약과자몽주스의상호작용 저자송보완경희의료원한방약무팀장약학정보원학술자문위원 개요 자몽주스는풍부한영양소에비하여칼로리가낮고체내지방연소를도와체지방축적을억제하는효능때문에다이어트식품으로큰인기가있다. 그러나칼슘길항제, HMG-CoA 환원효소저해제, HIV protease저해제, 면역억제제, 최면진정제및스테로이드호르몬제등을복용하고있는사람이자몽주스를함께복용하면약물의혈중농도가상승하여부작용을초래할수있다. 이들약물은주로 CYP3A4 1) 에의해대사되는데자몽에들어있는 furanocoumarin 성분이소화관점막세포에서의 CYP3A4를억제함으로써결과적으로이들약물의대사를방해하여혈중농도를상승시키는결과를초래한다. 자몽주스의약물대사억제효과는약물에따라서는수일간지속되기도하고, 혈중농도가 3배이상상승하기도하기때문에복약지도시주의를기울여야할사항이다. 키워드 자몽주스, 칼슘길항제, HMG-CoA 환원효소저해제, HIV protease 저해제, 면역억제제, 최면진정제, 로이드호르몬제, furanocoumarin 스테 1. 칼슘길항제 Nifedipine, felodipine, nisoldipine 등의칼슘길항제를복용하는사람이자몽주스를병용하는경우 AUC 및 Cmax 상승률이 200~400% 에달하기때문에 2~4배의용량을복용한것과같은결과를초래할수있다. 이외에도자몽주스와의상호작용에의해 nimodipine(auc 2) 51%, Cmax 3) 24%, Tmax 4) 67%), nitrendipine(auc 40~106%, Cmax 40~99%, Tmax 27~77%), verapamil(auc 42%, Cmax 61%, Tmax 64%), manidipine(auc 131~144%, Cmax 135~207%, Tmax 17%), nicardipine(auc 34~97%, Cmax 24~53%), pranidipine(auc 68%, Cmax 53%, Tmax 14%), benidipine(auc 59%, Cmax 73%, Tmax 15%) 의혈중농도가상승하는것으로보고되었다. 칼슘길항제와자몽주스의상호작용은동시에복용하였을때가장강하게나타나지만자몽주스를복용하고 24시간후에약을복용해도혈중농도의상승이나타난다. 그러나칼슘길항제중에서도 amlodipine, diltiazem의경우는자몽주스와병용하여도혈중농도에큰변화가나타나지않는다. 이와같이칼슘길항제에있어서도약물에따라자몽주스와의상호작용에큰차이를나타내므로복약지도시세심한주의가필요하다. 1) CYP3A4 : Cytochrome P450 3A4( 약물대사효소의일종 ) 2) AUC(Area Under Curve) : 곡선하면적 ( 체내흡수량을의미 ) 3) Cmax : 최고혈중농도 4) Tmax : 최고혈중농도도달시간 1
2. Cyclosporine, Tacrolimus Cyclosporine과자몽주스와의상호작용에대해서는특별한주의가요구된다. 칼슘길항제와는달리 AUC 및 Cmax 상승률이 10~50% 에불과하지만 cyclosporine은치료역 (therapeutic range) 이좁기때문에진전, 구토, 비특이적인복부통증, BUN, creatinine, uric acid의상승등부작용을야기할수있다. Tacrolimus의경우도자몽주스에의해혈중농도가상승한다는보고가있으므로주의를요한다. 3. HMG-CoA 환원효소저해제 Simvastatin, lovastatin, atorvastatin, pravastatin과자몽주스의상호작용에대한임상시험에서 simvastatin 및 lovastatin의 AUC 및 Cmax 상승률은 9~15배까지상승하였으나 atorvastatin은약간증가하였고, 반면에 pravastatin은거의영향을받지않은것으로나타났다. 4. HIV protease 저해제 HIV protease 저해제인 saquinavir 의약물동태에미치는자몽주스의영향을검토한보고에의하면자몽주 스에의해 saquinavir 의생체이용률이 2 배로증가하는것으로나타났다. 5. 최면진정제 midazolam은자몽주스와의병용에의해 Cmax는 56% 상승, AUC는 52% 증가, Tmax는 79% 연장되는것으로나타났고, triazolam의 Cmax는 1.3배, AUC는 1.5배증가되었으며, diazepam의 Cmax는 1.5배, AUC는 3.2배, Tmax는 1.7배증가하였다. Buspirone의경우는자몽주스와의병용에의해 Cmax는 4.3배, AUC는 9.2배증가하였고, Tmax는 0.75시간에서 3시간으로연장되는것으로나타났다. 6. 스테로이드호르몬유도체 스테로이드호르몬유도체인 17α-ethynyl estradiol, 17β-estradiol, prednisone, cortisol 등과자몽주스와의상호작용임상시험에서 17α-ethynyl estradiol의혈중농도가유의하게상승하였으며, 17β-estradiol 의경우도유리형및대사산물의 Cmax 및 AUC가모두증가하는것으로나타났다. 이들스테로이드호르몬유도체의대사가 flavonoid에의해저해된다는사실은 in vitro시험에서도확인되었다. 반면, prednisone을투여한후 prednisone 및 prednisolone의체내동태 (Cmax, AUC, Tmax) 는자몽주스에의해별다른영향을받지않는것으로나타났다. 또한 cortisol을 cortisone으로불활성화하는효소인 11β-hydroxysteroid dehydrogenase에의한산화대사에미치는자몽주스의영향을검토한결과뇨중 cortisone/cortisol 비율은저하되는것으로나타났다. 2
7. Coumarin 류 (1) Coumarin Coumarin을경구투여한후뇨중 7-hydroxy coumarin의배설에미치는자몽주스의영향에대한검토에서 7-hydroxy coumarin의배설률은자몽주스의동시음용에의해유의하게저하했다. 이것은 CYP2A6의특이적기질로알려진 coumarin의간장에서의대사를자몽주스가저해한것으로관찰하였다. (2) Warfarin Warfarin을복용중인환자에게자몽주스를 1일 3회 7일간복용시 prothrombin time(pt) 및 international normalized ratio(inr) 에대한검토에서이들혈액응고지표는자몽주스의영향을거의받지않은것으로나타났다. 8. 항말라리아제 Quinine의체내동태에미치는자몽주스의영향으로일부신장에서의 kidney clearance 및그의대사산물인 3-hydroxy quinine의 Cmax에는변화를미치지만 quinine의 AUC, Cmax, 반감기에는직접적으로영향을미치지않는것으로보고되었다. Quinine은 CYP3A4에의해대사되지만자몽주스의영향을덜받는이유로 quinine은소화관에서의대사가적고간장이주된소실기관으로작용하기때문으로해석하고있다. 한편, 내성항말라리아제로사용되는 artemether는자몽주스와의병용에의해 AUC 및 Cmax는 2배이상증가하고 Tmax는단축되는것으로나타났지만 artemether의부작용인심박수변화및 QTc 5) 간격에는영향을미치지않는것으로보고되었다. 9. 기타 (1) Carbamazepine Carbamazepine 복용중인환자가자몽주스를병용한경우항정상태에서의혈중농도, AUC는증가하지만 Tmax에는영향을미치지않는것으로나타났다. (2) Cisapride 자몽주스의음용에의해 cisapride 경구투여후의 AUC 및 Cmax 는유의하게증가하고 Tmax 는연장 되지만반감기에는영향을미치지않는것으로나타났다. (3) Quinidine 자몽주스에의한 quinidine 의약물동태 parameter 로서 Tmax 는 2 배정도연장되지만 AUC 및 Cmax, 반감기에는영향을미치지않는것으로나타났다. 따라서 quinidine 과자몽주스의상호작용이임상에서 5) QTc : 심실의탈분극개시에서재분극종료까지의시간 ( 심전도에서 QRS 파의처음부터 T 파의마지막까지의시간 ) 3
직접적인문제를일으키는지는명확하지않다. (4) Omeprazole 자몽주스를마신후 omeprazole을경구투여하는경우 omeprazole의대사물인 sulphone체의 AUC는 20% 저하하지만 5-hydroxy omeprazole과 omeprazole 미변화체의 AUC는영향을받지않는것으로나타났다. CYP3A4활성의지표인 sulphone체 /omeprazole미변화체혈중농도비는 33% 저하한반면, CYP2C19활성의지표인 5-hydroxy omeprazole/omeprazole미변화체혈중농도비는변화하지않은점에서자몽주스가 CYP3A4를특이적으로저해한다는것을입증하는결과라할수있다. (5) Digoxin Digoxin 과자몽주스와의상호작용은크게우려할정도는아니지만환자개개인에따라서특히 digoxin 연 속투여시에영향을미칠가능성이있다고보고되어있어주의를요한다. (6) Amiodarone Amiodarone은자몽주스에의해 AUC 및 Cmax는유의하게상승하지만반감기에는영향을미치지않는다. 한편 amiodarone의대사산물인 N-desethyl amiodarone의농도는크게저하한다. 그로인하여 amiodarone 투여후의심전도상의작용 (PR 및 QTc 간격의연장작용 ) 이약해지는것으로보고있다. (7) Sertraline 항우울제인 sertraline 의혈중농도는자몽주스의병용에의해상승하지만부작용발현에는크게영향을미치 지않는것으로보고되었다. (8) Clarithromycin Clarithromycin 은주로 CYP3A4 에의해 14-OH clarithromycin 으로대사되지만자몽주스에의해크게영 향을받지않는것으로나타났다. (9) Itraconazole Itraconazole 의혈중농도는자몽주스에의해서는별다른영향을받지않지만, 오렌지주스에의해서는 AUC 의저하가관측되어생체이용률의저하의원인이된다. (10) Haloperidol Haloperidol은부분적으로는 CYP3A4에의해대사되지만 glucuronosyl-transferase, carbonyl reductase, CYP2D6, CYP1A2 등에의해서도대사되기때문에자몽주스에의한상호작용의가능성이낮은것으로나타났다. 4
약사 Point 1 자몽주스와의병용에의해 nifedipine을비롯한대부분의칼슘길항제는혈중농도가상승하지만 amlodipine, diltiazem의경우는예외이다. 2 Cyclosporine은치료역 (therapeutic range) 이좁기때문에자몽주스와의상호작용에의해서진전, 구토, 비특이적인복부통증, BUN, creatinine, uric acid의상승등부작용을야기할수있으므로특별한주의가요구된다. 3 HMG-CoA 환원효소저해제중 simvastatin 및 lovastatin의혈중농도는 9~15배까지상승하여특별한주의가요구되지만 atorvastatin은약간증가하고, pravastatin은거의영향을받지않는다. 4 최면진정제중 midazolam, triazolam, diazepam, buspirone은모두자몽주스와의병용에의해혈중농도가상승하므로복약지도에주의를요한다. 5 위와같이각약물에따라자몽주스와의병용에의한상호작용이다양하게나타나므로그특성을숙지하여복약지도에활용하여야한다. 참고문헌 藥と食の相互作用 ( 上 ), 澤田康文, 의약ジャ - ナル社 (2006) 5