 12924-12932 보유장비 Real-time PCR System, PCR machine, Fluorescence Microscope, Inverted Fluorescence Microscope, Inverted Microscope, Luminescence Spectrophotometer, Spectrophotometer, Fluorescence Microplate Reader, Gel Documentary System, Film Auto Developer, Ultracentrifuge, High Speed Centrifuge, Table-top Centrifuge, Mini Centrifuge, Vacuum Freeze Dryer, Deep Freezer, Cold Chamber, 2D Protein Electrophoresis System, 1D Protein Electrophoresis System, Semi-dry Transfer System 등 30 건국대학교바이오분야우수기술설명회및기술이전상담회