Cognitive Enhancer in Dementia 인제의대상계백병원 이동우
Evaluation of Dementia
치매란? DSM-IV : 신체질환의직접적인생리적효과, 물질의지속적효과, 또는다양한뇌질환으로인해초래된복합적인인지결손 ( 기억력장애를반드시포함 ) 으로인해기능상태의저하가초래된경우 인지기능의후천적저하로인하여일상생활에장애를초래하는임상증후군.
알쯔하이머형치매의진단기준 A. 복합적인인지결손이다음의두가지양상으로나타난다. (1) 기억장해 ( 새로운정보에대한학습장해또는병전에학습한정보의회상능력의장해 ) (2) 다음의인지장해가운데 1 개 ( 또는그이상 ): (a) 실어증 ( 언어장해 ) (b) 실행증 ( 운동기능은정상이지만, 운동활동의수행에장애 ) (c) 실인증 ( 감각기능은정상이지만, 물체를인지 / 감별하지못함 ) (d) 집행기능의장애 ( 즉, 계획, 조정, 유지, 추상적사고능력 ) B. 진단기준 A1 과 A2 의인지장해가사회적또는직업적기능에있어서심각한장해를일으켜야하고, 병전의기능수준보다상당히감퇴되어있음을나타낸다. C. 경과는서서히발병하고지속적인인지감퇴를보이는특징이있다.
D. 진단기준 A1과 A2의인지장해가다음가운데어떤경우로인한것도아니어야한다. (1) 점진적인기억과인지장해를일으키는다른중추신경계상태 ( 예 : 뇌혈관질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 경막하혈종, 정상압수두증, 뇌종양 ) (2) 치매를일으키는전신적상태 ( 예 : 갑상선기능저하증, 비타민 B12, 또는엽산결핍, 나이아신결핍, 과칼슘혈증, 신경매독, 인간면역결핍바이러스병 ) (3) 물질로유발된상태 E. 장해가섬망의경과중에만나타나지않는다. F. 장해가다른축 1 장애 ( 예 : 주요우울장애, 정신분열증 ) 에의해잘설명되지않는다.
혈관성치매의진단기준 A. 복합적인인지결손이다음의두가지양상으로나타난다. (1) 기억장해 ( 새로운정보에대한학습장해또는병전에학습한정보의회상능력의장해 ) (2) 다음의인지장해가운데 1 개 ( 또는그이상 ): (a) 실어증 ( 언어장해 ) (b) 실행증 ( 운동기능은정상이지만, 운동활동의수행에장애 ) (c) 실인증 ( 감각기능은정상이지만, 물체를인지 / 감별하지못함 ) (d) 집행기능의장애 ( 즉, 계획, 조정, 유지, 추상적사고능력 ) B. 진단기준 A1 과 A2 의인지장해가사회적또는직업적기능에있어서심각한장해를일으켜야하고, 병전의기능수준보다상당히감퇴되어있음을나타낸다. C. 국소적신경학적징후와증상 ( 예 : 심부건반사의항진, 신전족부반사반응, 가성구마비, 보행장해, 사지의무력 ) 또는장해와원인적인연관성이있다고판단되는뇌혈관질환 ( 예 : 피질과내재된회백질의복합형경색 ) 에대한검사의증거가있다. D. 장해가섬망의경과중에만나타나지않는다.
치매의원인 비가역성치매 흔한원인 : 알쯔하이머병 (50%) 혈관성치매 (20%) 루이체치매 (10-20%) 드문원인 픽병 ( 전두엽성치매 ) 파킨슨병 가역성치매 (10-15%) 흔한원인 : ( 우울증 ) 내분비장애 대사성장애 영양결핍 약물독성 정상뇌압수두증
Clinical features of Alzheimer s disease(ad) Age over 65 years No gait difficulties till late stage ADL impairment * IADL * ADL AD Behavioral signs * Mood swings * Agitation * Wandering Insidious onset Cognitive decline * Memory loss * Aphasia * Apraxia * Agnosia * Executive dysfunction
치매의진단과정체계적접근 - 요약 사례 인지기능장애를시사하는증상들 감별진단 * 배제 - 섬망 - 우울 - 치매의다른원인 * 검사실검사 * 뇌영상학적검사 인지장애및 진단 임상적평가 * 병력청취 * 인지기능평가 * 기능적평가 * 이학적검사 일상생활기능저하 치매의치료 * 추적관찰 * 환자및부양자상담 * 관리및증상적치료 * 필요하다면전문가에게의뢰
High index of suspicion is needed! Features suggesting dementia forgets appointments, comes on the wrong day repeatedly & unintentionally fails to follow instructions defers to a caregiver ; a family member answers questions directed to patient inattentive to appearance, or inappropriately dressed to weather
치매의증상 : 인지기능장애 기억력장애 초기 : 최근에일어난사건들, 대화내용을잊어버림. 후기 : 먼과거기억의장애 ; 주소, 인적사항, 역사적사건 지남력장애 오늘이며칠인지 ( 시간 ) 여기가어디인지 ( 장소 ) 주위사람이누구인지 ( 사람 ) 모르게됨 * 길을잃음 언어장애 물건이름을대지못하거나대화도중단어를떠올리지못함. 지각기능장애 실행기능장애 초기 : 기계, 기구 ( 전화, 세탁기, 전기밥솥 ) 사용의장애 후기 : 옷입기, 양치질, 수저로밥먹기의장애 집행기능장애 계산력장애 이해력, 판단력장애
치매의진행단계별증상 초기치매 최근사건에대한기억력저하 고도의도구적일상생활기능 ( 재산관리등 ) 장애 중기치매 기억력저하의진행 행동및정신증상발생 도구적일상생활능력저하의확산 후기치매 먼과거기억의상실 신체적일상생활기능 ( 옷입기, 대소변가리기 ) 상실
치매의진단병력청취 : 기억력 기억력에문제가있습니까? 약속을잘기억하십니까? 소지품을둔곳을잘기억하십니까? 최근의대화내용을잘기억하십니까? 최근에경험하셨던일을잘기억하십니까? 쇼핑거리와같은간단한목록을잘기억하십니까? 언제부터, 어떻게 ( 갑작스럽게 / 서서히 ) 시작했나요? 증상이점점심해지고있나요? 계단식으로?/ 서서히지속적으로? 증상이호전되거나기복이있나요?
병력청취 : 그외의문제 지남력및시공간능력 시간감각이어떻습니까? 오늘이며칠인지잘아십니까? 몇시인지 ( 하루중어느때인지 ) 잘아십니까? 길을찾는능력은어떻습니까? 대중교통을이용해서먼곳까지잘가십니까? 익숙한곳에서길을잃으신적이있습니까? 과거에쓰시던도구들을지금도잘사용하십니까? 언어능력 남의말을잘이해하고자신의의사표현을잘하나요? 대화도중단어나물건이름을떠올리지못하는경우가있읍니까? 판단력 / 집행기능 돈관리나간단한업무처리를잘하십니까? ( 한달생활비관리, 은행업무, 공과금납부 ) 돈계산을잘하십니까? 어떤상황이나설명을잘이해하십니까?
간이정신상태검사 MMSE-K 치매의증상 MMSE-K 의문항 기억력장애지남력장애언어기능장애실행기능장애집행기능장애 물건이름세가지 즉각회상및지연회상 오늘은년월일요일계절 ( 시간에대한지남력 ) 여기는무엇을하는곳입니까?( 공간에대한지남력 ) 물건이름맞히기오른손으로종이를집어서, 반으로접어서무릎위에놓기 5각형 2개를겹쳐그리기오른손으로종이를집어서반으로접어서... 길에서남의주민등록증을주웠을때...? 옷은왜빨아서입습니까?
포괄적신경인지기능검사 다음영역을포함하는포괄적신경인지기능검사를시행 기억력 언어기능 실행기능 / 시공간기능 지각기능 집행기능
Treatment of Dementia with Cognitive Enhancer
Pathogenesis of AD Amyloid cascade hypothesis Tau phosphorylation Cholinergic hypothesis Neurofibrillary tangles and plaques may lead to loss of cholinergic neuronal function and cholinergic deficit in cerebral cortex
Treatment Outcomes in Dementia Initiation of pharmacologic treatment Cognition and function Cure Maintenance of fun ction Slowing of disease progression Symptomatic benefit Natural Progression Time
치매조기치료의효과 조기발견, 조기치료가중요 MMSE 점수 30 25 20 15 정 상 이상적인치료목표 약을사용하였을때 10 5 0 30 주 약을사용하지않았을때 초기단계경도 - 중등도심해진단계 0 1 2 3 4 5 6 7 알쯔하이머병의약물반응예측그래프 년
Cholinesterase inhibitors FDA : tacrine (1993), donepezil (1997), rivastigmine (2000), galantamine (2001) ACh 가설에근거 : 시냅스로분비된 Ach의분해를억제하여시냅스의가용 Ach를증가시킴 Symptomatic benefit AD, VaD, DLB, PDD, mild to severe
Choline Esterase Inhibitors Side Effects Nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, dizziness A/w tx initiation and early dose increase ; often transient Should be used with caution in patients with cardiac conduction problems, asthma, COPD, or in patients at risk for GI ulcers
Donepezil (Aricept ) 1996 년미국 FDA 로부터알쯔하이머병치료제로공인 혈관성치매및 severe AD 에서도사용가능 경쟁적 - 비경쟁적혼합방식으로아세틸콜린에스테라아제를선택적으로억제 경구투여후잘흡수, 평균 5.2±2.8 시간내에최대혈장농도에도달, 대부분혈장단백질과결합, 주로간에서대사 반감기가 50-72시간 : 하루한번투여 투여용량 : 하루 5mg으로시작하여 4 주후최고하루 10mg 까지증량 인지기능개선효과는용량-의존적 GI trouble 에의대처 : 식사와함께복용하거나일시적으로감량하였다가다시증량
Rivastigmine (Exelon ) 1999 년미국 FDA 로부터 AD 치료제로승인, PDD Dual EI: AChEI and BuChEI 경구투여후빠르게흡수, 최고혈장농도에 30 분이내에도달, 40% 정도가혈장단백질과결합 반감기는 6-8시간으로하루 2회투여 Donepezil이나 galantamine과는달리 AchE에의해바로대사되어다른약물과의상호작용이없음 투여용량은하루 6-12mg, 인지기능개선효과는용량-의존적 하루 3mg(1.5mg 2회 ) 에서시작하여치료효과가있을때까지적어도 2주간격을두고최대 6mg bid ( 총 12mg) 까지증량 New formulation: Exelon transdermal patch
Exelon Patch Exelon 4.6 mg/24 h Patch One-step dose increase 4 weeks Exelon 9.5 mg/24 h Patch Starting dose Target dose Winblad et al. A 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease.int J Geriatr Psychiatry 2007;22: 456-467
Plasma concentration (ng/ml) Rivastigmine mean (SD) plasma concentration 9.5 mg/24 (10 cm2 patch) versus 6 mg BID 25 20 15 10 5 0 Exelon 9.5 mg/24 h patch Exelon 6 mg BID capsule 0 6 12 18 24 Time (hour) Efficacy of Exelon : dose dependent and Total exposure (AUC) Mean Cmax is consistently lower than capsule Exelon 9.5 mg/24 h patch delivered comparable average concentrations (AUC) to those provided by an oral dose of 6 mg BID (12 mg/day)* But wearing period : approaximately 50% of the drug load *Model-predicted analysis based on actual patient data corrected for body weight (Novartis, data on file). Lefevre G et al. Phamacokinetics and pharmacodynamics of The novel dail rivastigine trandsdermal patch compared with Twice-daily capsules in Alzheimer s Disease patients Clin Pharmacol Ther. 2008:83(1):106-114
Galantamine (Reminyl PR ) 2001년미국FDA로부터알쯔하이머병치료제로승인 경구로투여시 30분이내에AchE를최대한억제 Presynaptic nicotinic receptor의 allosteric modulator이기때문에이론상약효가장기간유지될가능성이있음 경구투여후빠르게흡수, 18% 정도만혈장단백질과결합, 간에서대사 반감기는약 5-7시간으로하루 2회투여하지만 PRC (prolonged release capsule) 형은하루에한번투여 투여용량은하루 8mg에서시작하여매 4주마다 8mg씩증량하여하루최고 24mg까지투여 콜린성위장관계부작용이가장흔하며, Donepezil이나 rivastigmine 보다집중력개선에좀더효과적이라는보고가있음
Cognitive Enhancers Dosage Drug Starting Dose Maximum Dose Donepezil Rivastigmine Galantamine 5mg qd Increase after 4-6 wks 1.5mg bid Increase by 3mg/d q 2-4wks 4mg bid Increase by 8 mg/d q 4 wks 10mg /day 6mg bid/day 24mg/day
Memantine(Ebixa) Indicated for moderate to severe dementia Blocks the pathological effect of abnormal glutamate release Effective in combination with donepezil Dosage : start with 5mg daily and increase to 10mg twice daily
Memantine (Ebixa ) 비경쟁적 NMDA 수용체길항제 (1-amino-3,5-dimethyl adamantadine) 2002년 EMEA, 2003년 FDA에서중등도및중증알쯔하이머병의치료제로승인 인지기능증상, 정신행동증상에효과 20mg/day가권장용량, 하루 2회혹은1회투여 시작용량 : 5mg/d 오전, 둘째주에 5mg bid, 셋째주 10mg 오전 /5mg 오후, 넷째주 10mg bid로투여혹은등가1회로처방 부작용 : 가장흔한부작용은초조증상
Responses to ChEI(Gauthier) Obvious : Awakening return to hobbies& social activities with or without MMSE improvement last 6-12months followed by slower decline than anticipated for age of onset & severity of dementia at onset on therapy
Modest apathy interest /participation in activities Absent clinical decline despite therapeutic doses failure to tolerate minimal effective doses
Switching from one ChEI to another Titration of 2 nd ChEI Titration period is usually needed. Titration scheme of 2 nd ChEI should be followed. Washout period Without washout period ; pt irresponsive to 1st ChEI With washout period ; pt showing significant side effects to 1st ChEI
보험심사기준 MMSE CDR GDS Aricept(Donepezil HCl) Rivastigmine(Exelo n) Reminyl 26 1~3 3~7 10~26 1~2 3~5 Memantine(Ebixa) 20 2~3 4~7 * 6~12 개월마다재평가하여계속투여여부를결정