DOI: 10.5124/jkma.2011.54.6.637 pissn: 1975-8456 eissn: 2093-5951 http://jkma.org Pharmacotherapeutics 하부요로증상의약물요법 한지연 주명수 * 울산대학교의과대학서울아산병원비뇨기과 Drug treatment for lower urinary tract symptoms Ji-Yeon Han, MD Myung-Soo Choo, MD* Department of Urology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea *Corresponding author: Myung-Soo Choo, E-mail: mschoo@amc.seoul.kr Received February 7, 2011 Accepted February 21, 2011 Lower urinary tract symptoms (LUTS) are classified into three groups: storage, voiding, and post-micturition symptoms. The most popular causes of LUTS are benign prostatic hyperplasia (BPH) and overactive bladder (OAB). Although BPH is a pathologic term, clinically, we use this when patients have LUTS due to benign prostatic enlargement and obstruction. OAB is defined as urgency, with or without urge incontinence, usually with frequency and nocturia. Currently α1-adrenoceptor antagonists are the most common drug treatment for BPH, and are thought to act by relaxing the prostatic smooth muscle. They are all effective for the treatment of LUTS/BPH. 5α-reductase inhibitors, such as fiansteride and dutasteride, are another treatment option for BPH symptoms, which reduce the prostatic volume by inducing epithelial atrophy. Long-term combination therapy with alpha-1-blockers and 5α-reductase inhibitors reduces the risk of the overall clinical progression of BPH significantly more than does treatment with either drug alone. Antimuscarinics are the mainstay for the treatment of OAB. Antimuscarinics competitively block muscarinic receptors of all subtypes but with variations in selectivity for the different subtypes. When they are used for the treatment of OAB, they are active during the storage phase of the bladder, with little or no effect on voiding contractions. Desmopressin acetate is a synthetic analogue of Arginin vasopressin, which has been proven effective for the treatment of nocturnal polyuria in LUTS. Keywords: Benign prostatic hyperplasia; Drug treatment; Overactive bladder 서 론 하부요로증상은저장증상, 배뇨증상, 배뇨후증상의세가지군으로구분된다. 방광저장기에경험되는저장증 상은주간빈뇨, 야간뇨, 요절박및요실금이포함되며배뇨기 에경험되는배뇨증상은약뇨, 요선의분리또는분사, 간헐 뇨, 요주저, 복압배뇨와배뇨말요점적등이포함된다. 배뇨후증상은배뇨직후에경험되며잔뇨감, 배뇨후요점적등이속한다. 이러한하부요로증상을유발할수있는원인과질환으로는전립선비대증으로대표되는방광출구폐색, 과민성방광, 방광수축력감소, 노화, 성호르몬의변화, 신경질환등이있다. 전립선비대증의정의는아직까지확립되어있지않지 c Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 대한의사협회지 637
Han JY Choo MS 만조직학적으로는전립선의간질과상피세포의증식에의해서나타나는일련의현상으로임상적으로는전립선비대로인하여하부요로증상이생기는경우를말한다. 과민성방광은절박성요실금의유무에관계없이요절박이주증상으로나타나며빈뇨, 야간뇨가동반된다. 방광내감염등의국소적인병변이없어야하며방광근과활동성과방광감각이상이주원인으로꼽힌다. 이러한질환들의치료에는행동요법, 약물요법, 비침습적요법, 수술적요법등의여러가지치료법이사용되고있으나환자들은일차적으로덜침습적인치료방법, 특히약물치료를선호하고있다. 이에저자들은하부요로증상중에서도전립선비대증과과민성방광의치료에쓰이는대표적인약물요법에대해정리해보고자한다. 전립선비대증의약물요법 1. 알파차단제 전립선을비롯한하부요로에는알파-아드레날린수용체가많이분포하고있으며이들이분포되어있는전립선평활근이전립선요도의압력과긴장을유발하는한요소로작용하기때문에, 전립선비대증으로인한방광출구폐색에서전립선평활근을지배하는교감신경을차단하여평활근을이완시켜증상의호전을기대할수있다. 전립선피막, 전립선선종, 방광경부에존재하는평활근의수축은방광출구의압박을초래하며이것은전체방광출구폐색요인의 40% 에해당한다. 전립선에는알파-1-수용체가가장풍부하며, 알파-1-수용체의아형은현재알파-1A, 알파-1B, 알파-1D로분류되어있으며하부요로에서알파-1A-수용체는전립선과요도, 방광삼각부에, 알파-1D-수용체는방광에많이분포하지만, 알파-1B-수용체는전립선이나방광배뇨근에없거나적게발현된다. 전립선평활근수축은주로알파-1A-수용체에의해매개된다. 1) Terazosin 첫번째선택적알파-1-수용체차단제로서본래혈압강하제로개발되었지만, 전립선비대증과연관된증상의개선이나최고요속의증가효과가있어치료약제로사용되고있다. Lepor 등 [1] 은전립선비대증치료에대한실험에서각각위약, terazosin 2 mg, 5 mg, 10 mg의 4군으로나누어임상적연구를시행하였다. 모든 terazosin 투약군에서위약군에비해통계적으로유의한폐쇄증상점수, 자극증상점수와전체증상점수의감소와최대요속, 평균요속의증가를보였는데이는모두용량의존성을나타내었으며, 30개월까지관찰하였을때증상과요속의개선이지속적으로유지됨을보고하였다. 또한 9개의무작위연구를메타분석한결과를보면 [2], 9개의연구들은최소 8주에서최대 52주까지추적되었으며환자의증상반응에따라많게는 10 mg까지증량하였다. 대상환자의수는 86명에서최대 2,084명이었다. 요속은대조군에비해 1.4 ml/sec 더증가하였고전체증상점수는대조군에비해 2.2점감소하였다. 이러한증상의호전은오랜기간치료할수록증상의완화가월등하였다. 적절한약용량에대해서는개인간의차이가있으나최대효과를볼수있는양이 5-10 mg/day인경우가 60% 를차지한다 [3]. 안정성에대해서는혈압의변화는투여전정상혈압을보인환자군에서는 4 mmhg가하강하는것으로보아혈압에미치는영향은거의없었고, 고혈압이있던환자군에서는 18 mmhg가하강하여혈압조절및비대증치료의이중효과를볼수있었다. 약제와연관된부작용은현기증 14%, 무력감 11%, 두통이나기면 5%, 인두염과기립성증상, 비충혈이각각 3% 미만에서발생하였다 [1]. 2) Doxazosin 투여 2-3시간내에혈장내최고농도에도달하며약물반감기가 terazosin보다 2배가량길어 1일 1회복용이적당하며, 일반적인유효용량은 4 mg/day이다. Doxazosin 역시다른알파차단제와마찬가지로처음에저용량으로투약을시작하여점진적으로용량을늘려야한다는단점이있었다. 즉효과적인용량인 4 mg 또는 8 mg에도달하려면 2주마다필요한만큼용량을 2배로늘려 4번정도용량을조절해야한다. 따라서좀더정밀하게혈장내농도를조절하여약물의약리역학작용을향상시키기위해서방형 dozazosin인 dozazosin gastrointertinal therapeutic system 이개발되었다. 1일 1회복용으로도일정한혈중농도를유지할수있게되어부작용을줄이고, 기존제제에서필요하 638 하부요로증상의약물요법스제
Drug treatment for lower urinary tract symptoms 약물요법 였던용량조절을하지않아도되어환자는물론의사의불편함도줄어들게되었다. Doxazosin을대상으로시행된 6,033명의환자들의포함된 13개의무작위연구들의메타분석결과를살펴보면 [4], doxazosin은위약에비해의미있게최대및평균요속을증가, 잔뇨량을감소시켰으며, 증상점수는 6.6-8.3 감소하여기저치대비 40-50% 이상의증상점수의감소를가져왔음이보고되었다. Doxazosin의증상과요속에대한효과는치료시작후첫수주이내에나타났는데이는환자가증상의빠른호전을경험하게되므로향후치료를계속하게되어임상적으로중요한역할을한다. Doxazosin에서나타나는흔한부작용은혈관에분포하는알파-1B수용체의차단으로일어나며, 심혈관계와중추신경계의증상을보이나시간의경과에따라빈도가증가하지않으며기립성저혈압등의심혈관계부작용은드물다. 주된부작용으로는두통, 어지럼증, 무기력, 코막힘등이 10-15% 에서나타나며, 기립성저혈압이 2-5% 에서발생한다. 부작용의정도는용량에따라다르게나타나며, 용량을줄이면그빈도를낮출수있다. 3) Alfuzosin Alfuzosin은 quinazoline의경구용활성유도체이며알파-1 아드레날린성수용체를선택적, 경쟁적으로길항하는약물로서, 혈장보다전립선내에우세하게분포하며교감신경에의한전립선평활근의긴장을감소시킨다. Alfuzosin은즉각방출 (immediate release) 형태로 2.5 mg을 1일 3회투여하는일반형 alfuzosin, 지속방출 (sustainedrelease) 형태로 5 mg을 1일 2회투여하는중간형 alfuzosin이있으며, 최근환자들의불편함을개선하고자장시간방출 (prolonged-release) 형태로 10 mg을 1일 1회투여하는서방형 alfuzosin이사용되고있다. 서방형 alfuzosin에대한대표연구로는 the European Alfuzosin Trial (ALFORTI) 연구와 the US Alfuzosin Trial (ALFUS) 연구가있다. ALFORTI 연구는 alfuzosin을 10 mg 1일 1회투여군과 2.5 mg 1일 3회투여군및위약군의비교연구이며, ALFUS 연구는 alfuzosin을 10 mg 1일 1회투여군과 15 mg 1일 1회투여군및위약군에대한비교연구이다 [5,6]. 이연구에서서방형 alfuzosin 10 mg은전립선비대증의증상을완화하 는데효과가있었으며일반형 alfuzosin이나서방형 alfuzosin 15 mg과유사한효과를나타냈다. 국제전립선증상점수는두연구에서서방형 alfuzosin군이위약군에비하여의미있게개선되었다. Alfuzosin Once Daily Study에서는 afluzosin으로전립선비대증을치료하면성기능이개선된다고하였다 [7]. 미국과유럽에서 693명을대상으로한공동연구에서 alfuzosin 10 mg을 12주간투여한결과증상점수, 요속, 야간뇨, 삶의질에서모두위약군에비해우월한결과를보였고심혈관계부작용도 6.1% 로위약군의 2.9% 에비해높았으나나이와는상관없었다. Alfuzosin의가장흔한부작용은어지럼증으로서, ALFO RTI 연구와 ALFUS 연구에서서방형 alfuzosin 10 mg 투여군, 일반형 alfuzosin 투여군에서각각 2.1% 와 4.7%, 7.4% 와 9.0% 로나타났다. 서방형 alfuzosin 10 mg 투여군에서혈압이나심박수에임상적으로의미있는변화는없었으며정상혈압, 고혈압환자모두에서차이가없었다 [5,6]. Alfuzosin 투여와관련된사정장애는발생하지않았으며, 치료도중혈액학적또는전립선특이항원을포함한생화학적측정치의의미있는변화는없었다. 4) Tamsulosin Tamsulosin은알파-1-차단제로, 혈관내에존재하는알파-1B-수용체보다전립선알파수용체의 70% 정도를차지하며전립선, 방광경부, 요도에풍부하게존재하는알파-1A-수용체아형에더높은친화성을나타낸다. 따라서저혈압을유발하거나고혈압치료제병용투여시혈압저하를유발하는부작용이적어심각한저혈압이나어지럼증없이배뇨증상을개선시키며, 치료시작시용량을조절하지않는다. Schulman 등 [8] 은전립선비대증을시사하는하부요로증상환자 355명에게 tamsulosin 0.4 mg을 3년까지투여하여요속은기저치보다 0.7-1.8 ml/sec 증가하고최대요속이 11.5-12 ml/sec로유지되었고증상점수는 39-44% 감소하였음을보고하였다. 요속이 30% 이상혹은증상점수가 25% 이상호전된환자는 3년간지속적으로증상개선효과가유지되었다. 투약과관련된부작용은 27% 에서있었고가장흔한것은어지러움증과사정장애로각각 6% 미만이었다. 혈압과맥박의변화는없었다. 연구를 4년 대한의사협회지 639
Han JY Choo MS 더연장하였을때 6년까지증상점수와요속의호전이지속되었다고한다. Tamsulosin은다른알파차단제에비해역행성또는지연사정이 4.5-14% 로위약군의 1% 보다자주발생하는데이러한약물부작용은용량의존성이있으며그이유는방광경부, 전립선평활근과정관내에존재하는알파-수용체에대한차단효과때문이다. 이러한부작용은직접적으로해로운것은아니지만환자를불안하게하며경우에따라서는치료가중단되기도하는데 0.6% 정도로보고되고있다. 5) Silodosin Silodosin은최근개발된알파-1A-수용체아형에더높은친화성을나타내는알파차단제이다. 최근에일본과유럽에서보고된 silodosin의무작위연구를살펴보면 silodosin 8 mg, tamsulosin 0.2-0.4 mg 1일 1회, 위약군으로나누어 12주간투약하였으며 silodosin 투약군에서전립선증상점수는위약군보다유의하게증상이호전되었으며 silodosin의효과와 tamsulosin 효과와의비열등성을검증하였다고하였다. 또한 silodosin 투약군에서가장흔한부작용은사정장애로 14-20% 에서발생하였으며 tamsulosin 투약군에서 (1.6%) 보다많았으나이로인해약물복용을중단하는경우는 1% 정도라고보고하였다 [9,10]. 6) Naptopidil 알파-1D-수용체는방광에많이분포하며방광출구폐색이후에발생하는방광자극증상에관여한다. Naptopidil은알파-1-수용체차단제로서, 알파-1A-수용체와알파-1D- 수용체아형모두에친화성을보이며특히알파-1D-수용체아형에높은친화성을보여방광출구폐색에의해변화된방광근육의이완에도움이된다보고되었다. Naptopidil은현재국내에서는시판되고있지않다. 일본에서시행된 tamsulisin 0.2 mg 복용군과 naftopidil 50 mg 비교한임상연구결과를살펴보면 Ikemoto 등 [11] 은 tamsulisin은배뇨증상에효과적이었으며 naftopidil은저장증상에보다더효과적이라하였고 Gotoh 등 [12] 은두군모두에서전립선증상점수, 최대요속과배뇨후잔뇨가모두호전되었으며군간차이가없었으며혈압변화및부작용에도차이가없었다고하였다. 알파-차단제를사용하는데있어서부작용으로역행성또는지연사정이 4.5-14% 로위약군의 1% 보다자주발생하는데이러한약물부작용은용량의존성이있으며그이유는방광경부, 전립선평활근과정관내에존재하는알파- 수용체에대한차단효과때문이다. 이러한부작용은직접적으로해로운것은아니지만환자를불안하게하며경우에따라서는치료가중단되기도한다. 다른부작용으로는어지럼증, 비염증상, 두통, 전신쇠약감, 졸림증등이있으나대부분에서치료를중단할정도로심하지는않으며, 이러한부작용의원인은규명되지는않았지만중추신경계로부터세로토닌분비가방해받는것과연관이있는것으로추측하고있다. 2. 5-알파환원요소억제제전립선비대증은두가지기전에의해서방광출구폐색을유발한다. 즉커진전립선에의한해부학적인폐색과전립선평활근을지배하는신경조절에의한기능적폐색에의해환자에게배뇨증상이나타난다. 따라서내과적약물요법은전립선평활근을지배하는교감신경을차단하여평활근을이완시켜증상의호전을기대할수있으며, 전립선성장에관여하는내분비작용을억제하여전립선크기를경감시켜효과적으로치료할수있다. 전립선은안드로겐의존성으로성장, 발달, 분화, 기능을위해 dihydrotestosterone (DHT) 이필요하다. 테스토스테론은 5-알파환원효소에의해 DHT로변환되어전립선내에서중요한역할을한다. 테스토스테론과 DHT 합성을감소시키는약물을사용하면전립선용적이감소하여전립선비대증에서방광출구폐색의양적인부분이감소하게되는것이다. 전립선비대증에서안드로겐억제제의효과는주로전립선크기의감소를통해나타나는데, 전립선크기의최대감소는투약후 6개월이후에나타나기때문에, 최대의치료효과를얻기위해서는최소 6개월이상투약해야한다. 5-알파환원효소에는 1형과 2형으로두가지아형이있는데, finasteride는 2형 5-알파환원효소의경쟁적억제제로혈중과전립선내 DHT 수치를낮추며, dutasteride는 1형과 2형모두를억제하여 finasteride 보다혈중 DHT 수치를낮게유지할수있다. 640 하부요로증상의약물요법스제
Drug treatment for lower urinary tract symptoms 약물요법 25 Cumulative incidence of progression (%) 20 15 10 5 Placebo Finasteride ( P=0.002) Doxazosin ( P<0.001) Combination therapy ( P <0.001) No. at Risk Placebo Doxazosin Finasteride Combination therapy 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 737 712 670 631 612 588 575 555 492 337 218 84 756 735 715 698 675 660 641 627 565 387 259 98 768 737 699 675 659 634 617 599 530 379 257 105 786 762 747 733 726 715 697 683 599 426 280 112 (yr) Figure 1. Cumulative incidence of progression of benign prostatic hyperplasia in Medical Therapy of Prostatic Symptoms study. Progression was defined by an increase of at least 4 points over base line in the American Urological Association symptom score, acute urinary retention, urinary incontinence, renal insufficiency, or recurrent urinary tract infection. P-values are for the comparison with placebo. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. (From McConnell JD, et al. N Engl J Med 2003; 349: 2387-2398, with permission from Massachusetts Medical Society) [15]. 1) Finasteride Finasteride에관한임상적연구인 Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study에서는 3,040명의중등도에서중증의전립선비대증환자들을대상으로 4년간무작위위약대조이중맹검법을이용하여연구한결과를보고하였는데, 증상과최대요속에서의결과는이전에보고된바와큰차이가없이 finasteride는전립선크기가큰전립선비대증환자에서급성요폐및수술빈도를감소시킬수있다고보고하였다 [13]. 2) Dutasteride 최근에 1형과 2형 5-알파환원효소를억제하는 dutasteride의대단위연구결과가발표되었는데 [14] 이중맹검, 대조군설정, 연구로 8,231명을대상으로하여 6,729명이 dutasteride 0.5 mg 혹은위약을 4년간복용하였다. 4년후전립선용적은 17.5% 감소하였으며대조군에비해요폐의위험도는 77.3%, 수술로의전환율감소는 73.0%, 요로감염발생률은 40.7% 감소하였다. 5-알파환원효소억제제는 5% 내외에서발기부전, 성욕저하, 사정장애등의성기능장애가발생하는부작용이있지만비교적심한합병증을수반하지않으면서증상이있는전립선비대증을치료할수있다는장점이있다. 3) 알파차단제와 5-알파환원효소억제제병합요법알파차단제와 5-알파환원효소억제제를병용하는것은알파차단제는전립선평활근의긴장도를감소시킴으로써폐 대한의사협회지 641
Han JY Choo MS 색의동적요소를줄이고, 5-알파환원효소억제제는비대해진전립선크기를줄여줌으로써정적요소도감소시킨다는장점이있다. 장기연구인, finasteride와알파차단제병용치료의효과를알아보기위한 Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) 연구에서 (Figure 1) [15] 전립선비대증의임상적진행에대한위약, doxazosin, finasteride, 병용치료의효과를비교하기위해남성 3,047명을대상으로이중맹검무작위다기관연구를시행하였다. 평균추적기간은 5년이었으며, 전반적인임상적진행가능성은위약에비해유의하게 doxazosin군에서 39% 감소, finasteride군에서 34% 감소하였고, 병용치료에서 doxazosin 또는 finasteride 단독투여시보다더큰폭으로유의하게감소하였다. 또한네군에있어서증상과최대요속은그호전정도가병용치료군, doxazosin군, finasteride군, 위약군의순서로나타났으며전립선용적도 finasteride군과병용치료군에서는감소하였지만, doxazosin 군과위약군에서는증가하였다. 결론적으로병용치료가일부환자에서는전립선비대증의진행을늦추는데적절한치료로주장되었다. 과민성방광의약물요법 1. 항무스카린약물 2002년 International Continence Society에서는과민성방광을, 절박성요실금유무에관계없이요절박이있는증상군으로, 대개빈뇨와야간뇨를동반하는것으로정의하였다. 과민성방광증상은대개원인불명이며일차적치료법은행동치료와약물요법이다. 그러나행동치료의경우경미한증상의치료에는단독으로사용되지만대부분의경우약물치료와동반되어야효과를볼수있으며과민성방광증상의주된약물치료는항무스카린약물이다. 사람의방광평활근은 70-80% 의 M2 수용체와 20-30% 의 M3 수용체로구성되어있다. M3 수용체는평활근수축을유발하는것으로증명되었고, 방광수축을주로책임진다. 배뇨의충만기에 M2 수용체를활성화시키면교감신경중재평활근이완을역전시켜방광평활근수축에관여할수있다. 항무스카린약물은과민성방광치료의 1차약제이다. Acetylcholine이무스카린수용체에작용하는것을경쟁적으로억제함으로써소변저장기에불수의적배뇨근수축을억제한다. 그러나배뇨를위하여방광이수축하는단계에서는많은양의 acetylcholine이분비되기때문에치료용량의항무스카린약물은배뇨시배뇨근수축에는영향을미치지않아방광의수축력이정상인경우배뇨후잔뇨량을증가시키지않는다. 그러나배뇨근수축력이약한환자에게사용시잔뇨량이증가하거나요폐가발생할수있다. 1) Tolterodine Tolterodine은비선택적항무스카린약물로알려져있으며현재과민성방광치료제중전세계에서가장많이사용되고있는약물이다. Oxybutynin-extended release (ER, 10 mg/day) 과 tolterodine-er (4 mg/day) 의효과와부작용을비교분석한위약대조군연구에의하면 [16], 요실금발생빈도를감소시키는데는두약물의효과가비슷하였고빈뇨에대한효과는 oxybutynin이 tolterodine보다좋다. 입마름발생률은각각 29.7% 와 22.3% 로 tolterodine에서낮았으며부작용으로인한탈락률은두군이비슷하였다. Tolterodine-ER과 immediate release (IR), 위약간대조연구에따르면입마름증상은각각 23%, 30% 와 10% 로 tolterodine-er에서 IR 보다낮게발생하였다고한다 [17]. 2) Trospium chloride Trospium chloride는다른비선택적항무스카린약물과비슷한효과를가지는비활성 4가아민으로뇌-혈관장벽을통과하지못한다. 따라서중추신경부작용이적고다른약물과상호작용이적어하루두번복용해야하는번거로움에도불구하고고령환자의과민성방광및절박성요실금치료에유용한약물이다. 3) Solifenacin Solifenacin은경쟁적무스카린차단제로 3가아민이다. 비교적 M3 수용체에선택적으로작용하여 oxybutynin이나 tolterodine에비해구갈등의부작용이적었다. 대표적인임상연구인 STAR study에서는 [18], 서방형 tolterodine 에비해 solifenacin이요실금횟수를감소시키는데효과적이라고보고하였고이연구에참여한 1,802명의환자들을대상으로 40주동안공개시험연장추적연구를시행한결 642 하부요로증상의약물요법스제
Drug treatment for lower urinary tract symptoms 약물요법 과에의하면 [19] 약의효과는 52주까지유지되었으며구갈은전체환자중 21% 에서, 변비는 10% 에서, 시야흐림증상은 7% 에서발생하였으나부작용으로인해약물을복용중단한경우는 4.7% 라고보고하였다. 4) Fesoterodine Fesoterodine은가장최근에소개된항무스카린약물로서 tolterodine의경구복용에따른부작용을극복하기위해활성물질의대사전구물질형태로개발되었다. 836명의과민성방광환자를무작위로 12주간위약대조군, fesoterodine 4 mg, 8 mg 투여군으로나누어행해진 fesoterodine 에대한 3상연구결과 [20] 에서일차효과지표인배뇨횟수외에도절박요실금횟수, 1회배뇨량, 주간배뇨횟수, 야간배뇨횟수, 절박뇨의횟수, 요실금이없는날등이차효과지표등에서위약투여군에비해 fesoterodine군에서유의한호전을보였다. 거의대부분의지표에서 4 mg 보다 8 mg에서더많은호전이유의하게나타나 fesoterodine 용량에비례하여효과가나타나는것으로보고되었다. 부작용의측면에서는구갈이 fesoterodine 4 mg과 8 mg 투여군에서각각 16%, 36% 를보여위약투여군에서의 7% 보다높았으나이로인해약물투여를중지하는경우는 1-2% 에불과하였다. 변비는 5-8% 를보여위약투여군의 3% 에비해높았다. Chapple 등 [21] 이위약군과 tolterodine ER 4 mg 대조군을포함하여 12주간의무작위, 이중맹검, 위약대조군연구를수행한결과 fesoterodine 4 mg은 tolterodine ER 4 mg과유사한치료효과를보였으며 fesoterodine 8 mg은이보다더우수한효과를보였다. 부작용은구갈의경우그빈도가위약대조군은 7.1%, tolterodine ER 4 mg은 16.9%, fesoterodine 4 mg은 21.7%, fesoterodine 8 mg 은 33.8% 이었다고보고하였다. 변비는위약대조군이 1.4%, toleterodine ER 4mg, fesoterodine 4 mg, 8 mg에서는각각 2.8%, 3.3%, 4.5% 를보였다. 최근에 Herschorn 등 [22] 의과민성방광환자를대상으로한 12주간의무작위, 이중맹검, 위약대조군연구에서는 fesoterodine 8 mg은일차유효성평가변수인절박성요실금과배뇨량에서 tolterodine ER 4 mg 보다더우수한효과를보였으며구갈은각각 28% 와 16%, 변비는 5% 와 4% 로유의한차이는없 었다고하였다. 5) 복합작용제항무스카린효과이외에평활근이완, 국소마취효과등배뇨근에직접적인효과를보이는약제로, 약효는대부분항무스카린효과에의한다고해석된다. 약물로는 oxybutynin chloride와 propiverine HCl 등이있으며부작용은다른항무스카린약물과유사하다. Oxybutynin은과민성방광치료에가장오랫동안사용되는약물중하나로, 항무스카린작용이외에직접적인근이완작용과국소마취효과를갖는다. Propiverine은항무스카린효과와함께칼슘차단작용을가지고있다. Oxybutynin과마찬가지로과민성방광과배뇨근과할동성에대한효과는주로항무스카린효과에의한것으로생각된다. 이약제는요절박이나빈뇨뿐아니라절박성요실금과복합성요실금도호전시키는것으로발표되었다. 항무스카린약물의효과적인치료기간은아직정확하게알려지지않았다. 환자마다원인이다양하기때문에치료에반응하는정도도다양하다. 일반적으로약물효과는 2주내에발생하고약 1개월에는최고효과의 60-70% 에달한다고생각된다. 그후 3-6개월까지사용하는경우더욱증가하며지속적인약물치료가중요하다. 2. 데스모프레신야간뇨는수면중에배뇨하기위해 1회이상일어나는경우를말하며야간뇨로수면부족이생겨낮동안정상적인활동을하는데문제가발생하거나야간에낙상등의위험성이증가한다. 야간뇨의약물치료는원인에따라결정되며, 흔히항이뇨호르몬제인데스모프레신을사용되는데, 특히야간다뇨에효과적이다. 데스모프레신은항이뇨효과가있으면서혈관수축효과는없는합성바소프레신유사제이다. 이약제는요삼투압을증가시키고, 총요량을감소시키는데, 일반적으로첫번째야간배뇨까지의시간을연장시키고야간뇨횟수, 야간뇨량을감소시켜야뇨증과야간뇨를치료하는효과가있다. 부작용은흔하지않으나두통, 오심, 어지럼증, 수분저류또는저나트륨혈증이있을수있다. 저나트륨혈증의위험도는나이들수록그리고기존나트륨농도가낮을수록잘생긴다. 노인환자의데스모프레신치료시치료전과 대한의사협회지 643
Han JY Choo MS 치료며칠후에혈청나트륨을측정하는것이권장되며이뇨 제복용환자와간경화, 신부전, 울혈성심부전등이있는환 자에서는금기이다. 결 론 전립선비대증이나과민성방광으로인한하부요로증상은 만성질환이며환자들에게일상생활은물론, 사회적활동을 위축시키는등환자의삶의질에지대한영향을미친다. 환 자들의하부요로증상을호소하는경우정확한진단으로먼 저제거가능한원인을찾아치료한후환자의증상및약물 의효능과안전성에따라적절한약물의선택및치료가필 요할것이다. 핵심용어 : 전립선비대증 ; 약물요법 ; 과민성방광 REFERENCES 21. Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A, Narayan P, Soloway M, Lowe F, Moon T, Leifer G, Madsen P. A randomized, placebocontrolled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992;148:1467-1474. 22. Boyle P, Robertson C, Manski R, Padley RJ, Roehrborn CG. Meta-analysis of randomized trials of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001;58:717-722. 23. Lepor H, Knapp-Maloney G, Sunshine H. A dose titration study evaluating terazosin, a selective, once-a-day alpha 1-blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol 1990;144:1393-1397. 24. MacDonald R, Wilt TJ, Howe RW. Doxazosin for treating lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic obstruction: a systematic review of efficacy and adverse effects. BJU Int 2004;94:1263-1270. 25. Roehrborn CG. Efficacy and safety of once-daily alfuzosin in the treatment of lower urinary tract symptoms and clinical benign prostatic hyperplasia: a randomized, placebo-controlled trial. Urology 2001;58:953-959. 26. Van Kerrebroec P, Jardin A, van Cangh P, Laval KU; ALFORTI Study Group. Long-term safety and efficacy of a once-daily formulation of alfuzosin 10 mg in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia: open-label extension study. Eur Urol 2002;41:54-60. 27. Nickel JC, Elhilali M, Emberton M, Vallancien G; Alf-One Study Group. The beneficial effect of alfuzosin 10 mg once daily in real-life practice on lower urinary tract symptoms (LUTS), quality of life and sexual dysfunction in men with LUTS and painful ejaculation. BJU Int 2006;97:1242-1246. 28. Schulman CC, Cortvriend J, Jonas U, Lock TM, Vaage S, Speakman MJ. Tamsulosin, the first prostate-selective alpha 1A-adrenoceptor antagonist. Analysis of a multinational, multicentre, open-label study assessing the long-term efficacy and safety in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). European Tamsulosin Study Group. Eur Urol 1996;29:145-154. 29. Chapple CR, Montorsi F, Tammela TL, Wirth M, Koldewijn E, Fernandez Fernandez E; European Silodosin Study Group. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and activecontrolled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011;59:342-352. 10. Kawabe K, Yoshida M, Homma Y; Silodosin Clinical Study Group. Silodosin, a new alpha1a-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int 2006;98:1019-1024. 11. Ikemoto I, Kiyota H, Ohishi Y, Abe K, Goto H, Kishimoto K, Miki K. Usefulness of tamsulosin hydrochloride and naftopidil in patients with urinary disturbances caused by benign prostatic hyperplasia: a comparative, randomized, two-drug crossover study. Int J Urol 2003;10:587-594. 12. Gotoh M, Kamihira O, Kinukawa T, Ono Y, Ohshima S, Origasa H; Tokai Urological Clinical Trial Group. Comparison of tamsulosin and naftopidil for efficacy and safety in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a randomized controlled trial. BJU Int 2005;96:581-586. 13. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, Andriole G, Lieber M, Holtgrewe HL, Albertsen P, Roehrborn CG, Nickel JC, Wang DZ, Taylor AM, Waldstreicher J. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998;338:557-563. 14. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, Pettaway CA, Tammela TL, Teloken C, Tindall DJ, Somerville MC, Wilson TH, Fowler IL, Rittmaster RS; REDUCE Study Group. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362:1192-1202. 15. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM, Kusek JW, Lepor H, McVary KT, Nyberg LM Jr, Clarke HS, Crawford ED, Diokno A, Foley JP, Foster HE, Jacobs SC, Kaplan SA, Kreder KJ, Lieber MM, Lucia MS, Miller GJ, Menon M, Milam DF, Ramsdell JW, Schenkman NS, Slawin KM, Smith JA; Medical Therapy of Prostatic Symp- 644 하부요로증상의약물요법스제
Drug treatment for lower urinary tract symptoms 약물요법 toms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349:2387-2398. 16. Diokno AC, Appell RA, Sand PK, Dmochowski RR, Gburek BM, Klimberg IW, Kell SH; OPERA Study Group. Prospective, randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of the extended-release formulations of oxybutynin and tolterodine for overactive bladder: results of the OPERA trial. Mayo Clin Proc 2003;78:687-695. 17. Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A; Tolterodine Study Group. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology 2001;57:414-421. 18. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J; STAR study group. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005;48:464-470. 19. Haab F, Cardozo L, Chapple C, Ridder AM; Solifenacin Study Group. Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol 2005;47:376-384. 20. Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, Forst HT, Haag-Molkenteller C, Massow U, Wang J, Brodsky M, Bavendam T. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol 2007;178:2488-2494. 21. Chapple C, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, Haag-Molkenteller C, Forst HT, Massow U, Wang J, Brodsky M. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007;52:1204-1212. 22. Herschorn S, Swift S, Guan Z, Carlsson M, Morrow JD, Brodsky M, Gong J. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int 2010;105:58-66. Peer Reviewers Commentary 하부요로증상은최근들어그유병률이급격하게증가하고있으며환자들의삶의질에심각한영향을미치는대표적인질환이다. 본논문은이러한하부요로증상과관련하여원인및각각의증상에대한대표적인약물치료법에대하여조명하고있다. 필자들이밝혔듯이하부요로증상은매우다양하게나타나며, 흔히접할수있는질환으로전립선비대증, 과민성방광, 그리고야간뇨를들수있다. 논문에나타나있듯이하부요로증상에따른약물치료는여러가지가존재하며따라서효과적인치료를위해서는정확한원인을알아보는것이중요한첫단계가된다. 각질환에대한약물요법은현재그효과들은서로비슷하게나타나고약제간에다소장, 단점을가지고있다. 문제점으로는약제들이하부요로증상의치료에완전하지는못하다는점이며, 특히과민성방광의경우에는약제에따른입마름등의부작용으로인하여그효과를저하시키기도한다. 본논문은이러한문제점에대한제기와함께앞으로해결해야할방향을잘제시하고있다. [ 정리 : 편집위원회 ] 대한의사협회지 645