ORGINAL ARTICLE 위암의보조항암요법 Department of Surgery, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Sung Soo Park, M.D., Ph.D., Young Jae Mok, M.D., Ph.D. 고려대학교의과대학외과학교실박성수, 목영재 초록수술로써국소치료를종료한후의전신적치료 ( 보조항암요법 ) 의효과는대장암과유방암에서는확립이되었지만위암에서는그효과에대해전반적인동의가없었다. 왜냐하면위암은그호발지역인우리나라를비롯한일본등동아시아지역과미국및유럽에서발생하는위암의지역적인차이즉, 임상병리학적특징과치료의원칙인수술적치료방법, 특히림프절절제의정도가틀려서서로의결과를단순통합하여받아들일수가없었기때문이다. 과거몇개의메타분석 (meta-analysis) 에서통계적으로유의한결과들이보고되었으나, 그역시대상환자군의이질성때문에임상적으로의미있는결론에도달할수없었다. 1~3) 그러나최근의연구동향은보조항암요법이적정한효용성을보여주고있으니수술과함께표준치료의형태로나아가야한다는경향이다. 이와같이위암표준치료의개념이변화하고있으므로현재까지보고된주요연구결과를파악해봄으로써어떠한요법을적절한치료방법으로선택할수있을지고려해보아야만한다. 중심단어 : 보조항암요법, 위암 서론위암의보조항암요법에대한메타분석연구들 (Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer) 고형암에서보조항암요법의가치를평가하기위해서는대조군으로반드시수술적치료만을적용했던무작위전향적연구 책임저자 : 박성수 136-705, 서울특별시성북구안암동 5 가 126-1 고대안암병원외과 Tel : 02-920-6772, Fax : 02-928-1631, E-mail : kugspss@korea.ac.kr 접수일 : 2008년 10 월 2일 ; 게재승인일 : 2008년 11 월 30 일 (prospective randomized study) 들이중요하다. 그러나대부분의무작위전향적연구들이소규모로조사되었으며, 그결과로생존효과가없거나있어도아주작은것만을보고하여논란이되었기때문에이러한작은가치있는전향적연구들을선택적으로모아서연구한메타분석을이해하는것은가치가있다. 위암에서이러한메타분석은 1993년 Journal of Clinical Oncology에발표된것이처음으로, 근치적절제술후보조항암요법은생존연장효과가없다는결과 (odd ratio 0.88, 95% confidence interval (CI): 0.78-1.08) 를보였으나, 4) 이연구는이후다른대상연구의선택과대상연구간차이점을경시하였다는면에서비판을받았다. 5) Earle과 Maroun은 1999년에 13개의연구를바탕으로근치절제후보조항암요법은경계성통계학적유의성 (borderline statistical significance) 을가지는생존연장효과 (odd ratio 0.80, 95% CI: 0.66 ~ 0.97) 가있다고하였으나, 1) 이결과는위암의호발지역인아시아지역의연구를배제한채나온것이어서우리의임상현실에적용하기는무리가있었다. 2000년에 Mari 등 2) 은또하나의메타분석을통해다시한번보조항암요법의역할을증명 (odd ration 0.82, 95% CI: 0.75 ~0.89) 하였지만면역치료를포함한결과와잔위암이남아있었던경우방사선치료를적용한결과들을분석에포함시킴으로써결과의신뢰성에의문을가지게했다. 또한 2002년에 Panzini 등 3) 은가장의미있는수치 (odd ratio 0.72, 95% CI: 0.62 ~0.84) 로생존율향상의결과를보고하였지만이역시포함된한연구에서대상환자군의근치절제여부가불확실한단점이있었다. 같은해 Janunger 등 6) 도보조항암요법의효과를수치화 (odd ratio 0.84, 95% CI: 0.74 ~ 0.96) 한결과를보여주었으나자체분석에서서구와동양의연구를분리하여분석했을때생존향상효과가없었다 (odd ratio 0.96, 95% CI: 0.83 ~ 1.12) 는이유로보조항암요법을일반화하는것은추천할수없다는결론을내렸다. 37
위암의근치적절제후보조항암요법으로생존율향상을가져왔다는메타분석들은임상에서아주유용한정보이기는하나해석적인측면에서두가지면을반드시고려하여야한다. 첫째로세계적으로그발생률, 임상병리학적특성, 병기분포그리고수술적치료법이지역적으로틀린점, 그리고메타분석의특성상포함한연구그룹간혹은동일연구내에서도이질적인치료군이존재할수밖에없는문제점이있다는것이다. 따라서시대적인연구의흐름이보조항암요법의가치를인정하기는하지만, 과연항암치료를근치적절제술후에표준치료로서적용을할수있는가는별개의문제로보인다. 주요 large-scale, randomized controlled trials 과거의메타분석연구들은한결같이잘계획된대규모전향적연구가필요하다는것을결론으로하였다. 과거에이와같은연구가없었던이유는생존향상을가져올만한강력한보조항암약제가없었고, 위암에서충분한통계학적힘을가진대규모전향적연구를시행하기가너무어려웠기때문이다. 최근위암에서보조항암치료의역할을증명한대규모전향적연구는아래의세가지 7~9) 로모두이분야의중추적인연구로인정받고있다. 그러나각연구가각각의고유한약제와방법으로시도되었고, 각기다른지역에서시행된특징을가지고있으므로그내용을깊이이해하는것이필요하다. 1. 3가지주요연구 1) 보조항암방사선요법 SWOG 9008/INT 0116 trial (INT 0116: Intergroup 0116)-미국 2) 수술전후 (perioperative) 3제항암요법 MAGIC trial (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy)-유럽 3) 경구 S-1 단일보조항암요법 ACTS-GC trial (Adjuvant Chemotherapy Trial of S-1 for Gastric Cancer) - 일본 2. 주요연구들간의비교점 (Table 1) 1) 근치도 (curability) MAGIC trial은연구방법상수술전에환자등록을해야하였기때문에수술요법군에서비근치절제예를 28% 나포함할수밖에없었고, 결국이중반수의환자에서비절제수술 (nonresectional therapy) 을시행하였다. 반면에수술후에환자를등록하였던 INT 0116과 ACTS-GC trials는모두근치절제예 (R0) 를대상으로연구할수있었다. 그러나 INT 0116 trial은연구계획안에 D2 림프절절제를추천하였음에도불구하고 46% 의예에서 D2 미만의수술이시행된것으로확인되었다. ACTS-GC의경우 D2이상의림프절절제와복강내세척에서종양세포없음을확인한후환자들을등록하여근치도면에있어서는가장우수하다고할수있다. 2) 병기 (tumor stage) INT 0116 trial에서는 ACTS-GS trial보다많은 (69:46%) T3/T4 환자들이포함되었음에도불구하고림프절전이는오히려 ACTS-GS trial보다적은 (85:89%) 모순된결과를나타냈는데, 이것은아마도결국지역적인수술방법및병리검사의질의차이로인한현상으로생각되며, 따라서미국의연구가작은림프절전이를간과했을가능성이큰것으로여겨진다. 반면에 MAGIC trial에서는비근치수술 (non-curative resection) 의예가많이포함되었음에도불구하고수술요법군에서림프절전이의비율이 73% 로비교적적은수치로보고된것은아마도비절제술을시행한예의확인할수없는림프절전이를간과하여결국림프절병기가저평가된것으로생각한다. 일본의연구는복강세척검사가음성인것까지확인한환자를포함했으므로이세연구들을분석할때, 종양의병기분포를고려해본다면, 환자군들의예후는항암요법의힘을빌리지않더라도 ACTS-GS, INT 0116, MAGIC trials의순으로될것임을염두에두어야한다. 3) 종양의위치와절제범위지역적인특성으로인해동양의 ACTS-GS trial이원위부종양을, 그리고유럽의 MAGIC trial이근위부종양을많이등록하여각각원위부절제술 (58%) 과전절제술 (63%, 식도절제포함 ) 을주로시행한것은일리가있다. 그러나미국의 INT 0116 trial에서원위부절제술이일본의연구보다높은 60% 라는사실은근치절제예를포함하기위해발생된임의적인것 (selection bias) 이라고판단해야할것이다. 왜냐하면일반적으로근위부위암혹은하부식도선암은원위부위암보다더불량한예후를보이기때문이다. 따라서위암의지역적인특성을보다잘나타내주는서구의연구는 MAGIC trial이라고하겠다. 4) 림프절절제술림프절절제술은위암수술의정도관리 (quality of assurance) 에해당하는사항으로보조항암요법의효과를분석할때주요관심이다. INT 0116 trial에서 90% 정도가제한된림프절절제술 (D2 미만 ) 을시행받은것으로판명되었는데, 10) 실상이연구에서 D2 절제술이이루어진소그룹환자들을분석한결과보조항암방사선치료로인한생존연장효과가소실되는것으로나타나결국위암에서보조항암방사선치료는수술로서제거되지못한국소암세포를위한것이라는추론도가능하다. MAGIC trial에 38 Sung Soo Park Young Jae Mok
Korean Journal of Clinical Oncology winter 2008 ; Vol.4, NO.2: 37-41 서도 D2 절제 (96예 ) 가 D1 절제 (50예 ) 보다많았다고보고하였지만 D1/D2 용어를부적절하게사용한것을확인할수있으며, 유럽에서의당시치료결과를비교해보았을때 D2 림프절절제이후수술사망률이동기간에시행된다른유럽의연구 11,12) 보다작았음을감안하면 MAGIC trial이 INT 0116 trial보다더철저한림프절절제가이루어졌다고보기어렵다. 반면에 ACTS-GC trial은계획부터수술의질관리를철저히하였고, 조직검사결과로 D2 절제술을확인한후환자등록을한장점이있다. 5) 생존율 ACTS-GC trial이다른두연구보다 2배정도긴 3년생존율 (80.1%) 을보이는데이를온전히수술의질혹은보조항암요법의효과때문이라고보기는어렵다. 왜냐하면전술한데로대상환자군이다르고위암의발생과예후가지역별로틀릴것이라고인정되기때문이다. 따라서생존율의비교는각각의연구내에서대조군과의비교만으로판단하여야한다. ACTS-GC trial의평균관찰기간이 2년밖에되지않는다는것은어떤이유로든단점으로지적된다. 보조항암요법의선택 ACTS-GC trial이발표되기전근치절제술후보조항암요법의효과를약제별소그룹으로분석한결과 13) 에서의미있는약제는 mitomycin과 anthracycline 병합요법뿐이었다. 따라서이론적인배경만으로선택을해본다면, 전통적인병합요법인 FP(5- FU, cisplatin), MAGIC trial의 anthracycline 병합요법, 그리고 ACT-GC trial의 S-1(TS-1, Taiho Pharmaceutical) 요법등이가능하다. 그러나치료하는의사는아직항암제투여로이득을볼수있는환자가전체의 10% 정도에불과하다는것을유념하고어떤환자가보조항암요법이필요할것인지신중하게결정하여야한다. 결론근치절제가가능한위암예에서외과의들이수술전에항암요법을시행하는것을선택하기는현실적으로어렵다. 따라서현시점에서근치적절제가예상되는환자에서보조항암요법은수술후가가장바람직하며약제선택의문제가남게된다. 전통적으로위암에사용되었던 5-FU는조만간 capecitabine(xeloda, Roche Inc, Nutley, USA) 혹은 S-1(TS-1, Taiho Pharmaceutical co., Tokyo, Japan) 으로대체되리라예상한다. 따라서흔히사용되었던병합요법인 FP(5-FU, cisplatin) 와 ECF(epirubicin, cisplatin, 5-FU) 도위의경구약제들로변화할것이며환자의순응도도좋아질것이라예상한다. 그러나 3개의주요연구에서도출된보조항암요법의생존율향상은 10% 정도에불과하다는것을반드시염두에두어야한다. 최근방사선치료에대한관심이다시고조되며, 또한혈관내피성장인자 ( vascular endothelial growth factor, VEGF) 단일클론항체인 bevacizumab (Avastin, Genentech/Roche, Basel, Switzerland) 의역할에대한연구가진행되고있는이유도보조항암제효과의한계를극복하기위해서이다. 그러나모든사람이이의없이받아들일수있는완전한연구는없다는사실을염두에두어야하며최근진행되고있는임상시험결과들을주목하여야할것이다. REFERENCES 1. Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomized trials. Eur J Cancer 1999;35:1059-1064. 2. Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. Ann Oncol 2000;11:837-843. 3. Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M, Fabbri P, et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses. Tumori 2002;88:21-27. 4. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993;11:1441-1447. 5. Pignon JP, Ducreux M, Rougier P. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a critical reappraisal. J Clin Oncol 1994;12:877-878. 6. Janunger KG, Hafström L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002;168:597-608. 7. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730. 8. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20. 9. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357:1810-1820. 10. Hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment. Ann Surg Oncol 2002;9:278-286. 39
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Korean Journal of Clinical Oncology winter 2008 ; Vol.4, NO.2: 37-41 The Adjuvant Systemic use of Chemotherapy Overview PET for of Prediction 5-FU for Gastric of Response Cancer to Chemotherapy Based Chemotherapy in Gastric in stomach Cancer Cancer Department of Surgery, Chosun Korea University College Hospital of Medicine, Seoul, Korea Young-Don Sung Soo Park, Min, M.D., Ph.D., Young Jae Mok, M.D., Ph.D. Abstract The fact that systemic therapy in addition to definitive regional treatment improves outcome for breast and colon cancer is well established, but whether this is also the case for patients with gastric cancer has not been determined. Despite three recent studies have clearly demonstrated that even modestly effective systemic therapy in combination with surgery produces superior outcomes to surgery alone, no globally accepted standard regimen has yet been established. However, now the benefits of adjuvant chemotherapy seem to be convincing since the advent of the three pivotal studies. Safer, more convenient and more effective chemotherapy combinations are being developed. We need to know about these challenges and how to select the optimal therapy for an individual patient. In this update, I will review the recent studies and provide issues focusing on optimal adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer. Key Words : Adjuvant chemotherapy, Gastric cancer Correspondence : Park Sung Soo, M.D., Ph.D., Mok Young Jae, M.D., Ph.D. Department of Surgery, Korea University Anam Hospital, 126-1, 5-ga, Anam-dong, Seongbuk-gu, Seoul 136-705, Korea TEL : 82-2-920-6772, FAX:82-2-928-1631, E-Mail : kugspss@korea.ac.kr Received : October 2, 2008; Accepted : November 30, 2008 41