제 61 차대한통증학회학술대회 특별강연 I Milnacipran, the First Choice of Fibromyalgia Pain Treatment 서울의대마취통증의학교실 이평복 섬유근통에대하여 섬유근통은명확한질환명은아니다. 일종의증후군으로분류될수있다. 그럼에도불구하고분명섬유근통으로분류될수있는환자의군이존재한다는것은아직우리가그병태생리에명확한이해가없지만분명실재하는질환임에는틀림없다. 아직병태생리및원인이명확하지않기때문에이들을진단하고감별하고심지어꾸준히치료하는것은매우힘든일임에는틀림없다. 통계에의하면미국에서는섬유근통을앓고있는환자의수가무려 600만명에이른다는보고도있다. 우리가잘아는통증연대기의저자역시섬유근통으로고통받는자신의모습을솔직하게서술한것을읽을수있다. 앞서언급한바와같이그원인에대한이해가부족하지만일반적으로기능성신체화증후군의양상으로세로토닌이나도파민, 카테콜아민과같은물질의분비에관여하는유전인자의문제가이러한질환의원인으로지목되고있어가족력과더불어유전자변형에의한질환으로파악되고있다. 이외에도교통사고후 12개월동안 7.8 % 의환자가전신으로통증이확대되는섬유근통으로발전한다는보고와같이사고나스트레스도영향을줄수있다고알려져있다. 잘알려져있다시피섬유근통은전신적으로근골격계의통증을호소하고피로감, 불안및우울증을동반하고있으며수면부족과같은동반증상을수반하는경우가많다. 이의진단방법은 1990년미국류마티스학회 (ACR) 에서 18개의압통점중 11개이상에서나타나야한다는식의진단법을개발하여사용해왔던것을잘알고있다. 그러나 2010년다시 ACR 에서 FIQ와더불어 WPI, SS를추가하여점수상어느이상이되어야섬유근통으로인정하는방법이채택되었다. 치료방법은대증적으로통증에대한치료와더불어 피로감, 수면부족, 우울증등의동반증상의치료가병행되어야하며, 다양한약제들중 FDA에승인된, pregabalin, Milnacipran, Duloxetine 등의약제를기본적으로하면서다양한대증적치료제와신경블록등을병행할수있다. 저강도의운동프로르갬을꾸준히하는것도매우도움이된다고알려져있다. Milnacipran 최근성인의섬유근통에대한 Milnacipran의연구가 2015년 10월호 Cochrane Database Systemic Review에상세히소개되고있다. 우선적으로 Milnacipran은 serotonin (5-HT) 과 Noraderenalin (NA) 의재흡수억제효과면에서다른약제와다르게 5-HT 과 NA 을비슷한비율로억제하고있다. 따라서 5-HT에의한신경전달의억제양상보다통증과관련된 NA의재흥수억제효과가결과적으로훨씬효과적이라는것이다. Milnacipran은 5-HT 과 NA 의조절비율이 1.6/1 정도로매우균형적인양상을보이고잇으며, 따라서심혈관계이상이나 serotonin syndrome과같은부작용에서좀더자유로울수있다. 최근의다양한연구들에서는위약과의대조비교연구에서통증의감소효과및우울증상, 피로감, 수면장애등의전반적삶의양상에서도우월한효과를보이는점을강조하고있다. 소위항우울약제중최근 SNRI 약물이다양한통증치료에적용되고있다. 아래의그림 ( 그림 1) 은이러한계통그림 1. 19
제 61 차대한통증학회학술대회 의약제중일부의구조식이다. 대부분비슷한모양을가지고있지만이들의 FDA 승인여부와적응증및 5-HT, NA의조절비율에차이를가진다. Milnacipran은국내에 12.5 mg 부터 50 mg 까지상품화되어 Ixel 이라는상품명으로나오고있다. 일빈적으로복용방법은몇가지부작용 ( 어지러움, 졸림, 오심 ) 을최소화하기위해. 저녁에 12.5 mg 으로시 작해서서서히증량하는방법을택하는것이좋다. 아래의표는이를보여준다. 따라서섬유근통에대한진단을내리고다양한약제에대한간섭없이 1차치료제로처방이가능하며 TCA나 pregabalin, Duloxetine과도병행하여사용할수있다는장점을가진다. 20
제 61 차대한통증학회학술대회 특별강연 II Various Clinical Effects of Nefopam in Pain Clinic 한림대학교의과대학마취통증의학교실 임소영 1. Nefopam (1) History Nefopam( 아큐판 ) 은 1960년대에 fenazocine이라는이름으로개발된 benzoxacine 계열의중추에작용하는비마약성진통제이다 (Fig. 1). 이는구조적으로파킨슨병치료제인 orphenadrine, 항히스타민제인 diphennhydramine과유사한구조이지만항히스타민작용은없으며, 처음에는주로근이완제, 항우울제로사용되었다. 1970 년대에 Nefopam으로이름이바뀌고우수한진통효과에대해알려지면서유럽등지에서널리사용되고있다. 한국에서는 2010년이후에주사제와경구제로사용되고있다. (2) Mechanism of Action Nefopam의정확한작용기전은알려지지않았으나, 다음 2가지기전에의한것으로생각된다. 첫째, 통증에관여하는신경전달물질인 serotonin, norepinephrine, dopamine의 presynaptic reuptake를억제하여 descending pain modulation을통해진통효과를나타내고, 둘째, 칼슘 (calcium) 이온혹은소디움 (sodium) 이온의유입을차단함으로써흥분성신경전달물질인 glutamate 의유리를감소시켜 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체의활성을억제하여항통각과민 (antihyperalgesia) 효과를나타낸다. Nefopam의일차적인표적부위는 serotonin receptor 2A, serotonin receptor 2B, serotonin receptor 2C, 다른 serotonin transports 및 dopamine transport, norepinephrine transport이다. Serotonin(5-HT) 을포함하는 3가지 monoamine의재흡수억제가통증억제작용의주기전이되며, 최근동물실험을통해 5-HT 수용체중 5-HT 7 이 Nefopam의통증억제나 antiallodynic action에중요한역할을하는것으로밝혀졌다. 그이외에도, alpha-2 adrenoreceptor와 TRPV1(transient receptor potential vanilloid subtype1) 이 Nefopam의통증억제와항통각과민작용에관여하는것으로보고되고있다. 또한 Nefopam은칼슘의세포내유입을억제하여세포내에서의 cgmp의생성을효과적으로막아 NMDA 수용체에의한신경독성을막아주고, 일부연구에서는 Nefopam이 voltage-sensitive sodium channel을차단하여 glutamate 전달을조절하는것으로보고하고있다. 이러한 Nefopam의작용기전들은항우울제나항경련제와유사한작용기전을포함하고있으며, Nefopam이 nociceptive pain 뿐아니라, 아편양유사제와관련된통각과민및과도한 glutamate 유리를포함하는신경병증성통증에널리사용될수있음을시사해준다. (3) Pharmacokinetics Fig. 1. Nefopam hydrochloride Nefopam은경구혹은정주시의반감기가 3 8시간 ( 평균 4시간 ) 이며, 혈중농도는경구투여시 1 3시간에, 정주시에는 15 20분에정점에도달하게된다. 경구투여시간에서대사되어 40% 정도가혈중에남게되고, 간에서생물학적으로활성이있는 Desmethyl nefopam과 N-oxide-nefopam으로대사된다. Desmethyl nefopam은 21
제 61 차대한통증학회학술대회 Nefopam보다반감기가 2 3배정도길며 anticholinergic 특성이강하여졸음이증가하고각성이감소될수있다. 단백결합은약 75% 에서이루어지고대부분 (87%) 이신장으로배설되나일부 (8%) 는변으로배설되기도한다. 95% 는 5일이내에배설되고 5% 미만은대사되지않은채로소변을통해배설된다. (4) Dosage and Administration 경구용아큐판 은 Nefopam HCL 30 mg/capsule, 주사제는 20 mg/2ml/ample이다. Morphine과 Nefopam의 potency 는약 0.2 0.6 : 1 로, 약 20 mg의 Nefopam은 6 12 mg 의 morphine, 50 mg의 meperidine과동등한효과를나타낸다. 술후통증조절에서진통효과를위해 morphine과같이사용시 morphine의용량을 20 50% 감소시킬수있다고하고, 일부연구에서 fentanyl의 sparing effect는 19% 로보고하고있다. 정맥내로정주시 20 mg을 15 20 분에걸쳐천천히주입하여 single dose로사용하거나 4 6시간간격으로정주혹은근주한다. 하루에 60 120 mg을 continuous infusion하기도하며하루에경구로투여하는최대용량은 300 mg이고, 정주로는하루에 120 mg까지투여할수있다. 경구로사용시처음에는 30mg 을하루에 3 4회, 이후에 single dose를 60 mg, 90 mg으로올린다. Nefopam은 ceiling effect가있으며, end-stage renal disease 환자에서는하루용량을 50% 감량하여사용할것을권고하고있다. 술후 nausea, vomiting을막는데자주사용되는항구토제인 5-HT 3 receptor antagonist 는 paracetamol과 tramadol의진통효과를감소시키지만 Nefopam의진통효과에는영향이없으므로술후통증조절에서유리할수있다. (5) Adverse reactions Nefopam의가장흔한부작용은 nausea, sweating, tachycardia, sedation, malaise 이다. 환자의 10 30 % 에서 nausea, sweating을, 20 30% 환자에서 sedation을나타내며, 정주나근주시환자의 20% 에서는통증을호소할수있으므로약물을서서히주입해야한다. 그이외에도심장박동수와심장수축력에대한약간의영향으로 tachycardia가나타날수있고, motor neuron excitability를증가시킬수있어간질 (epilepsy) 환자에서는권고되지않고있다. 다른부작용으로는정신과적증상 (hallucinations, convulsions), 피부병변 (pruritus, erythema, urticaria) 이나타날수있고, 아나필락시스반응 (angioedema, anaphylactic shocks) 등이보고되고있다. 대부분의부작 용은일시적이거나심하진않지만, 일부환자에서는 covulsion이나 anaphylactic shock과같은심각한부작용이정상치료용량에서도발생할수있으므로약물투여시천천히주입하고주의관찰해야한다. ### Contraindication (1) Acute angle closure glaucoma (2) Epilepsy (3) Allergy (4) Nocturnal frequency with more than two bathroom visits per night (5) Coronary artery disease (6) MAO inhibitor administrator 2. Clinical Applications of Nefopam Nefopam은우수한진통작용을가지고있으면서도아편유사제와달리호흡억제가없고, 소염진통제 (NSAIDs) 와달리혈소판기능에영향이없는약제이다. 또한 alpha-2 agonist와달리 hemodynamic effects가없고, vasoconstriction이나 sweating threshold에영향없이 shivering threshold를낮춘다. 또다른장점으로는내성이나금단증상을일으키지않고약물남용의가능성이매우낮다. 적응증으로는급성, 만성통증에모두해당되며, 술후통증, 근골격근계통증, 암성통증, 신경병증성통증등에고려해볼수있다. 현재까지는주로수술후통증조절에널리사용되고있으며, 특히호흡억제등의아편유사제합병증에취약한환자들이나출혈경향이있는환자들에서유용하게사용될수있다. Nefopam의작용기전을고려해볼때신경병증성통증등의만성통증치료에도유용할것으로생각된다. (1) acute pain Nefopam은호흡기계와지혈 (hemostasis) 기능에영향을주지않기때문에술후통증, 근골격근계통증, 골절, 외상등의통증에비교적안전하게사용할수있는것으로보고되고있다. Nefopam은술후통증조절에서, morphine sparing effect가있고, 술후 24시간에통증을감소시키며, tachycardia와 sweating의위험도를증가시키는것으로보고되고있다. 술후통증조절에서 ketoprophen이나 paracetamol과병용투여시상승효과가있으며, 항구토제인 5-HT 3 antagonist는 Nefopam의진통효과 22
임소영 : Various Clinical Effects of Nefopam in Pain Clinic 에영향을주지않으므로동반사용시유리할수있다. 수술후통증을호소하는환자에서신경병증성통증으로진행할가능성이있거나수술후 shivering이심한경우에도고려해볼수있으며, 아편유사제와함께사용시통증감소와함께 long-term pain hypersensitivity를막아준다. 그이외에골절이나외상등으로인한급성통증에서소염진통제, 아편유사제와병용투여되거나대체투여약제로사용될수있다. (2) Chronic pain 신경병증성통증, 척추수술후증후군, 척추관협착증, 디스크통증, 암성통증, 관절염등에고려해볼수있다. Nefopam의작용기전을고려해볼때, 복합부위통증증후군, 대상포진후신경통, 섬유근육통 (Fibromyalgia) 등의질환에유용할것으로생각되지만아직이에대한신뢰할만한임상적 evidence는부족한상태이다. 기존의항우울제나항경련제를사용하고있는환자에서이미약용량을최대로올린상태에서추가적으로용량을올려야할경우나, 부작용으로인해기존에사용중인약물을중단해야하는경우에 Nefopam을추가로사용하거나대체를고려해볼수있다. 그외에도만성암성통증에서 Nefopam, diclofenac, aspirin과 codeine의경구투여시세군에서모두유사한진통효과가있었다는보고가있으며, 암성통증이나신경병증성통증환자에서조절되지않는급격한통증 (breakthrough pain) 이유발되는경우에통증의완화를위해정주나근주로의 Nefopam 사용을고려해볼수있다. 또한디스크통증, 척추수술후증후군등에도사용하면통증을감소시키면서항우울제, 항경련제의사용과같은효과를볼수있어고려해볼만하다. 류마티스성관절염이나골관절염에서는위약군에비해통증을감소시킨다는보고가있지만부작용의발생과연관된유용성에대해서는더많은연구가필요할것으로생각된다. (3) Shivering, Hiccup 1 Shivering Shivering과관련된연구결과를보면, Nefopam은 shivering threshold를약 0.9 정도감소시키나 vasoconstriction이나 sweating threshold에는영향이없는반면에, meperidine은 shivering 뿐아니라 vasoconstriction에도영향이있다고보고되었다. Nefopam의 shivering을막는작용기전은 monoamine과 NMDA receptor의억제와연관이있으며, alpha 2-adrenoreceptor도중요한역할을하는 것으로보고되고있다. Nefopam 은수술환자의 shivering 을조절하는데사용될뿐아니라 Therapeutic hypothermia가계획된환자에서도고려해볼수있다. 2 Hiccup 2000년이래로 chlorpromazine, lidocaine에반응하지않는경우에이의치료로사용되었다는보고들이있다. 다른치료에반응없는 hiccup환자에서 Nefopam의사용을고려해볼수있다. 4. Conclusion Nefopam은 monoamine reuptake inhibitor와 NMDA antagoist로작용하여통증억제와통각과민억제를나타내며, 우수한진통효과를바탕으로수술후통증조절이나신경병증성통증환자군등에서효과적으로사용해볼수있는약제이다. 또한근주및정주, 경구복용등다양한경로로사용할수있으며, 아편유사제나소염진통제와달리호흡억제나출혈등의부작용이없고, 경구복용시에소화관에영향을미치지않아위장관출혈이나장운동이상등의부작용이나타나지않는등의장점을가진약제이다. 하지만급하게과량을투여하는경우여러가지부작용이나타날수있고, 일부에서는 convulsion이나 anaphylactic shock과같은심각한부작용이나타날수있으므로주의가필요하다. 현재수술후통증조절에널리사용되고있으나, 앞으로신경병증성통증등의만성통증환자에서다양한역할을할것으로기대된다. 다만아직만성통증에서의신뢰할만한임상적 evidence가부족한상태이므로이에대한광범위한연구가필요할것으로생각된다. ### Safety of Nefopam No respiratory depression No influence on the digestive mucosa and transit No GI bleeding when given orally Low potential for abuse & dependency liability No influence on hemostasis No antipyretic action Reference 1. Heel RC, Brogden RN, Pakes GE, Speight TM, Avery GS. Nefopam: A review of its pharmacological properties and 23
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