지침서 ᆞ 안내서제 ᆞ 개정점검표 명칭 등록대상 여부 ABO, RhD 이외의혈액형검사체외진단용의료기기허가 심사 가이드라인 ( 민원인안내서 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의 지침서ㆍ안내서가있습니까? 예 아니오 상기질문에

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1 등록번호 안내서 ABO, RhD 이외의혈액형검사체외진단용 의료기기허가 심사가이드라인 [ 민원인안내서 ]

2 지침서 ᆞ 안내서제 ᆞ 개정점검표 명칭 등록대상 여부 ABO, RhD 이외의혈액형검사체외진단용의료기기허가 심사 가이드라인 ( 민원인안내서 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의 지침서ㆍ안내서가있습니까? 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우기존의지침서ㆍ안내서의개정을우선적 으로고려하시기바랍니다. 그럼에도불구하고동지침서ㆍ안내서의제정이 필요한경우그사유를아래에기재해주시기바랍니다. ( 사유 : ) 법령 ( 법ㆍ시행령ㆍ시행규칙 ) 또는 예행정규칙 ( 고시ㆍ훈령ㆍ예규 ) 의내용을단순편집또는 아니오나열한것입니까? 단순한사실을대외적으로알리는공고의내용입니까? 예 아니오 1년이내한시적적용또는일회성지시ㆍ명령에해당하는내용입니까? 예 아니오 외국규정을번역하거나설명하는내용입니까? 예 아니오 신규직원교육을위해법령또는행정규칙을알기쉽게정리한자료입니까? 예 아니오 상기사항중어느하나라도 예 에해당되는경우에지침서ㆍ안내서등록대상이아닙니다. 지침서ㆍ안내서제ㆍ개정절차를적용하실필요는없습니다. 지침서ㆍ안내서 구분 내부적으로행정사무의통일을기하기위하여반복적으로행정사무의세부기준이나절차를제시하는것입니까? ( 공무원용 ) 대내외적으로법령또는고시ㆍ훈령ㆍ예규등을알기쉽게풀어서설명하거나특정한사안에대하여식품의약품안전처의입장을기술하는것입니까? ( 민원인용 ) 예 ( 지침서 ) 아니오 예 ( 안내서 ) 아니오 기타확인 사항 상위법령을일탈하여새로운규제를신설ㆍ강화하거나민원인을구속하는내용이있습니까? 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우상위법령일탈내용을삭제하시고지침서ㆍ 안내서제ㆍ개정절차를진행하시기바랍니다. 상기사항에대하여확인하였음 년 7 월 25 일 담당자확인 ( 부서장 ) 정재연 이원규

3 이안내서는 ABO, RhD 이외혈액형검사체외진단용의료기기허가 심사시요구되는신청서 작성방법및제출자료요건을알기쉽게설명하거나식품의약품안전처의입장을기술한것 입니다. 본안내서는대외적으로법적효력을가지는것이아니므로본문의기술방식 ( ~ 하여야한다 등 ) 에도불구하고민원인여러분께서반드시준수하셔야하는사항이아님을알려드립니다. 또한, 본안내서는 2018년 7월 6일현재의과학적 기술적사실및유효한법규를토대로작성되었으므로이후최신개정법규내용및구체적인사실관계등에따라달리적용될수있음을알려드립니다. 민원인안내서란대내외적으로법령또는고시 훈령 예규등을알기쉽게풀어서 설명하거나특정한사안에대하여식품의약품안전처의입장을기술하는것 ( 식품 의약품안전처지침서등의관리에관한규정제 2 조 ) 본민원인안내서에대한의견이나문의사항이있을경우식품의약품안전평가원의료기기심사부체외진단기기과에문의하시기바랍니다. - 전화번호 : ~ 팩스번호 :

4 제 개정이력서 ABO, RhD 이외의혈액형검사체외진단용의료기기 허가 심사가이드라인 ( 민원인안내서 ) ABO, RhD 이외혈액형검사체외진단용 의료기기허가 심사가이드라인 ( 민원인 안내서 ) 제정

5 목차 Ⅰ. 개요 1 Ⅱ. 용어의정의 2 Ⅲ. 관련규정 9 Ⅳ. 신청서기재항목및기술문서제출자료 제조 수입허가신청서기재항목 기술문서에관한자료 10 Part 1 ABO, RhD 이외의혈액형검사 ( 항원검사 ) 체외진단용 의료기기의허가 심사가이드라인 V. 제조및수입허가신청서기재항목 명칭 모양및구조 원재료 제조방법 사용목적 사용방법 사용시주의사항 포장단위 저장방법및사용기간 시험규격 제조원 24 Ⅵ. 기술문서등의심사를위한제출자료 개발경위, 측정원리 방법및국내외사용현황에관한자료 원재료및제조방법에관한자료 사용목적에관한자료 27

6 4. 저장방법과사용기간 ( 유효기간 ) 에관한자료 성능시험에관한자료 체외진단용의료기기의취급자안전에관한자료 이미허가 인증받은제품과비교한자료 32 Ⅶ. 성능시험에관한상세사항 33 1 분석적성능시험에관한자료 임상적성능시험에관한자료 완제품의품질관리시험성적서 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 상관성평가 44 Part 2 ABO, RhD 이외의혈액형검사 ( 유전형 ) 체외진단용의료기기의 허가 심사가이드라인 Ⅷ. 제조및수입허가신청서기재항목 명칭 모양및구조 원재료 제조방법 사용목적 사용방법 사용시주의사항 포장단위 저장방법및사용기간 시험규격 제조원 59

7 Ⅸ. 기술문서등의심사를위한제출자료 개발경위, 측정원리 방법및국내외사용현황에관한자료 원재료및제조방법에관한자료 사용목적에관한자료 저장방법과사용기간 ( 유효기간 ) 에관한자료 성능시험에관한자료 체외진단용의료기기의취급자안전에관한자료 이미허가 인증받은제품과비교한자료 66 Ⅹ. 성능시험에관한상세사항 분석적성능시험에관한자료 임상적성능시험에관한자료 완제품의품질관리시험성적서 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 상관성평가 77 Ⅺ. 참고문헌 78

8 I 개요 1. 목적본가이드라인은 ABO, RhD 이외의혈액형검사 ( 항원검사, 유전형 ) 체외진단용의료기기의특성에따라혈액형판정용시약의시험평가방법을국제적기준으로안내하여국내제품개발시국제경쟁력을확보하도록하고, 수입시약제품에대해서는국내유통의안전성을확보하여혈액형검사용시약의허가, 심사시에요구되는신청서및제출자료작성을위해참고자료로활용하는것을목적으로한다. 2. 적용범위혈액형판정용시약은다양한수혈성반응을예방하기위하여혈액형에대한판정에사용되는시약을통칭한다. 혈액형은 ABO 혈액형외에도 MNSs, P, Rh, Lutheran, Kell, Lewis, Duffy 및 Kidd 등의적혈구혈액형항원이있으며, 2018년현재까지 34개의유전자가규명되었고 36개의혈액형군 (Blood group system) 으로분류되는 300여개이상의혈액형이 ISBT (International Society of Blood Transfusion) 에공식적으로등록되어있다. 특정혈액형항원의빈도가인구집단내에서매우낮은경우를희귀혈액형이라고하는데, 이러한경우해당혈액형을검사할수있는혈청항체기반의시약이없어혈액형유전형검사의필요성이크다. 본가이드라인은인체에서유래하는혈액을검체로 ABO, RhD 이외의혈액형을판정하는체외진단용의료기기에적용된다. 가이드라인의활용의편의성을위하여항원검사 ( 항원검사를위한혈청항체기반제품 ) 시약과유전형 ( 유전형판정을위한분자유전검사기반제품 ) 시약을구분하여설명하였다

9 II 용어의정의 본가이드라인에서사용되는용어의정의는본가이드라인의이해를돕기위해사용되는것이므로 단순참고용임 1. 간섭 (Interference) 분석물질의농도나강도가명백함에도검출시약이나신호자체에비특이적으로반응하는물질의존재로인해일어나는인위적인증가나감소 비고 : 검출시스템의비특이성에서기인하기도하고, 반응지시약반응의억제, 분석대상 ( 효소 ) 의억제또는검체에의해발생하는바이어스의다른원인에기인하기도한다. 2. 검출한계 (Limit of detection, LoD) 검출될수있는분석물질의최소량 3. 공란한계 (Limit of blank, LoB) Blank 검체에서관찰가능한가장높은측정치 4. 경계사이클 (Threshold cycle, Ct) 배경값수준의형광신호를벗어난사이클수를의미하는것 a) 정량 PCR에서검출반응은형광신호가축적되는것을인식하는방식으로이루어진다. b) 경계사이클 (Ct) 은배경값수준의형광신호를벗어난사이클수를의미하는것으로경계사이클수는초기검체량과반비례의관계를가지고있다. 5. 교차반응 (Cross-reactivity) 항원이외에공유되었거나, 유사한또는동일한항원결정기를가진항원과항체가반응하는현상 - 2 -

10 6. 기질효과 (Matrix effect) 측정하고자하는분석물질이외에검체의특성이분석물질의측정에영향을미치는경우 비고 : 검체의점성, 표면장력, 혼탁도, 이온강도, ph 등이기질효과의주된요인이다. 7. 대조물질 (Control / Control material) 정도관리를위해이용되는물질 8. 내부대조물질 (Internal control) 동일한검체튜브에목표로하지않은염기서열을넣어서목표로하는염기서열과동시에증폭되게하여 thermal cycler의오작동, 시약의적절성또는중합효소의활성또는방해물질에의한증폭방해를동정하기위한목적으로사용하는것 9. 대립유전자 (Allele) 동일번호의서로다른염색체의같은부위에위치한대립형질을지배하는한쌍의유전자 10. 바이어스 (Bias) 검사결과의예상치와허용된기준치사이의차이 11. 보관시안정성 (Storage stability) 최종디자인 ( 포장 ) 상태에서시약의유효기한 12. 사용시안정성 (In-use stability) 제조사에서제공한용기를개봉한이후에사용자의작동조건에서시약의유효기간내의검사 수행능 13. 수송안정성실험 (Transport stability) 제품운송도중발생가능한환경변화가제품성능에미치는영향을평가하는것 비고 : 최악의상황을시험해야한다

11 14. 실시간안정성실험 (Real time stability) 시약을추천하는정상적인보관과사용환경에두고그안정성을평가하는실험 15. 보정물질 (Calibration material / Calibrator) 측정과정을보정하기위해서또는검체의반응을비교하기위해서사용되는알려진정량적 / 정성적특성 ( 예 : 농도, 활성도, 강도, 반응성 ) 을갖는물질 비고 : a) 보정물질에서분석물질양은그의제조과정에서확인된한계 (limit) 내에있으며, 분석법의반응과측정되는특성과의관계를설정하는데사용될수있다. b) 보정물질은국가또는국제표준물질이나참고물질에소급성을가져야한다. c) 분석물질의다른양을갖는보정물질은보정곡선을설정하는데사용될수있다. d) 일차 와 이차표준 이란용어는보정물질을지칭하는용어로 WHO와 ISO에서사용되고있다. 16. 분획용혈장 (Plasma for fractionation) 추가적제조를목적으로하여혈액성분채혈기로항응고제가처리된혈액을연속으로여과그리고 / 또는원심분리하여분리하거나, 항응고제가담긴용기에수집된혈액에서세포성분을분리한다음에남은사람혈액가운데액체성부분 17. 성분채혈 (Apheresis) 전혈을원심분리및 / 또는여과방식으로혈액성분을분리하고필요하지않은나머지성분은 헌혈자에게되돌려주는방식으로하나이상의혈액성분제제를선택적으로확보하는방법 18. 상관계수 (Correlation coefficient, r) 측정된데이터에대한두개의무작위변수의공분산 (covariance) 과그들의표준편차의곱의비 (ratio) 19. 신뢰구간 (Confidence interval) 평균, 분율, 비율등의변수의참값이정해진확률범위내에서분포할것으로예상되는 - 4 -

12 계산된구간 20. 역가 (Titer) 주어진시스템에서정해진결과를내는데필요한희석율에상당하는수치또는방사면역측정법에서주어진조건하에방사표지분석물질의특정백분율이결합하는항체의희석율 비고 : 역가는주로분석물질농도에비례한다. 21. 연전현상 (Rouleau formation) 항 γ글로불린혈증등이있을때, 적혈구는도말표본상에균등하게분포하지않고마치쌓아놓은화폐를흐트러트린것과같이겹쳐서보이는현상 비고 : 골수종이나마이크로글로부린혈증등의진단의기준이된다. 22. 정량분석 (Quantitative assay) 검체에서분석물질의농도를측정할수있는시스템 비고 : 정량분석은표준참고물질에맞춘보정곡선으로부터동종또는이종인터폴레이션을통해이루어진다. 23. 정성분석 (Qualitative assay) 분석물질의농도가아니라단지분석물질이있고없음을알려주는검사시스템 비고 : 양성검사결과는검사신호가분석역치를넘는것만을의미하고판단기준치 (cut-off value) 는진단민감도와특이도의인위적조합에의해구해진다. 24. 재현성 (Reproducibility) 다른측정조건에서수행된동일한측정물의결과값사이의일치도의근접성 25. 정밀도 (Precision) 규정된조건하에서얻어진독립적인검사결과들가운데일치도의근접성 비고 : 정밀도는전형적으로수치로표현되지않지만비정밀도는반복측정값결과들의 - 5 -

13 표준편차 또는 변이계수 라는용어로정량적으로표현 26. 정확도 (Accuracy) 측정치와참값사이의일치도 비고 : 평가대상검사법에의한다수의연속적인결과값들에서얻은평균값과공인된참고값 (accepted reference value) 사이의일치근접도 (closeness of agreement) 27. 직선성 (Linearity) 실험검체에있는분석물질의농도 ( 양 ) 에정비례하는결과를제공할수있는능력 28. 참고구간 (Reference interval) 상하두개의참고한계치내의간격 비고 : 하한참고치와상한참고치간의간격으로명시되어있다. 29. 표준물질 (Reference material) 1) 하나또는그이상의특성값이충분히균일하고기구의보정, 측정방법의평가또는물질에값을할당하기위해서사용되는물질 2) 인증참고물질 (CRM) 기술적으로입증된과정에의해공인되었고인증서나다른인증기관에의해발행된서류가있거나추적가능한하나또는그이상의값을갖는참고물질 비고 : a) 인증참고물질 (CRM) 은 인증서가있는참고물질로서하나또는그이상의특성값이절차에따라공인되며, 그절차는특성값이표현되는단위의정확한구현에대한추적을할수있고, 그것에대해각공인된값은신뢰의명시된수준에서의불확실성과함께한다 라고정의한다. b) 표준참고물질 (SRM) 은인증참고물질 (CRM) 의한이름으로서과거에국립표준원 (NBS) 으로알려졌던미국정부기관으로, 국립표준기술연구소 (NIST) 에의해인증되고배포되는인증참고물질의상품명이다. 30. 총분석오차 (Total analytical error) - 6 -

14 특정구성요소들로구성되어있으며 90% 또는 95% 신뢰구간으로정량화 31. 측정가능범위 (Analytical measurement range, AMR) 일상적인측정과정의일부가아닌희석, 농축또는기타전처리없이어떤검사법이검체에서 직접측정할수있는분석물질값의범위 32. 측정시스템의민감도 (Sensitivity of a measuring system) 측정시스템표시도수의변화및측정된양의값의변화계수 비고 : 측정시스템의민감도는측정된양의크기에의존하며측정된양의값변경은반드시분해능 (resolution) 에비하여큰차이여야한다. 33. 프로존 (Prozone) 항원과잉구역으로, 항원항체간의적절한응집을형성하기위한비율이맞지않아약하거나 음성의응집반응이나오는것 34. 특이도 / 분석적특이도 (Specificity / Analytical specificity) 측정하고자하는물질만측정되고검체내다른물질은측정되지않는분석법의능력 35. 판정기준치 (Cut-off value) 정성검사에서는경계치이상을양성으로, 경계치미만을음성으로보고할수있는경계값을말한다. 정량검사에서는측정결과가임상적또는분석적결정점 (Decision point) 의위또는아래에있는지 ( 양성또는음성 ) 결정하는데사용되는측정물질의정량값 36. 혈액형혈구형검사 (Front typing) 적혈구검체의항원검사 비고 : 시약의주성분이항체로구성 37. 혈액형혈청형검사 (Reverse typing) - 7 -

15 혈청검체의항체검사 비고 : 시약의주성분이적혈구로구성 38. 허용오차 (Allowable error) 모든가능한요소들로부터발생할수있는분석적변이의정도또는검사시스템에서사용자 가허용할수있는정도로검사의임상적요구사항을만족시킬수있는변이의정도 39. 회복-회수 (Recovery) 동일물질의검체에알고있는양을첨가한후분석물질농도의증가를확인 비고 : 분석물질이첨가되지않은혈청검체와첨가된혈청검체로분석물질의증가가첨가된양과동등한지분석한다. 첨가된물질의양을확인하는정확도는회수실험에필수적이며 100% 회수가이상적이다. 회수실험의다른형태는희석-회수분석이다. 40. 중합효소 (Polymerase) 핵산의중합반응을일으키는효소 41. 탐색자 (Probe) 단일가닥핵산으로상보적염기서열을가지고있는특정 DNA 나 RNA 를동정하는목적으로사용 42. 프라이머 (Primer) Oligonucleotide 로목표 DNA 와상보적결합을하여 DNA 중합효소와 nucleotide triphosphates 를같이사용하여 DNA 합성을시작할수있게하는물질 43. 파이로시퀀싱 (Pyrosequencing) DNA 중합효소가두염기를이을때생성되는 pyrophosphate 를이용하여최종적으로발광효소 (luciferase) 에의해빛이발생되는것을이용하는염기서열분석방법 - 8 -

16 III 관련규정 의료기기법 제 6조 ( 제조업의허가등 ) 의료기기법 제 15조 ( 수입업허가등 ) 의료기기법시행규칙 제 5조 ( 제조허가및제조신고의절차 ) 의료기기법시행규칙 제 7조 ( 기술문서등의심사 ) 의료기기법시행규칙 제 18조 ( 수입허가신청등 ) 의료기기법허가 신고 심사등에관한규정 ( 식품의약품안전처고시 ) 의료기기품목및품목별등급에관한규정 ( 식품의약품안전처고시 ) 의료기기안정성시험기준 ( 식품의약품안전처고시 ) 체외진단용시약의기술문서변경에대한허가 심사가이드라인 - 9 -

17 IV 신청서기재항목및기술문서제출자료 1 제조 수입허가신청서기재항목 명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ) 분류번호 ( 등급 ) 모양및구조 원재료 제조방법 사용목적 사용방법 사용시주의사항 포장단위 저장방법및사용기간 ( 유효기간 ) 시험규격 제조원 ( 수입또는제조공정전부위탁의경우 ) 2 기술문서에관한자료 개발경위, 측정원리 방법및국내 외사용현황에관한자료 원재료및제조방법에관한자료 사용목적에관한자료 저장방법과사용기간또는유효기간에관한자료 성능시험에관한자료 체외진단용의료기기의취급자안전에관한자료 이미허가 인증받은제품과비교한자료

18 Part 1. ABO, RhD 이외의혈액형검사 ( 항원검사 ) 체외진단용의료기기의 허가 심사가이드라인

19 IV 제조및수입허가신청서기재항목 1 명칭 1. 의료기기의명칭은다음어느하나에따라기재한다. 가. 제품명을기재하는경우 제조 ( 수입 ) 업소명 제품명, 품목명, 모델명 의순서로기재한다. 다만, 제조 ( 수입 ) 업소명은생략할수있고제품명은두개이상인정한다. 나. 제품명을기재하지아니하는경우에는 제조 ( 수입 ) 업소명 품목명, 모델명 을각각기재한다. 2. 제품명은이미허가 인증을받거나신고한의료기기의제품명과동일하여서는아니된다. 다만, 다음의경우에는그러하지아니하다. 가. 허가 인증 신고가취소된의료기기와사용목적, 작용원리및원재료등이동일한의료기기로서취소된날부터 1년이지난경우나. 동일한제조 ( 수입 ) 업자가허가 인증 신고취하후동일한제품을허가 인증 신고하는경우다. 서로다른수입업자가제조원이같은동일한제품을수입하는경우에수입업소명을병기하여구분하는경우 3. 품목명은식품의약품안전처장이고시한 의료기기품목및품목별등급에관한규정 에따라 분류된품목중어느하나에해당할경우그품목명에품목분류번호및등급을기재한다. 4. 조합의료기기및한벌구성의료기기의경우에는주된사용목적및상위등급에따라각각의의료기 기별로규정에따라기재한다. 5. 이미허가를받거나신고한그제품과유사한사용목적에해당하는품목의경우에는허가받은 제품의제품명에문자, 단어또는숫자를덧붙이거나교체한제품명 ( 예 : - 에이디에스등, -2) 을기재할수있다

20 6. 수출명을따로기재할필요가있는경우에는 수출명 : 의형식으로괄호안에병기한다. 제조 ( 수입 ) 업소명, 품목명및모델명예시 ( 주 ) 오송진단 Kell 혈액형진단검사시약 Kell typing I 제조 ( 수입 ) 업소명품목명모델명 별첨기재예시 < 제품명 > 1. 품목명 : 혈액형진단검사시약 2. 모델명 : Kell typing 3. 품목분류번호 : D 등급 : 3등급

21 2 모양및구조 1. 모양및구조 작용원리제품의개요를포함하여, 해당제품을개발하기위하여적용한측정원리및제품의구성등을포함하여기재한다. 적용되는전용장비가있을경우에는함께기술한다. 가. 배경 ( 임상적의의등 ) : 필요에따라해당검사의임상적의의등을기재할수있다. 예시 : 본제품은사람의전혈검체를이용하여적혈구세포항원이시약내의항체와반응하여응집이일어나는원리를이용하여 Fy a 항원을확인하는체외진단용의료기기이다. 나. 측정원리 : 해당진단의측정원리를아래의예와같이작성한다. 예시 : 본제품은면역혈청학적항원-항체반응을기본원리로하여항원이분포되어있는적혈구를각시약과반응시켜응집을확인한다. 다. 장비및소프트웨어제품에이용되는장비및소프트웨어가있을경우제품명과제품의특성, 원리를기술한다. 2. 모양및구조 - 외형가. 체외진단용의료기기제품의특성에맞게자세히기술하며, 각구성별로분류하여중량, 재질, 색, 성상, 액성등외관상특징을포함하여기재한다. 나. 액상제품의경우액체의성상 ( 색, 투명도 ) 및형태에대해기재한다. 다. 원주응집법제품의경우각원주별로구분하여명칭, 색, 형상등에대하여기재한다. 라. 컬러사진또는그림을첨부한다. 만약체외진단용의료기기 ( 시약 ) 과함께사용되어야하는별도의구성품을포함할경우, 별도판매구성품에대하여추가로외관사진및구성표를제시한다

22 모양및구조외형중외형사진예시 모델명 : Anti-e (RH5) 번호명칭세부구성외관상특징 Anti-e (RH5) 1 Monoclonal IgM 단일 미색투명한액상시약 Blend (human)

23 3 원재료 1. 다음의표에따라기재한다. 일련번호명칭배합목적 원재료명또는 성분명 분량규격비고 2. 명칭 : 각제품을구성하고있는구성시약의명칭을기재한다. 가. 각제품을구성하고있는구성시약의명칭을기재한다. 나. 원주응집법제품의경우각원주별로구분하여기재한다. 3. 배합목적과원재료명 ( 또는성분명 ) 가. 체외진단용의료기기의특성에맞게배합하는목적과각구성시약의일반명또는화학명을각각기재한다. 나. 항체가혈청인경우기원 ( 사람또는동물의종 ) 을기재하고, 단클론항체인경우세포의유래를기재한다. 4. 분량 가. 각성분의분량 ( 역가, 소요량등 ) 및단위 (ml, mg, v/v, w/v, w/w 등 ) 를기재한다. 나. 다만, 주성분이외의성분의경우에는 적량 으로표시할수있다. 5. 규격 : 원재료에대한규격이있는경우에는해당규격 (KP, USP 등 ) 을기재하고, 규격이없는 경우에는자사규격등을기재한다. 6. 비고 : 각구성시약의총량및수량등을기재한다

24 원재료작성예시 일련 번호 1 명칭 배합목적 성분명 분량 규격 비고 주성분 Anti-Jka (mouse-monoclone g/l IgM P3HT7) 자사규격 Anti-Jka (JK1) 첨가제 Bovine albumin 적량 자사규격 3 ml/ 병, 1병 보존제 Sodium arsenite 0.2 g/l 자사규격 보존제 Sodium azide 0.9 g/l 자사규격 별도판매구성품의원재료작성예시 일련 번호 명칭배합목적성분명분량규격비고 1 CONTROL 보존제 Sodium arsenite 0.2 g/l 자사규격 보존제 Sodium azide 0.9 g/l 자사규격 5 ml/ 병 x10 병

25 4 제조방법 1. 제조원의제조방법에따른다. 라고기재한다. 2. 멸균의료기기의제조방법의경우멸균방법은 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 ( 식약처고시 ) [ 별표 2] 또는이와동등이상규격의멸균방법을기재한다. 3. 동물유래성분을함유하거나제조과정중동물유래성분을사용하는경우동물의명칭, 원산국, 연령, 사용부위, 처리공정, 성분명등을기재하고, 그규격 (KS, ASTM, ISO 등 ) 을참고하여적합하게기재한다. 5 사용목적 1. 사용목적은성능을포함하여근거자료에따라검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정원리및결과판정방법등을구체적으로기재한다. 3. 성능은근거자료를바탕으로사용설명서에수치적으로제시된성능을기재한다. 당해제품의특성에맞는성능을기재하되, 추상적이고명확하지않는성능배제, 구체적근거자료로제시

26 6 사용방법 1. 검체준비및저장방법, 검사전준비사항, 검사과정, 결과판정및정도관리등이포함되도록기재한다. 다만, 사용된시약의양은성능이확인될수있도록구체적분량 ( 범위 ) 을기재한다. 2. 검체준비및저장방법가. 검체종류및채취등에대하여작성한다. 나. 채취한검체의보관방법및사용기간에대하여작성한다. 다. 제조사의설정근거자료를참고하여작성한다. 라. 필요한경우, 검체준비시의주의사항에대하여작성한다. 3. 검사전준비사항가. 검사시약의사용조건 ( 온도또는습도 ) 에대하여작성한다. 나. 시험전시약조제가필요한경우, 조제방법및조건등에대하여작성한다. 다. 개봉후시약의저장방법및사용 ( 유효 ) 기간작성한다. 라. 검사에필요한기타기구및요건을작성한다. 4. 검사과정가. 시험방법이구분되어있는경우는각각을구분하여작성한다. 나. 사용되는검체의필요분량을기재한다. 다. 검체전처리과정 ( 검체희석시희석액분량및희석방법 ), 부유액제조등의반응전처리방법을기재한다. 라. 반응시간, 반응온도, 반응조건등을기재한다. 마. 결과판독시간을기재한다. 바. 검사과정중의주의사항을기재한다

27 5. 결과판정가. 결과판독과정을기재한다. 나. 양성, 음성, 무효 (invalid) 등예측되는모든경우의시험결과와그에따른해석기준기재한다. 다. 무효결과의처리방법에대하여기재한다. 라. 필요시그림이나예시를들어설명함을권장한다. 결과판정예시 * 원주응집법시약 1 4+: 강하게응집한적혈구는원주윗부분에띠를형성한다. 2 3+: 응집한적혈구의많은부분이원주상반부에나타난다. 3 2+: 응집한적혈구가원주전반에나타남과동시에중간정도양의혈구가중간아래부분에나타난다. 4 1+: 비교적작은응집이원주전반에나타나지만그양은적으며, 응집이원주의하반부에나타난다. 5 음성 : 거의모든적혈구가원주의아래부분에단추형으로침전되어있다. 6. 정도관리 가. 사용자가시험절차및시약의적합함을확인할수있는방법및기준을기재할것을권장한다. 나. 양성및음성정도관리를구분하여구체적으로기재할것을권장한다

28 7 사용시주의사항 1. 체외진단용으로사용해야함을기재한다. 2. 전문가 ( 의료인포함 ) 가사용해야함을명시한다. 3. 일반적인실험실안전및생물학적위험물질 ( 검체, 감염가능성물질및폐기물등 ) 취급시안전등의주의사항을기재한다. 4. 경고사항및제품취급및보관상의주의, 적용상의주의, 결과판정상주의, 제품폐기시주의등에관한내용을기재한다. 가. 구성시약중유해물질이포함될경우이에대한경고사항나. 사용한검체및제품의처리및폐기방법및주의사항다. 검체및제품취급및보관상의주의사항 ( 온도, 습도의영향등 ) 라. 위양성또는위음성반응의가능성을기재마. 간섭또는교차반응물질이존재시주의사항을기재바. 검사의한계등에대하여기재 5. 다른체외진단용의료기기와결합하여사용하는경우, 적절한조합에대한정보를기재한다. 6. 일회용의경우재사용하지않도록주의사항을기재한다. 7. 국내 외발생한, 제품사용과관련된새로운안전성정보 ( 국내외정부기관에서사용시주의사항에추가할것을권고한정보 ) 를알게된경우에는사용시주의사항에추가하여야한다. 8 포장단위 체외진단용의료기기의포장단위는취급상용이한최소단위로기재하되, 제조체외진단용의료기기의 경우에는 자사포장단위 로, 수입체외진단용의료기기의경우에는 제조원포장단위 로기재할수 있다

29 9 저장방법및사용기간 1. 저장방법및사용기간은 의료기기의안정성시험기준 ( 식약처고시 ) 에따라저장방법및사용기간또는유효기간을설정하여기재한다. 가. 키트또는세트제품인경우구성품별보관온도등을각각기재하고, 사용기간 ( 유효기간 ) 이다른경우에는가장짧은제품의기한을기재한다. 나. 개봉후시약의저장방법및사용기한또는유효기간등이포함되도록기재한다. 다만일회용으로서낱개포장되어있는체외진단용의료기기는제외한다. 다. 시약의재구성이필요할경우재구성후보관조건및사용기간 ( 유효기간 ) 을기재한다. 저장방법및사용기간작성의예시 ( 체외진단용의료기기 ) 모델명개봉여부보관조건 유효기간 ( 제조일로부터 ) 비고 Anti-Lea (LE1) 미개봉 ( 해동전 ) 40 주완제품 개봉 2 8 ( 해동후 ) 24 주 저장방법및사용기간작성의예시 ( 별도판매구성품 ) 모델명개봉여부보관조건 유효기간 ( 제조일로부터 ) 비고 CONTROL 미개봉 주완제품 개봉 주

30 10 시험규격 1. 시약의품질관리에적정을기할수있도록제품의특성에따라성능등을고려하여, 제조단위별 제조단계별로안전성 성능을검증하기위하여적용할수있는시험규격을명시한다. 2. 시험규격은제조사의품질관리시험자료에따라자사가설정한시험항목, 시험기준, 시험방법을기재한다. 가. 시험항목 1 완제품의최종품질관리에따른성능시험을포함한다. 2 분석적성능시험 ( 민감도, 특이도, 재현성등 ) 을포함하는것을권장하고, 그외자사가설정한시험항목을기재할수있다. 나. 시험기준 : 시험결과의적부판정의기준이되는기준치의허용범위를명확히기재하여야하며, 시험결과가온도 / 습도등주위조건에영향을받는경우에는그조건을명시하여야한다. 다. 시험방법 : 시험방법은순서에따라시험결과를정확히산출할수있도록구체적, 개조식으로기재하고표준물질이사용된경우, 해당표준물질명 ( 관리번호또는상품명 ) 을기재한다. 시험규격예시 번 호 1 시험항목 시험기준 시험방법 - 검사검체는반드시검사당일에 negative direct antiglobulin test를실시한다. - DAT 결과값은양식에기록되어야한다. 적정농도는자사의기준역가시험 - 검사세포들을최소 2번세척하고 1-2% BSA에샘플보다높거나동등 Potency 3% 농도의부유용액을만든다. 함을원칙으로한다. - 검사세포를각각 2개씩준비한다. 기준이되는검사 세포는해당혈액형의항원이있는것으로판정된 검체를지칭한다. 자사의양성항원을 - 표준세포를준비한다. 2 반응성 Reactivity 가지는기준샘플의반응성보다높거나 - 각검사튜브에해당시약을준비한후, 해당튜브에적혈구부유액을떨어뜨려원심분리후응집여부를 동등해야한다. 판단한다

31 효능시험방법에 따라 3 특이성 Specificity 시험하였을때, 각혈청의음성혈구부유액에서는모두응집 - 항응고제가처리된채혈후 1 일이내의혈액또는 판매되는정도관리물질을사용하여검사한다. 반응을나타내서는안된다. 11 제조원 1. 수입체외진단용의료기기의경우에는제조원의제조국, 제조사명및주소를기재한다. 2. 모든제조공정을위탁하여제조하는경우에는제조의뢰자와제조자의상호와주소를모두기재한다. 다만, 제조자가외국회사일경우에는제조국을추가로기재한다. 3. 제조자와제조의뢰자가다른경우구분하여기재하여야한다. 예시 1. 제조의뢰자가. 상호 : ( 주 ) 오송진단식약 ( 주 ) 나. 주소 : 충북청주시흥덕구오송읍오송생명2 로 제조자가. 상호 : ABCD 나. 제조국 : 미국다. 주소 : 0000 U.S Highway 000, CA 0000, USA

32 Ⅵ 기술문서등의심사를위한제출자료 1. 허가를위한제출자료는 의료기기법시행규칙 별지제8 호서식에따라작성하여야한다. 2. 첨부자료등을식품의약품안전처장이정한전용프로그램으로작성된전자적기록매체 (CD 디스켓등 ) 와함께제출한다. 3. 해당제품의특성상첨부자료의일부가불필요한경우, 그사유를구체적으로기재하여야한다. 4. 외국의자료는주요사항을발췌한한글요약문및원문을첨부하여야하며, 필요한경우에한하여번역물을요구할수있다. 다만, 영어외의외국어자료는공증된전체번역문을첨부하여야한다. 1 개발경위, 측정원리 방법및국내외사용현황에관한자료 1. 개발경위는측정하고자하는대상의설명과개발배경이포함된논문, 문헌등자료를첨부한다. 2. 측정원리및방법은해당제품에적용된원리에관한자료를첨부한다. 3. 국내 외사용현황에관한자료는다음의사항을포함한다. 가. 외국의판매또는허가현황및제조품목허가경위등과관련된자료나. 사용시보고된측정오류다. 제조국에서사용되지않는경우그사유 예시 가. 외국허가현황 : 미국 (510K (K000000), ) 에대한근거자료나. 사용시보고된측정오류 : 다년간사용시보고된측정오류의사례 ( 제조국정부의관리체계, 자사의조사등 ) 다. 제조허가경위등과관련된자료 : 당해제품에대하여다국가허가진행등라. 제조국에서사용되지않는사유 : 제조사의사정으로제조국이아닌다른국가에서허가가먼저진행되는사유등

33 2 원재료및제조방법에관한자료 1. 원재료의성분또는분량을확인할수있는근거자료 2. 제조공정의흐름도를포함한제조공정에관한자료가. 원재료에관한자료로항체및세포주의자사규격에관한자료나. 제조단계별주요시험내용포함 제조공정흐름도예시제조공정의흐름을파악할수있는자료 ( 제조공정상의제조단계별시험및완제품품질관리시험의단계를확인할수있는자료 ), 원료물질의제조방법 ( 구매한경우, 이를확인할수있는자료등을포함한다. Master Seed Bank (KA-1) < 각제조단계별시험항목 > Working Seed Bank의 cell line으로배양 (DMEM 배지 ) 후상층액채취 (1) (1) 무균시험 원심분리후 Formulation (2) 필터여과 (0.45um) (3) 여과액에보존제, 완충제, 착색제등을첨가하여 ph 및삼투압등을조절 (4) (2) 응집소역가시험및특이성시험 (3) 응집소역가시험및특이성시험 (4) 무균시험 원액여과 (0.2um) 후 1~10 보관 (5) (5) 무균시험, 응집소역가시험, 반응성시험, 특이성시험용기에분주후라벨링및포장

34 3 사용목적에관한자료 1. 허가신청서에기재한해당제품의사용목적의세부사항 ( 검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정원리및결과판정방법 ) 에대한근거자료를제출한다. 2. 제조의경우, 해당제품의검사대상, 검체종류, 검사항목등을알수있도록근거자료를바탕으로작성하고근거자료 ( 매뉴얼등 ) 를함께제출하여야한다. 3. 수입의경우, 해당제품의검사대상, 검체종류, 검사항목등이기재되어있는제조원의사용자매뉴얼 ( 영문또는국문매뉴얼 ) 등을제출하여야한다

35 4 저장방법과사용기간 ( 유효기간 ) 에관한자료 1. 저장조건및사용 ( 유효 ) 기간설정자료는 의료기기의안정성시험기준 ( 식약처고시 ) 에따라시험한시험성적서를제출한다. 2. 안정성시험자료는평가계획, 평가방법, 허용기준, 검사간격등에대한시험프로토콜과함께결과자료를제출한다. 3. 유효기간설정과관련하여가속노화를통해단기간에그유효성을검증하고자하는경우에도 의료기기의안정성시험기준 ( 식약처고시 ) 에따라야하며, 가속노화시간산정에대한근거자료를같이첨부하여제출한다. 안정성시험방법예시 가. 검체 1 정도관리물질또는검체의특성이밝혀진검체 2 평가하고자하는시약에대응하는양성 / 음성검체가포함되도록함나. 사용 ( 유효 ) 기간동안의안정성시험 1 제조사에서제시하는보관기간동안시약을보관하면서보관만료시점을포함한복수의시점에검사를진행하여동일한결과를보임을확인한다. 2 제조사에서제시하는보관온도허용범위의양끝에서도동일한결과를보임을확인한다. 3 3개이상의 lot로얻어진자료를분석하여가장짧은기간의실시간안정성자료를얻은 lot의결과를바탕으로사용 ( 유효 ) 기간을설정한다. 다. 개봉후안정성 1 시약을개봉후제조사가제시하는기간동안보관하면서일정시점들 ( 최소 2회이상 ) 에검사를진행하여동일한결과를보임을확인한다. 2 자동화기기에서사용되는시약은기기장착후의안정성을별도로평가한다. 라. 결과제시방법 1 평가방법, 사용된 lot 번호, 허용기준, 검사간격, 보관조건등을제시한다

36 5 성능시험에관한자료 1. 제품의성능을확인하기위한자료는다음의자료를포함한다. 가. 분석적성능시험에관한자료 1 분석적민감도 ( 판정기준치 (cut-off value), 최소검출한계, 측정범위등 ) 2 분석적특이도 ( 교차반응등 ) 3 정밀도 ( 반복, 재현성등 ) 4 정확도나. 임상적성능시험에관한자료체외진단용의료기기의성능및유효성을입증하기위하여사람에서유래된검체를대상으로시험한자료로서다음의평가항목을포함한다. 다만, 민족적요인의차이가있어외국임상적성능시험을그대로적용하기가어렵다고판단되는경우, 식약처장은국내에거주하는한국인으로부터유래한검체를대상으로한자료를추가제출할것을요구할수있다. 1 임상적민감도 2 임상적특이도다. 완제품의품질관리시험성적서또는품질관리시험에관한자료 (3배치 1회이상또는 1배치 3회이상 ) 라. 표준물질및검체보관등에관한자료 1 완제품품질관리시험에사용된표준물질에관한자료 2 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 2. 분석적성능시험또는임상적성능시험에해당하는자료는국내 외허가된체외진단용의료 기기와의상관성을확인할수있는비교시험성적서를포함하여야한다. 다만, 측정원리및측정 항목이새로운경우에는동일목적으로사용되는제품과비교할수있다. 3. 인정되는분석적성능시험자료는다음과같다. 가. 식약처장이지정한시험검사기관에서발급한시험성적서나. 해당의료기기에대하여경제협력기구 (OECD) 회원국에허가당시제출되어평가된시험에관한자료로서해당정부또는정부가허가업무를위임한등록기관이제출받아승인하

37 였음을확인한자료또는이를공증한자료다. 의료기기제조및품질관리기준 ( 식약처고시 ) 또는이와동등이상의규격에따른제조사의품질관리시스템하에서실시된시험성적서라. 대학또는연구기관등국내 외의전문기관에서시험한것으로서해당전문기관의장이발급하고그내용 ( 전문기관의시험시설개요, 주요설비, 연구인력구성, 시험자의연구경력등을포함한다 ) 을검토하여타당하다고인정할수있는시험성적서 4. 임상적성능자료의경우다음의어느하나에해당하는자료여야한다. 가. 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 제 33조제 2항제5 호가목 2) 중제2항제 5호다목에해당하는경우 1 식약처장이지정한임상시험기관에서시험한자료 2 외국자료로서그내용을검토하여실시기관의신뢰성이인정되고 의료기기임상시험관리기준 에의하여실시한시험자료또는이에준하는것으로인정되는시험자료 3 해당의료기기에대하여경제협력개발기구 (OECD) 회원국에허가당시제출되어평가된임상적성능시험자료로서해당정부또는정부가허가업무를위임한등록기관이제출받아승인하였음을확인한자료또는이를공증한자료 4 과학논문인용색인 (Science Citation Index) 에등재된전문학회지에게재된자료나. 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 제 33조제 2항제5 호가목 2) 중제2항제 5호다목에해당하지않는경우 1 다음의어느하나에서해당하는기관에서별표 14 임상적성능시험관리기준에의하여실시한자료 ⅰ) 감염병의예방및관리에관한시행규칙 제 4조제9 호에해당하는기관 ⅱ) 혈액관리법 제 6조제3항에따라허가받은공급혈액원 ⅲ) 의료기기법 제 10조제3 항에따라식약처장이지정한임상시험기관 2 외국자료로서그내용을검토하여실시기관의신뢰성이인정되고별표 14 임상적성능시험관리기준에의하여실시한시험자료또는이에준하는것으로인정되는시험자료

38 6 체외진단용의료기기의취급자안전에관한자료 1. 구성시약중인간혈액유래물질이포함되었을경우사람면역결핍바이러스 (HIV), C형간염바이러스 (HCV), B형간염바이러스 (HBV) 가음성또는불활화하여감염력이없음을입증하는자료를제출한다. 2. 유해물질 ( 독성, 가연성등 ) 등취급자안전및적합성을확인한자료를제출한다. ( 예 : MSDS 등 )

39 7 이미허가 인증받은제품과비교한자료 이미허가 인증받은제품과명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ), 제조 ( 수입 ) 업소명, 제조원및소재지, 허가 ( 인증 ) 번호, 사용목적, 작용원리, 원재료, 성능등을비교한 의료기기허가 신고 심사등에관한 규정 ( 식약처고시 ) [ 별지제 5 호서식 ] 의비교표를제출한다. 별지제 호서식 체외진단용의료기기의본질적동등품목비교표 번호비교항목 1) 기허가 ( 인증 ) 제품신청제품동등여부 2) 1 명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ) 2 분류번호및등급 3 제조 ( 수입 ) 업소명 4 제조원및소재지 5 허가 ( 인증 ) 번호 6 사용목적 7 작용원리 8 원재료 9 성능 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 위와같이동등함을확인하였음. 년월일 신청자 ( 서명또는인 ) 기허가 인증된의료기기와의차이가명확하게입증토록필요한항목을기재하여야한다 각항목에대한정보가기허가 인증된의료기기와동등한경우 예 에체크하고 동등하지않을경우 아니오 란에체크한다

40 Ⅶ 성능시험에관한상세사항 1. 성능시험에관한자료는분석적성능시험자료, 임상적성능시험자료, 완제품의품질관리 시험성적서, 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료, 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료를제출한다. 2. 분석적성능시험은식약처가이드라인또는국외가이드라인 (CLSI 가이드라인등 ) 의시험방 법에따라수행할수있고, 분석적성능시험의시험기준은식약처가이드라인또는국외가 이드라인을준용하여타당하게설정한다. 3. 제조사의품질관리시스템하에서실시한제품의성능에관한시험성적서에다음의항목이포함되어야한다. 가. 업체명및주소나. 시험성적서의일련번호및각페이지와전체페이지번호다. 시험대상에대한명칭및정보 1 품목명및모델명, 상품명과저장조건등 2 검체및시험에사용된표준물질의정보, 저장조건등라. 시험일자 ( 기간 ) 마. 시험성적서발급일자바. 시험성적서에대한책임있는자의서명또는직인사. 시험방법과기준아. 시험결과및결론자. 시험환경요인 ( 시험결과에영향을주는경우에한함 ) 4. 성능에관한자료로대학또는연구기관등국내외전문기관에서발행한시험성적서를제출하는 경우에는시험성적서의신뢰성을확보할수있는다음의자료를제출한다. 가. 시험기관의명칭주소

41 나. 시험검사의뢰업체명, 대표자및주소다. 시험성적서의일련번호및각페이지와전체페이지번호라. 시험대상에대한명칭및정보 1 품목명및모델명, 상품명과저장조건등 2 검체및시험에사용된표준물질의정보, 저장조건등마. 시험접수일자또는시험일자 ( 기간 ) 바. 시험성적서발급일자사. 시험성적서에대한책임있는자의서명또는직인아. 시험방법및시험기준. 단, 규격이없는경우이에대한설정사유자. 시험결과및결론차. 시험환경요인 ( 시험결과에영향을주는경우에한함 ) 5. 추가제출자료 ( 대학또는연구기관등국내외전문기관에서시험한자료의경우 ) 가. 시험시설개요 : 전문기관의명칭, 주소, 인증현황, 검사기능분야, 연구인력구성, 주요설비목록등을기재한다. 나. 주요설비 : 시험검사에사용된장비명칭, 장비사양, 검 교정기록서등에대한사항이기재되고관련증빙자료를함께제출한다. 다. 연구인력구성 : 시험검사를실시한전문기관담당부서에속한연구인력에대한정보를기재한다. 라. 시험자의연구경력 : 시험검사를실시한실험자가해당검사를실시하기에적합한전공, 경력등을가지고있는지에대해기재하고, 해당전문기관에서규정한요건에적합한시험자가시험하였는지에대한자료를제출한다

42 1 분석적성능시험에관한자료 분석적성능시험에관한자료작성시다음의사항을참고한다. 1. 분석적민감도가. 시약희석 1 시약은희석되지않은것을기준으로 2의배수로순차적으로희석한다. (1:2, 1:4, 1:8,...) 희석된시약을대상으로진행하는실험은결과판독에필요한시야가확보된용기를사용한다. 2 희석을진행할경우에는희석제만포함된대조군을포함하여야한다. 나. 검체 ( 적혈구 ) 1 상품화된적혈구또는다음과같은방법으로제조된적혈구를사용할수있다. 2 제조에사용되는적혈구는채혈 7일이내의적혈구를사용하여야하며, 제조사의설명서에따라희석액에적혈구를부유시켜야한다. 3 경우에따라서는냉동적혈구를해동하여사용할수있으며, 냉동적혈구의해동방법은제품설명서의방법을사용한다. 다. 최소시험건수 1 검사하고자하는혈액형항원을가진검체를 2개이상사용한다. 여기서각검체는해당항원에대해약한표현형을가지거나, heterozygous 표현형을가진검체가사용되어야한다. 분석적민감도결과판정예시 가 ) 결과 / 판정 1 용혈이나연전현상이없어야한다. 2 해당하는항원을가진적혈구와시약을반응시켰을때의반응기준은다음과같이정의한다. 3 항체시약의경우 ⅰ) 4+: 하나의큰응집이있고배경이깨끗한경우 ⅱ) 3+: 몇개의큰응집들이있고배경이깨끗한경우 ⅲ) 2+: 크고작은응집들이있으면서배경이깨끗한경우

43 ⅳ) 1+: 작은응집이많이있으면서배경이불투명한경우 ⅴ) 0: 육안관찰상응집이없는것 4 원주응집법시약의경우 ⅰ) 4+: 강하게응집한적혈구는원주윗부분에띠를형성한다. ⅱ) 3+: 응집한적혈구의많은부분이원주상반부에나타난다. ⅲ) 2+: 응집한적혈구가원주전반에나타남과동시에중간정도양의혈구가중간아래부분에나타난다. iv) 1+: 비교적작은응집이원주전반에나타나지만그양은적으며, 응집이원주의하반부에나타난다. v) 음성 : 거의모든적혈구가원주의아래부분에단추형으로침전되어있다. 5 polyclonal 한기원의시약의경우에는다음과같은반응강도를보여야한다. ⅰ) 다음의경우에는 1+ 강도를 1:8 희석배수에서보여야한다. K, k, Jk a, Fy a, C w ⅱ) 다음의경우에는 1+ 강도를 1:4 희석배수에서보여야한다. c, e, S, s, P1, M, I, A1 ⅲ) 다음의경우에는 2+ 강도를미희석배수에서보여야한다. U, Kp a, Kp b, Js a, Js b, Fy b, N, Le a, Le b, Di a, M g, Jk b, Xg a, Co b, Wr a 6 monoclonal 한기원의시약의경우에는 1+ 의반응강도를 1:8 희석배수에서보여야한다. 7 microplate 나자동화기기를위한시약의경우에는위의희석배율기준대신제조사의사용설명서를따르되, 희석되지않는시약을사용하는경우, 그값이 1:2 희석된결과값과동일하다는것을입증하는자료를제출한다. 2. 분석적특이도가. 시약희석 1 시약을희석하여사용해서는안된다. 나. 검체 ( 적혈구 ) 1 상품화된적혈구또는다음과같은방법으로제조된적혈구를사용할수있다

44 2 제조에사용되는적혈구는채혈 7일이내의적혈구를사용하여야하며, 최소한 2회이상생리식염수를이용하여상층액이투명해질때까지세척하여야한뒤, 제조사의설명서에따라희석액에적혈구를부유시켜야한다. 3 경우에따라서는냉동적혈구를해동하여사용할수있으며, 냉동적혈구의해동방법은제품설명서의방법을사용한다. 다. 최소시험건수 1 검사하고자하는혈액형항원양성인혈구와의반응특이성을검증하기위해필요한검체의수는 4개이상이며, 여기서각검체는해당항원에대해약한표현형을가지거나, heterozygous 표현형을가진검체가사용되는것을권장한다. 2 복수의항원에대한항체를포함하는시약에대해시험을하는경우, 각항원에대해서위의기준을적용해야하며, 각항원에대해서 4개이상의검체에대해시험한다. 3 음성대조군에대한시험도동시에진행한다. 라 ) 타항원에의한위양성의배제 1 Polyclonal 기원의시약을검사함에있어서제품의특성을고려하여 A, B, H, Le a, Le b, I, K, k, Kp a, Kp b, Js b, P1, D, C, E, c, e, C w, M, N, S, s, U, Lu a, Lu b, Jk a, Jk b, Fy a, Fy b, Xg a, Do a, Do b, Yt a, Yt b, Lan, Co a, Co b, M9, We a, Sd a 의항체유무에대한검증을고려하여야하며, 적혈구검체에해당항원이있는경우해당항원이없는다른적혈구검체에대한실험을추가하여야한다. 2 Monoclonal 방법으로제조된경우에는제품의특성을고려하여 A, B, H, Le a, Le b, I, K, k, Kp b, Jsb, P1, D, C, E, c, e, M, N, S, s, U, Lu b, Jk a, Jk b, Fy a, Fy b 의항체유무에대한검증을고려하여야하며, 적혈구검체에해당항원이있는경우해당항원이없는다른적혈구검체에대한실험을추가하여야한다. 3 추가실험에서는위에서나열된해당항원이없는검체 4개를선정하여야하며, 검체를구할수없는경우에는, 해당항원이있는적혈구를이용해흡착시켜시약에서문제의항체를제거한후에실험을진행할수있다. 4 한국인의 99% 이상에서존재하는것으로알려진적혈구항원 ( 예시 : Kell 혈액형중 k, Lutheran 혈액형중 Lu(a-b+) 등 ) 의경우에는 4개의다른검체를사용함으로서해당항원에대한항체가시약에없음을추정할수있으며, 이경우에는타항원에대한위양성배제를위한별도의실험이불필요하다. 마. 결과 / 판정 1 응집강도의기준은민감도시험의경우와동일하며, 응집, 용혈이나연전현상등기타혈액형판정상

45 곤란한현상을일으키지않아야한다. 3. 정밀도가. 일반사항 1 동일검체를일정기간동안반복측정한결과를분석하여정밀도자료를제시한다. 2 단일기관에서실시한정밀도 ( 반복성 ) 와검사실간결과가서로차이가나타날것으로예측되는경우, 다수의기관에서실시한재현성으로구분하여평가한다. 3 각평가수행기관은평가를시행하기전에검사방법에익숙해지는시기를거친다음평가를수행하도록한다. 나. 시험방법 1 검체의종류, 검체수, 측정방법, 측정횟수등에대한실험프로토콜을제시한다. 2 반복성 (repeatability, within laboratory precision) 평가는최소 10일동안 (20일이상권장 ) 매일 2회의 run, 각 run 당 2회이상반복측정하는것을권장한다. 3 재현성 (reproducibility) 평가는서로다른 3명의시험자가 3곳이상의검사실에서연속되지않는 5일이상, 매일 2회이상, 매검사마다 2회이상반복검사를실시하는것을권장한다. 4 최소 3개의시약로트를이용하여로트간정밀도 (lot-to-lot precision) 을평가한다. 로트간정밀도평가는별도의평가로계획되거나반복성이나재현성평가의일부로계획될수있다. 다. 결과제시 1 반복성 : 검사내정밀도 (within-run), 검사간정밀도 (between-run), 날짜간정밀도 (between-day), 검사실내정밀도 (within- laboratory) 자료를제시한다. 2 재현성 : 각검사실별로반복성결과를기재하고, 모든검사실결과를합한반복성결과와검사기관간 (between-site) 결과를제시한다. 4. 정확도가. 시험물질 1 표준물질, 국제표준품등특성이명시되어있는물질이존재할경우에는이를사용할것을권장한다. 나. 시험방법

46 1 표준물질, 국제표준품등특성이명시되어있는물질이존재할경우에는이를사용하여평가할것을권장하며최소 2회반복측정한다. 다. 결과제시 1 표준물질의목표결과와실측결과를제시한다. 2 시약의표준화 (standardization) 를위해사용된방법을기술한다. 3 보정물질 (calibrator) 의설정농도, 소급성 (traceability) 에대해기술한다. 4 대조물질의제조방법, 설정농도및반복측정결과를기술한다. 5 표준물질을이용하기어려운경우, 분석물질을표준법에서측정한값과평가대상장비에서측정한값을비교할수있다

47 2 임상적성능시험에관한자료 임상적성능시험에관한자료작성시다음의사항을참고한다. 가. 체외진단용의료기기의성능및유효성을입증하기위하여사람에서유래된검체를대상으로시험한자료를제출한다. 나. 혈액형판정용항체시약의임상적성능시험은인간유래검체를대상으로하여시행된자료가포함되도록한다. 다. 검사기관의선정 1 가능한한검사기관은지리적다양성, 인구분포, 기관규모및검사방법을고려하여선정할것을권장한다. 2 다양한검사기관의성격을포함할것을권장한다. ( 대한적십자사혈액수혈연구원 *, 의료기관혈액은행, 수탁기관검사실 ) 3 GCP 기준을준수하는경우한국외의기관도선정할수있다. * 헌혈자로부터포괄적동의서를받고는있으나임상시험을할수있는기관이아님. 라. 검사에포함되는검체의종류및수일치도평가를위해검체수는통계적인방법을통하여합리적으로도출되어야한다. EU 가이드라인 을예시로설명하면다음과같다. Commission decision (2002/364/EC) of 7 May 2002 on common technical specifications for in vitro-diagnostic medical device 1 C, c, E 에대한시약을시험함에있어서는무작위검체 1,000 건이상 - 환자검체 ( 의료기관무작위검체 ) 는 10% 이상 2 e, K 에대한시약을시험함에있어서는무작위검체 500 건이상또는인구혈액형분포를고려하여통계적유의성을반영한수의검체수선정 - 환자검체 ( 의료기관무작위검체 ) 는 10% 이상 3 그외의혈액형에대한시약은각혈액형항원에대해일치도가총일치율의편측낮은쪽 95% 신뢰구간이 0.95를초과할수있는수의검체를기준으로한다. 일치도평가를위해서통계적방법으로얻은검체수를제시하는것을권장한다

48 혈액형필요검체수비고 C, c, E 1,000 환자검체 10% 이상 e, K 500 환자검체 10% 이상 그외의혈액형 혈액형항원에대해일치도가총일치율의편측낮은쪽 95% 신뢰구간이 0.95 를초과할수있는수 통계적방법으로검체수가사전에정해지지않음 마. 임상시험평가기준 1 C, c, E, e, K에대해서는기허가제품이나유전형검사방법과일치도가 99% 이상, 그외의혈액형에대해서는전술한통계적방법으로일치율의편측낮은쪽 95% 신뢰구간이 0.95를초과하는것을권장한다. 바. 문서기록 1 문서기록시검사방법및사용되는통계방법을명확하게기술할것을권장한다. 2 제출되는시험결과보고서는시험기관, 시험일자, 시약 lot 번호, 시험방법, 시험결과, 시험자서명, 확인자서명등이포함되도록작성되어야한다. 3 일관성있는문서의기록이요구되며미비점이없도록기술되어야한다. 4 불일치가발생한경우, 추가적인시험을통하여원인을분석하여야하며, 이에대한상세한내용이포함되도록작성되어야한다. 1. 임상적민감도가. 시험물질 1 임상검체에서혈액형항원형을확인한방법을기술한다. ( 예, 기허가진단제품또는확진검사방법등으로확인하였음을기술한자료등 ) 2 각검사제품에대하여임상적민감도및 95% 신뢰구간이 0.95 를초과할수있는충분한수의검체를이용한다. 민감도평가를위해통계적방법으로얻은검체수를제시하는것을권장한다. 3 잔여검체사용시검체의안정성이확보된것을사용한다. 4 권장기준을적용하기어려운경우는타당한근거를제시하고식품의약품안전처가전문가그룹의의견을거쳐허용한경우인정할수있다. 나. 시험방법 1 피험자선정 / 제외기준, 검체종류와수, 시험상주의사항, 통계분석법등을미리확립한다. 2 평가전에결과해석에대한알고리즘및불일치한경우추가검사등의원인분석방법을미리

49 확립하고이를명시한다. 3 선택한비교평가방법을명시하고, 선택한사유를기술한다. 다. 결과제시 1 시험방법, 통계방법등에대한자세한실험프로토콜을제공한다. 2 불일치한검체에대해원인을분석한자료를제출하고, 해석을제시한다. 3 각분석물질에대하여검출된혈액형항원형결과를제시한다. 2. 임상적특이도가. 시험물질 1 진단의목표가되는항원형이없음을확인된임상검체를이용하여평가한다. 2 검체는적용하고자하는대상인구집단을반영하여야한다. 3 산출된특이도의 95% 신뢰구간을제기한다. 나. 시험방법 1 피험자선정 / 제외기준, 검체종류와수, 시험상주의사항, 통계분석법등을미리확립한다. 2 평가전에결과해석에대한알고리즘및불일치한경우추가검사등의원인분석방법을미리확립하고이를명시한다. 3 선택한비교평가방법을명시하고, 선택한사유를기술한다. 비교평가에의해특이도를산출한경우에는실제임상적특이도가아닐수있으므로, 비교평가방법의임상적특이도에대한상대특이도임을기술한다. 다. 결과제시 1 임상적특이도및 95% 신뢰구간을제시한다. 2 전체결과, 특이결과, 구별되는소견이있는세부집단별결과등을제시한다. 3 불일치한검체에대해원인을분석한자료를제출하고, 해석을제시한다

50 3 완제품의품질관리시험성적서 1. 제조원의시험규격에따른완제품품질관리시험성적서또는완제품품질관리시험에관한자료 (3 배치 1회이상또는 1배치 3회이상 ) 를제출하여제품의균일성을제시한다. 2. 제조원의시험규격설정에따른기준및시험방법에관한자료와표준물질이사용된경우, 이에관한자료를제출한다. 3. 시험항목은품질의동등성을입증할수있는항목 ( 민감도, 특이도, 정밀도등 ) 을설정한다. 4 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료 1. 표준물질혹은타사표준물질을구매하여사용한경우, 아래의자료를제출한다. 가. 표준품또는기타사용된표준물질의확인서 (certificate) 나. 출처및근거자료 2. 자사표준물질을제작하여사용할경우, 다음의자료를제출한다. 가. 표준물질의농도별설정기준을입증할수있는시험자료및결과분석자료나. 표준물질관리방법및관리기록서 ( 정도관리포함 ), 표준물질의확인서 (certificate) 5 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 1. 시험결과를근거로하여, 검체의취급방법, 보관조건및방법, 사용기간, 주의사항등에대하여기재한다. 이는원심분리조건등을포함한검체전처리과정및냉동및해동된검체의사용가능성및제한점등을포함한다. 2. 검체취급및보관조건에대한시험결과를제시한다. 이는제시된시간, 온도, 결과를보임을입증해야한다. 이시험은제시된구간의양측한계습도등의항목에대해유효하다고제시된구간중몇단계에대해동일한검사치이상에서평가된결과여야하며, 조건변화에따른결과의변화를제시하고평가에사용된만족기준을함께기록한다

51 6 상관성평가 1. 일반사항가. 국내외허가된체외진단용의료기기와의상관성을확인할수있는비교시험성적서를포함한다. 다만, 측정원리및측정항목이새로운경우동일목적으로사용되는방법과비교할수있다. 나. 임상적민감도와임상적특이도를산출하기위해시행한검사에서기존검사법 ( 기허가제품 ) 을병행하여검사하였을경우, 도출된두검사결과를정리하여상관성의자료로제시할수있다. 분석적성능시험과정에서기존검사법과의비교자료가있을경우에도상관성의추가자료로제시할수있다. 2. 시험물질검체가. 대부분의주요한혈액형항원검사를포함하는표준물질과통계적으로해석가능한임상검체수를포함하여비교시험을수행한다. 나. 임상검체는기허가된방법이거나여타검증된방법으로검사되어검체의이력등이밝혀진검체를사용한다. 3. 시험방법가. 해당제품과측정원리및항목이가장유사한국내허가제품또는외국허가제품 ( 국내허가제품이없을시 ) 과의비교시험을실시한다. 나. 비교제품은각제품의사용방법에따라서시험한다. 다. 결과가불일치하는경우다른검사를통해불일치의원인을분석하고이에대한자료를제공하여야한다. 4. 결과제시가. 전체결과및특이환자그룹이있다면그룹별결과를제시한다. 나. 비교검사와의 % 일치도를신뢰구간과함께제시한다. 다. 결과가불일치하는경우불일치의원인분석에대한자료를제출한다

52 Part 2. ABO, RhD 이외의혈액형검사 ( 유전형 ) 체외진단용의료기기의허가 심사 가이드라인

53 Ⅷ 제조및수입허가신청서기재항목 1 명칭 1. 의료기기의명칭은다음어느하나에따라기재한다. 가. 제품명을기재하는경우 제조 ( 수입 ) 업소명 제품명, 품목명, 모델명 의순서로기재한다. 다만, 제조 ( 수입 ) 업소명은생략할수있고제품명은두개이상인정한다. 나. 제품명을기재하지아니하는경우에는 제조 ( 수입 ) 업소명 품목명, 모델명 을각각기재한다. 2. 제품명은이미허가 인증을받거나신고한의료기기의제품명과동일하여서는아니된다. 다만, 다음의경우에는그러하지아니하다. 가. 허가 인증 신고가취소된의료기기와사용목적, 작용원리및원재료등이동일한의료기기로서취소된날부터 1년이지난경우나. 동일한제조 ( 수입 ) 업자가허가 인증 신고취하후동일한제품을허가 인증 신고하는경우다. 서로다른수입업자가제조원이같은동일한제품을수입하는경우에수입업소명을병기하여구분하는경우 3. 품목명은식품의약품안전처장이고시한 의료기기품목및품목별등급에관한규정 에따라분류된 품목중어느하나에해당할경우그품목명에품목분류번호및등급을기재한다. 4. 조합의료기기및한벌구성의료기기의경우에는주된사용목적및상위등급에따라각각의의료 기기별로규정에따라기재한다. 5. 이미허가를받거나신고한그제품과유사한사용목적에해당하는품목의경우에는허가받은 제품의제품명에문자, 단어또는숫자를덧붙이거나교체한제품명 ( 예 : - 에이디에스등, -2) 을기재할수있다

54 6. 수출명을따로기재할필요가있는경우에는 수출명 : 의형식으로괄호안에병기한다. 제조 ( 수입 ) 업소명, 품목명및모델명예시 ( 주 ) 오송진단 Kidd 혈액형유전형진단검사시약 Kidd genotyping 제조 ( 수입 ) 업소명품목명모델명 별첨기재예시 < 제품명 > 1. 품목명 : 혈액형유전형진단검사시약 2. 모델명 : Kidd genotyping 3. 품목분류번호 : D 등급 : 3등급 [ 표 1] 혈액형및대립유전자 ( 참고 ) 혈액형 혈액형항원 대립유전자 (allele) 비고 RH C (RH:2), E (RH:3), c (RH:4), e (RH:5) 등 Duffy Fy a, Fy b 등 Kidd Jk a, Jk b 등 Kell K k Kp a Kp b Js a Js b RHCE*ce, RHCE*Ce, RHCE*cE, RHCE*CE 등 FY*A FY*B 등 JK*A, JK*B 등 KEL*K_KPB_JSB, KEL*k_KPB_JSB, KEL*k_KPA_JSB, KEL*k_KPB_JSA 중요도-상다수의비예기항체가이항원에기인하며, 임상적으로 ABO 다음으로용혈성수혈반응의발생확률이높다. 중요도-상동양인에서는 Fyb 음성자가더많아 anti-fyb가더문제될수있다. 대개 IgG 이며용혈성수혈반응, 태아신생아용혈질환이문제될수있다. 중요도-상검사시약한반응을보이나 2차감작에의해항체가급증하여심한용혈성수혈반응을보일수있다. 중요도-중 Kell항원에대한항체는심한용혈성수혈반응을일으킴에도불구, 한국인에게 K는 0.5%, Kp a 와 Js a 는사실상 0% 의빈도를보여적혈구항원에대한시약의중요성은상대적으로떨어진다. 다만해외에서수혈을 받은사람의경우비예기항체가발생할수있다

55 Lewis Le a Le 중요도 - 중 Le b lele 적혈구자체의항원이아니며혈장으로부터흡착된다는 Se 특징을갖고있으며, 수혈시에나타날수있는수혈 sese 부작용의빈도가낮다고알려져있다. MNS M N S s U GYPA*M, GYPA*N, GYPB*s, GYPB*S, GYPB*Mur 중요도-중 M, N은임상적으로크게문제되지않으나 S, s, U 항원은용혈성수혈반응과태아신생아용혈성질환이문제될수있다. Mi 항원의경우동아시아인에서높은빈도로발견되나한국인에서는 0.9% 이다. Mi a 등 Lutheran Lu a Lu b LU*A, LU*B 중요도 중 Anti-Lu b 는경미한용혈성수혈반응을일으킬수있다. Xg Xg a XG1 중요도 중 X 염색체에대한표지자로사용가능하다. Diego Di a Di b DI*A, DI*B 중요도- 중 Dia는백인에서거의없으나아시아인에서는비교적많으며, 이에따라국산시약의개발필요성에제기된다. Diego 항원은신생아태아용혈질환을일으킬수있다. [ 표 2] 적혈구항체검사시약 ( 참고 ) 혈액형 혈액형항체 검출시약 임상적의의 ABO Isoagglutinin (anti-a) A cells 중요도 ( 최상 ) Isoagglutinin (anti-b) B cells RhD 포함하여 Anti-D Screening cells (I) 중요도 ( 상 ) 여러 혈액형 Anti-C Screening cells(ii) [RhD/CE/Duffy/Kid Anti-c Screening cells (III) d/kell/lewis Anti-E Anti-e Anti-Fya 비예기항체선별검사 Anti-Fyb 제품 Anti-Jk a ( 주로 11개로구성 ) Anti-JK b Anti-K Anti-k anti-le a anti-le b anti-pi

56 Diego Anti-Dia 일상적인시약에서구하기어려움 MNS Anti-Mi a 일상적인시약에서구 하기어려움 중요도 ( 상 ) 국내에서빈도가해외와차이가있어이에따라국내에서사용될수있는시약의개발이요구됨, 중요도 ( 상 ) 동아시아인에서흔히나오는 Mi 항원에대해국내는빈도가 0.9% 에지나지않음. 항-Mi는임상적의미가있다

57 2 모양및구조 1. 모양및구조 작용원리제품의개요를포함하여, 해당제품을개발하기위하여적용한측정원리및제품의구성등을포함하여기재한다. 적용되는전용장비가있을경우함께기술한다. 가. 배경 ( 임상적의의등 ) : 필요에따라해당검사의임상적의의등을기재할수있다. 예시 : 사람의적혈구항원은혈청학적방법을통해서검사되어왔으나, 임상적으로의미가있는특정항체에대한미미한반응성, 적혈구항원의미미한표현성, 항체감지에대한일원화된시험방법의부재등으로주관성이개입될수있는한계를가지고있다. 사람의적혈구항원의유전형분석은특정적혈구항원을판별하는혈청학적시약이존재하지않을때유용하게쓰일수있다. 이에본제품은사람의전혈로부터추출된 DNA로부터 Rh, Duffy, Kell, MNS의혈액형그룹으로구분된적혈구항원을동시에검출되도록설계되었다. 나. 측정원리 : 해당진단의측정원리를아래의예와같이작성한다. 예시 : 본제품은사람의혈액으로부터 DNA를추출하고이를증폭시켜 DNA에결합된형광강도를측정하여적혈구의유전형을확인한다. 다. 장비및소프트웨어제품에이용되는장비및소프트웨어가있을경우제품명과제품의특성, 원리를기술한다. 2. 모양및구조 - 외형가. 체외진단용의료기기제품의특성에맞게자세히기술하며, 각구성별로분류하여중량, 재질, 색, 성상, 액성등외관상특징을포함하여기재한다. 나. 액상제품의경우액체의성상 ( 색, 투명도 ) 및형태에대해기재한다. 다. 컬러사진또는그림을첨부한다. 만약체외진단용의료기기 ( 시약 ) 와함께사용되어야하는별도의구성품을포함할경우, 별도판매구성품에대하여추가로외관사진및구성표를제시한다

58 3 원재료 1. 다음의표에따라기재한다. 일련번호명칭배합목적 원재료명또는 성분명 분량규격비고 2. 명칭 : 각제품을구성하고있는구성시약의명칭을기재한다. 3. 배합목적과원재료명 ( 또는성분명 ) 가. 체외진단용의료기기의특성에맞게배합하는목적과각구성시약의일반명또는화학명을 각각기재한다. 4. 분량가. 각성분의분량 ( 역가, 소요량등 ) 및단위 (ml, mg, v/v, w/v, w/w 등 ) 를기재한다. 나. 다만, 주성분이외의성분 ( 반응보조제, 보존제, 반응안정제, 반응정지제, 희석액등 ) 의경우에는 적량 으로표시할수있다. 다. 중합효소의경우, 활성도 (u/λ 등 ) 를기재하고단위의정의도제시 5. 규격 : 원재료에대한규격이있는경우에는해당규격 (KP, USP 등 ) 을기재하고, 규격이없는경우에는자사규격등을기재한다. 가. 염기서열및프라이머결합부위를확인할수있는근거자료를제출하고, 자사규격항에는분자량과염기서열을기재한다. 6. 비고 : 각구성시약의총량및수량등을기재한다

59 원재료작성예시 일련번호 명칭 배합목적 성분명 분량 규격 비고 주성분 Primers ( 한성분이아닐경우별도의규격표제시 ) 0.1uM 자사규격 PCR 0.2mg/ 안정화제 Bovine serum Albumin 자사규격 1 master ml 1mL/ 병 Mix 희석액 Water 20% 자사규격 완충제 Tris-EDTA buffer (10mM Tris-HCl, 1mM disodium EDTA, ph 8.0) 0.5X 자사규격 주성분 Carboxylated MicroPlex Microspheres (polystyren microsphere) 0.1% 자사규격 2 Beads Mix 주성분 Probes 0.01nM 자사규격 2mL/ 병 희석액 Water 2% 자사규격 완충제 Tris-EDTA buffer (10mM Tris-HCl, 1mM 0.2X 자사규격 disodium EDTA, ph 8.0) 염기서열및프라이머결합부위의자사규격작성예시 원자재명칭 분자량 (daltons) 염기서열수 Oligonucleotide 길이 (bp) Primer Foward Primer Reverse Probe 4 제조방법 1. 제조원의제조방법에따른다. 라고기재한다. 2. 멸균의료기기의제조방법의경우멸균방법은멸균방법은 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 ( 식약처고시 ) [ 별표 2] 또는이와동등이상규격의멸균방법을기재한다. 3. 동물유래성분을함유하거나제조과정중동물유래성분을사용하는경우동물의명칭, 원산국, 연령, 사용부위, 처리공정, 성분명등을기재하고, 그규격 (KS, ASTM, ISO 등 ) 을참고하여적합하게기재한다

60 5 사용목적 1. 사용목적은성능을포함하여근거자료에따라검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정원리및결과판정방법등을구체적으로기재한다. 가. 검사대상나. 검체종류 : 인체에서유래된검체를대상으로함을명기하고해당제품의적용이가능한검체의종류 예시 : 전혈에서추출된 DNA 다. 검사항목 : 검출대상이되는물질라. 측정원리 : 측정에사용된검사원리 예시 : RFLP (Restriction fragment length polymorphism) AS-PCR (Allele-specific PCR) PCR-SSCP (PCR-single stranded conformational polymorphism) PCR-SSP (PCR using sequence-specific primers) PCR-SSOP (PCR-sequence specific oligonucleotide probe) Direct sequencing Pyrosequencing Real-time PCR NGS (Next generation sequencing) 3. 성능은근거자료를바탕으로사용설명서에수치적으로제시된성능을기재한다. 당해제품의특성에맞는성능을기재하되, 추상적이고명확하지않는성능배제, 구체적근거 자료로제시

61 6 사용방법 1. 검체준비및저장방법, 검사전준비사항, 검사과정, 결과판정및정도관리등이포함되도록기재한다. 다만, 사용된시약의양은성능이확인될수있는구체적분량 ( 범위 ) 을기재한다. 2. 검체준비및저장방법가. 검체종류및채취방법등에대하여작성한다. 1 검체종류별사용가능한항응고제 2 사용되는검체의종류별필요분량나. 채취한검체의보관방법및사용기간에대하여작성한다. 1 냉동및해동된검체의사용가능성및제한점등다. 원심분리조건등을포함한검체전처리과정등라. 제조사의설정근거자료를참고하여작성한다. 마. 필요한경우, 검체준비시의주의사항에대하여작성한다. 3. 검사전준비사항가. 검사시약의준비사항을기재한다. 1 검사시약의사용조건 ( 온도또는습도 ) 에대하여작성한다. 2 시험전시약조제가필요한경우, 조제방법및조건등에대하여작성한다. 3 개봉후시약의저장방법및사용 ( 유효 ) 기간작성한다. 나. 검사에필요한기타기구및요건을작성한다. 다. 필요한경우, 시약의성능과판정에영향을줄수있는기기및소프트웨어의회사명, 모델명등을작성한다. 라. 필요한경우, 보정물질에대한설명및방법을작성한다. 4. 검사과정 가. 시험방법이구분되어있는경우는각각을구분하여작성한다

62 1 검체전처리과정을기재한다. 2 반응시간, 반응온도, 반응조건등을기재한다. 3 세척과정및건조조건을기재한다. 나. 검사과정중의주의사항을기재한다. 5. 결과판정가. 결과판독과정을기재한다. 나. 환자검체의검사결과를판독하기전에확인해야할대조물질및보정결과확인절차에대해제시한다. 다. 양성, 음성, 경계값 (equivocal), 미확정 (indeterminate), 무효 (invalid) 등예측되는모든경우의시험결과값과그에따른해석기준을기재한다. 라. 검사의검출한계에대하여제시한다. 마. 결과판정상의주의사항을기재한다. 바. 필요시에는그림이나예시를들어설명함을권장한다. 6. 정도관리가. 사용자가시험절차및시약의적합함을확인할수있는방법및기준을기재한다. 나. 제공하는정도관리물질과그물질의목표값이있을경우제시된기준값에적합함을확인하는과정을제공한다. 1 양성및음성정도관리를구분하여구체적으로기재다. 정도관리결과가적합하지않을때제시할수있는대책을기술한다

63 7 사용시주의사항 1. 체외진단용으로사용해야함을기재한다. 2. 전문가 ( 의료인포함 ) 가사용해야함을명시한다. 3. 일반적인실험실안전및생물학적위험물질 ( 검체, 감염가능성물질및폐기물등 ) 취급시안전등의주의사항을기재한다. 4. 경고사항및제품취급및보관상의주의, 적용상의주의, 결과판정상주의, 제품폐기시주의등에관한내용을기재한다. 가. 구성시약중유해물질이포함될경우이에대한경고사항나. 사용한검체및제품의처리및폐기방법및주의사항다. 검체및제품취급및보관상의주의사항 ( 온도, 습도의영향등 ) 라. 위양성또는위음성반응의가능성마. 간섭또는교차반응물질이존재시주의사항바. 검사의한계등에대하여기재 5. 다른체외진단용의료기기와결합하여사용하는경우, 적절한조합에대한정보를기재한다. 6. 일회용의경우재사용하지않도록주의사항을기재한다. 7. 국내 외발생한, 제품사용과관련된새로운안전성정보 ( 국내외정부기관에서사용시주의사항에추가할것을권고한정보 ) 를알게된경우에는사용시주의사항에추가하여야한다

64 8 포장단위 체외진단용의료기기의포장단위는취급상용이한최소단위로기재하되, 제조체외진단용의료기기의 경우에는 자사포장단위 로, 수입체외진단용의료기기의경우에는 제조원포장단위 로기재할 수있다. 9 저장방법및사용기간 1. 저장방법및사용기간은 의료기기의안정성시험기준 ( 식약처고시 ) 에따라저장방법및사용기간또는유효기간을설정하여기재한다. 가. 키트또는세트제품인경우구성품별보관온도등을각각기재하고, 사용기간 ( 유효기간 ) 이다른경우에는가장짧은제품의기한을기재한다. 나. 개봉후시약의저장방법및사용기한또는유효기간등이포함되도록기재한다. 다만일회용으로서낱개포장되어있는체외진단용의료기기는제외한다. 다. 시약의재구성이필요할경우재구성후보관조건및사용기간 ( 유효기간 ) 을기재한다

65 10 시험규격 1. 시약의품질관리에적정을기할수있도록제품의특성에따라성능등을고려하여, 제조 단위별 제조단계별로안전성 성능을검증하기위하여적용할수있는시험규격을명시한다. 2. 시험규격은제조사의품질관리시험자료에따라자사가설정한시험항목, 시험기준, 시험방법을기재한다. 가. 시험항목 1 완제품의최종품질관리에따른성능시험을포함한다. 2 분석적성능시험 ( 민감도, 특이도, 재현성등 ) 을포함하는것을권장하고, 그외자사가설정한시험항목을기재할수있다. 나. 시험기준 : 시험결과의적부판정의기준이되는기준치의허용범위를명확히기재하여야하며, 시험결과가온도 / 습도등주위조건에영향을받는경우에는그조건을명시한다. 다. 시험방법 1 구체적으로순서에따라시험결과를정확히산출할수있도록개조식으로기재한다. 2 시험항목별로필요한정도관리물질 ( 표준물질등 ) 의성분, 규격 ( 농도 ) 범위, 개수를기재한다. 3 정도관리물질의농도는재현성, 직선성, 최소검출한계를고려하여설정한다. 4 정도관리물질농도는가능하면임상적으로중요한농도여야한다

66 11 제조원 1. 수입체외진단용의료기기의경우에는제조원의제조국, 제조사명및주소를기재한다. 2. 모든제조공정을위탁하여제조하는경우에는제조의뢰자와제조자의상호와주소를모두기재한다. 다만, 다수의제조자이거나다수의제조국인경우에는이를추가로기재한다. 3. 제조자와제조의뢰자가다른경우구분하여기재한다. 예시 1. 제조의뢰자가. 상호 : ( 주 ) 오송진단식약 ( 주 ) 나. 주소 : 충북청주시흥덕구오송읍오송생명2 로 제조자가. 상호 : ABCD 나. 제조국 : 미국다. 주소 : 0000 U.S Highway 000, CA 0000, USA

67 Ⅸ 기술문서등의심사를위한제출자료 1. 허가를위한제출자료는 의료기기법시행규칙 별지제8 호서식에따라작성하여야한다. 2. 첨부자료등을식품의약품안전처장이정한전용프로그램으로작성된전자적기록매체 (CD 디스켓등 ) 와함께제출한다. 3. 해당제품의특성상첨부자료의일부가불필요한경우, 그사유를구체적으로기재하여야한다. 4. 외국의자료는주요사항을발췌한한글요약문및원문을첨부하여야하며, 필요한경우에한하여번역물을요구할수있다. 다만, 영어외의외국어자료는공증된전체번역문을첨부하여야한다. 1 개발경위, 측정원리 방법및국내외사용현황에관한자료 1. 개발경위가. 개발경위는혈액형유전형검사에대한설명자료와개발배경이포함된논문, 문헌, 기초연구결과등의자료를첨부한다. 나. 프라이머, 프로브를디자인한방법과표적선택의근거자료를제시한다. 2. 측정원리및방법은해당제품에적용된원리에관한자료를첨부한다. 3. 국내 외사용현황에관한자료는다음의사항을포함한다. 가. 외국의판매또는허가현황및제조품목허가경위등과관련된자료나. 사용시보고된측정오류다. 제조국에서사용되지않는경우그사유

68 2 원재료및제조방법에관한자료 1. 원재료의성분또는분량을확인할수있는근거자료를제출한다. 가. 해당시약의성분과분량을확인할수있는자료나. 원료물질의품질확인근거자료다. 원료물질의주반응시약중중합효소의기원 (bacteria) 및활성도를확인할수있는자료라. 프라이머, 프로브에대한자료 ( 염기서열자료, 염기수와분자량등 ) 2. 제조공정의흐름도를포함한제조공정에관한자료을제출한다. 가. 제조공정의흐름을파악할수있는자료 ( 제조공정상의제조단계별시험및완제품품질관리시험의단계를확인할수있는자료 ) 를제출한다. 나. 원료물질 ( 프라이머, 프로브등 ) 의제조방법을간략하게기술하고이를구매한경우, 이를확인할수있는자료를제출한다. 다. 일부구성제품이 OEM제조품인경우, 구성품의제조원 ( 제조자의상호와주소 ) 을확인할수있는자료도포함한다. 3 사용목적에관한자료 1. 허가신청서에기재한해당제품의사용목적의세부사항 ( 검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정원리및결과판정방법 ) 에대한근거자료를제출한다. 2. 제조의경우, 해당제품의검사대상, 검체종류, 검사항목등을알수있도록근거자료를바탕으로작성하고근거자료 ( 매뉴얼등 ) 를함께제출한다. 3. 수입의경우, 해당제품의검사대상, 검체종류, 검사항목등이기재되어있는제조원의사용자매뉴얼 ( 영문또는국문매뉴얼 ) 등을제출한다

69 4 저장방법과사용기간 ( 유효기간 ) 에관한자료 1. 완제품및개봉후시약의안정성에관한자료로서저장방법, 사용기한등에대한시험성적서를제출한다. 2. 저장조건및사용 ( 유효 ) 기간설정자료는 의료기기의안정성시험기준 ( 식약처고시 ) 에따라시험한시험성적서를제출한다. 3. 유효기간설정과관련하여가속노화를통해단기간에그유효성을검증하고자하는경우에는의료기기의안정성시험기준제정고시에따라야하며, 가속노화시간산정에대한근거자료를같이첨부하여제출하여야한다. 4. 시험성적서는평가계획, 시험간격, 허용기준, 결과등의내용을포함한다. 5. 구성제품별로구분하여안정성시험자료를제출한다. 6. 저장및사용기간 ( 유효기간 ) 에대한시험은완제품 3 로트, 개봉후 1로트이상의시험성적서를제출한다. 7. 일회용으로서낱개포장되어있는체외진단용의료기기를제외하고, 개봉후 (on-board, reconstitution, open vial/bottle stability) 안정성자료를포함한다. 8. 저장방법및사용기간 ( 유효기간 ) 에대한시험자료는시험성적서의인정범위내의자료이어야한다

70 5 성능시험에관한자료 1. 제품의성능을확인하기위한자료는다음의자료를포함한다. 가. 분석적성능시험에관한자료분석적성능시험자료에는다음의평가항목을포함한다. 1 분석적민감도 ( 판정기준치 (cut-off value), 최소검출한계, 측정범위등 ) 2 분석적특이도 ( 교차반응등 ) 3 정밀도 ( 반복, 재현성등 ) 4 정확도나. 임상적성능시험에관한자료체외진단용의료기기의성능및유효성을입증하기위하여사람에서유래된검체를대상으로시험한자료로서다음의평가항목을포함한다. 다만, 민족적요인의차이가있어외국임상적성능시험을그대로적용하기가어렵다고판단되는경우, 식약처장은국내에거주하는한국인으로부터유래한검체를대상으로한자료를추가제출할것을요구할수있다. 1 임상적민감도 2 임상적특이도다. 완제품의품질관리시험성적서또는품질관리시험에관한자료 (3배치 1회이상또는 1배치 3회이상 ) 라. 표준물질및검체보관등에관한자료 1 완제품품질관리시험에사용된표준물질에관한자료 2 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 2. 분석적성능시험또는임상적성능시험에해당하는자료는국내 외허가된체외진단용의료 기기와의상관성을확인할수있는비교시험성적서를포함하여야한다. 다만, 측정원리및측정 항목이새로운경우에는동일목적으로사용되는제품과비교할수있다. 3. 인정되는분석적성능시험자료는다음과같다. 가. 식약처장이지정한시험검사기관에서발급한시험성적서

71 나. 해당의료기기에대하여경제협력기구 (OECD) 회원국에허가당시제출되어평가된시험에관한자료로서해당정부또는정부가허가업무를위임한등록기관이제출받아승인하였음을확인한자료또는이를공증한자료다. 의료기기제조및품질관리기준 ( 식약처고시 ) 또는이와동등이상의규격에따른제조사의품질관리시스템하에서실시된시험성적서라. 대학또는연구기관등국내 외의전문기관에서시험한것으로서해당전문기관의장이발급하고그내용 ( 전문기관의시험시설개요, 주요설비, 연구인력구성, 시험자의연구경력등을포함한다 ) 을검토하여타당하다고인정할수있는시험성적서 4. 임상적성능자료의경우다음의어느하나에해당하는자료여야한다. 가. 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 제 33조제 2항제5 호가목 2) 중제2항제 5호다목에해당하는경우 1 식약처장이지정한임상시험기관에서시험한자료 2 외국자료로서그내용을검토하여실시기관의신뢰성이인정되고 의료기기임상시험관리기준 에의하여실시한시험자료또는이에준하는것으로인정되는시험자료 3 해당의료기기에대하여경제협력개발기구 (OECD) 회원국에허가당시제출되어평가된임상적성능시험자료로서해당정부또는정부가허가업무를위임한등록기관이제출받아승인하였음을확인한자료또는이를공증한자료 4 과학논문인용색인 (Science Citation Index) 에등재된전문학회지에게재된자료나. 의료기기허가 신고 심사등에관한규정 제 33조제 2항제5 호가목 2) 중제2항제 5호다목에해당하지않는경우 1 다음의어느하나에서해당하는기관에서별표 14 임상적성능시험관리기준에의하여실시한자료 ⅰ) 감염병의예방및관리에관한시행규칙 제 4조제9 호에해당하는기관 ⅱ) 혈액관리법 제 6조제3항에따라허가받은공급혈액원 ⅲ) 의료기기법 제 10조제3 항에따라식약처장이지정한임상시험기관 2 외국자료로서그내용을검토하여실시기관의신뢰성이인정되고별표 14 임상적성능시험관리기준에의하여실시한시험자료또는이에준하는것으로인정되는시험자료

72 6 체외진단용의료기기의취급자안전에관한자료 1. 구성시약중인간혈액유래물질이포함되었을경우사람면역결핍바이러스 (HIV), C형간염바이러스 (HCV), B형간염바이러스 (HBV) 가음성또는불활화하여감염력이없음을입증하는자료 2. 유해물질 ( 독성, 가연성등 ) 등취급자안전및적합성을확인한자료 ( 예 : MSDS 등 )

73 7 이미허가 인증받은제품과비교한자료 이미허가 인증받은제품과명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ), 제조 ( 수입 ) 업소명, 제조원및소재지, 허가 ( 인증 ) 번호, 사용목적, 작용원리, 원재료, 성능등을비교한 의료기기허가 신고 심사등에관한 규정 ( 식약처고시 ) [ 별지제 5 호서식 ] 의비교표를제출한다. 별지제 호서식 체외진단용의료기기의본질적동등품목비교표 번호비교항목 1) 기허가 ( 인증 ) 제품신청제품동등여부 2) 1 명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ) 2 분류번호및등급 3 제조 ( 수입 ) 업소명 4 제조원및소재지 5 허가 ( 인증 ) 번호 6 사용목적 7 작용원리 8 원재료 9 성능 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 예 [ ] 아니오 [ ] 위와같이동등함을확인하였음. 년월일 신청자 ( 서명또는인 ) 기허가 인증된의료기기와의차이가명확하게입증토록필요한항목을기재하여야한다 각항목에대한정보가기허가 인증된의료기기와동등한경우 예 에체크하고 동등하지않을경우 아니오 란에체크한다

74 Ⅹ 성능시험에관한상세사항 1. 성능시험에관한자료는분석적성능시험자료, 임상적성능시험자료, 완제품의품질관리시험성적서, 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료, 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건 설정근거자료를제출한다. 2. 분석적성능시험은식약처가이드라인또는국외가이드라인 (CLSI 가이드라인등 ) 의시험방법에 따라수행할수있고, 분석적성능시험의시험기준은식약처가이드라인또는국외가이드라인을 준용하여타당하게설정한다. 3. 제조사의품질관리시스템하에서실시한제품의성능에관한시험성적서에다음의항목이포함되어야한다. 가. 업체명및주소나. 시험성적서의일련번호및각페이지와전체페이지번호다. 시험대상에대한명칭및정보 1 품목명및모델명, 상품명과저장조건등 2 검체및시험에사용된표준물질의정보, 저장조건등라. 시험일자 ( 기간 ) 마. 시험성적서발급일자바. 시험성적서에대한책임있는자의서명또는직인사. 시험방법과기준아. 시험결과및결론자. 시험환경요인 ( 시험결과에영향을주는경우에한함 ) 4. 성능에관한자료로대학또는연구기관등국내외전문기관에서발행한시험성적서를제출하는 경우에는시험성적서의신뢰성을확보할수있는다음의자료를제출한다. 가. 시험기관의명칭주소

75 나. 시험검사의뢰업체명, 대표자및주소다. 시험성적서의일련번호및각페이지와전체페이지번호라. 시험대상에대한명칭및정보 1 품목명및모델명, 상품명과저장조건등 2 검체및시험에사용된표준물질의정보, 저장조건등마. 시험접수일자또는시험일자 ( 기간 ) 바. 시험성적서발급일자사. 시험성적서에대한책임있는자의서명또는직인아. 시험방법및시험기준. 단, 규격이없는경우이에대한설정사유자. 시험결과및결론차. 시험환경요인 ( 시험결과에영향을주는경우에한함 ) 5. 추가제출자료 ( 대학또는연구기관등국내외전문기관에서시험한자료의경우 ) 가. 시험시설개요 : 전문기관의명칭, 주소, 인증현황, 검사기능분야, 연구인력구성, 주요설비목록등을기재한다. 나. 주요설비 : 시험검사에사용된장비명칭, 장비사양, 검 교정기록서등에대한사항이기재되고관련증빙자료를함께제출한다. 다. 연구인력구성 : 시험검사를실시한전문기관담당부서에속한연구인력에대한정보를기재한다. 라. 시험자의연구경력 : 시험검사를실시한실험자가해당검사를실시하기에적합한전공, 경력등을가지고있는지에대해기재하고, 해당전문기관에서규정한요건에적합한시험자가시험하였는지에대한자료를제출한다

76 1 분석적성능시험에관한자료 분석적성능시험에관한자료작성시다음의사항을참고한다. 가. 검체 ( 전혈등 ) 종류, 항응고제 (EDTA 등 ), DNA 추출방법에따라결과를제시한다. 나. 두종류이상의검체를검사할수있는시약의경우, 검체의종류간에동등한성능을확인한다. 다. 분석적성능시험에관한자료는시험성적서의인정범위내의자료이어야한다. 1. 분석적민감도가. 검출을위한최소 DNA 양 (Limit of detection, amount of input DNA) 1 일반사항 ⅰ) 해당유전형이확인된양성검체를사용한다.( 기허가된제품으로확인된 DNA 또는 DNA 표준패널을권장하며, 자사표준품을사용할수도있다.) ⅱ) 표준물질, 국제표준품을구할수없는항목이나아형의경우에는국내 외허가된체외진단용의료기기와의비교시험성적서를첨부한다. ⅲ) 일관되게검출되는최소 DNA 양또는농도값으로설정한다. 2 시험물질 ⅰ) 표준물질, 국제표준품, DNA 표준패널등유전형이명시되어있는물질을사용하여평가한다. ⅱ) 대상표준물질을연속희석한다. 추정되는검출한계전후의농도값을포함하여최소 3단계이상희석액을사용할것을권장한다. ⅲ) 사용가능한희석액 ( 음성인사람의검체포함 ) 과측정가능한검체의종류를제시한다. 3 시험방법 ⅰ) 다양한혈액형유전형을포함하는검체를검출한계의주변농도값이포함되도록최소 3단계이상희석하여검체당 2회이상반복검사할것을권장한다. ⅱ) 총시험건수모두에서 (100%) 해당유전자가검출될수있는검체의농도를최소검출한계로결정한다. 4 결과제시

77 ⅰ) 최소검출한계치설정에사용된검체의종류, 유전형, 검체수, 반복횟수, 계산법을함께제시한다. ⅱ) 각유전형, 농도별일치율을함께제시한다. ⅲ) Probe 반응결과는 plotting 정보제공을권장한다. ⅳ) 검체의종류별로설정된최소 DNA 양 ( 최소검출한계 ) 은 U/(m)L로표기하는것을권장하나, U로표기할수없는항목이나아형은 copies/ml 로표기한다. 나. 판정기준치 1 양성과음성의판정기준치를결정한근거자료를제시한다. 2 측정항목, 측정원리, 판독방법등에따라판정기준치의설정방법이달라질수있으므로전문가그룹의자문등을거칠것을권장한다. 3 판정기준치가최소검출한계의산출을근거로설정된경우해당자료로대신할수있다. 4 분자유전제품의판정기준치는실시간중합효소연쇄반응에서 Ct값또는카피수 (copy number) 등으로설정한다. 5 검사과정에서판정기준치를산정하는방법을명시한다. 2. 분석적특이도가. 일반사항 1 다른관련성있는유전자에대한교차반응을측정하여검사의특이도에대한자료를제공한다. 나. 시험물질 1 교차반응을일으킬수있는유전자를포함하는검체를이용하여교차반응성을평가하며, 임상적으로나타날수있는고농도를사용할것을권장한다. 다. 시험방법 1 준비된시험물질을 3회반복측정한다. 2 위양성율을계산한다. 위양성을보이는검체에대해원인을분석조사한다. 라. 결과제시 1 교차반응평가에사용된양성물질의종류, 농도, 측정한원시자료를제시한다. 2 교차반응을보이는물질의종류와빈도를제시한다

78 3. 정밀도가. 일반사항 1 동일검체를일정기간동안반복측정한결과를분석하여정밀도자료를제시한다. 2 단일기관에서실시한정밀도 ( 반복성 ) 와다수의기관에서실시한재현성으로구분하여평가한다. 3 각평가수행기관은평가를시행하기전에검사방법에익숙해지는시기를거친다음평가를수행하도록한다. 나. 반복성 ( 기관내정밀도 ) 1 시험물질 ⅰ) 표준물질, 국제표준품, DNA 표준패널등유전형이명시되어있는물질을사용하거나, 기허가된제품으로확인된 DNA을이용한다. ⅱ) 고빈도유전형을포함하는최소 2개이상의 DNA 검체사용을권장한다. ⅲ) 검체는시약이검출할수있는최소검출 DNA 양을포함해야하며, 추가적으로더높은농도검체를추가할수있다. 2 시험방법 ⅰ) 시행기관은검사특성에맞추어일정기간동안매일반복측정하는계획을수립하여시행한다. ⅱ) 최소 10일동안 (20일이상권장 ) 기간동안매일 2회의 run, 각 run 당 2회이상반복측정하는것을권장한다. ⅲ) 최소 3개의시약로트를이용하여로트간정밀도 (lot-to-lot precision) 을평가한다. 로트간정밀도평가는별도의평가로계획되거나반복성이나재현성평가의일부로계획될수있다. 3 결과제시 ⅰ) 검사내정밀도 (within-run), 검사간정밀도 (between-run), 날짜간정밀도 (between-day), 검사실내정밀도 (within-laboratory) 자료를제시한다. 다. 재현성 1 시험물질 ⅰ) 반복성평가와동일하다. 2 시험방법 ⅰ) 검사장소 ( 기관 ) 간, 장비간, 검사자간, 로트간정밀도자료를제시한다

79 ⅱ) 장소간정밀도를위해두군데이상의기관 ( 제조사포함 ) 에서의평가를권장한다. ⅲ) 서로다른 3명의시험자가 3곳이상의검사실에서연속되지않는 5일이상, 매일 2회이상, 매검사마다 2회이상반복검사를실시하는것을권장한다. ⅳ) 각장소마다다수의검사자가평가에참여하는것을권장한다. ⅴ) 여러추출법이적용되는경우다양한추출법이평가에포함되도록계획을수립한다. 3 결과제시 ⅰ) 검사기관간, 장비간, 로트간재현성 (Reproducibility) 자료를제시한다. 4. 정확도가. 일반사항 1 보고되는혈액형의종류와관련된대립유전자정보가기술되어야한다. 2 검사에사용된 probe, primer 등에대하여다음과같은특성이기술되어야한다. ⅰ) Probe 와 primer 의 oligonucleotide 염기서열과 complementary 염기서열, 목표가되는혈액형및대립유전자 ⅱ) 각 SSOP, SSP 양성반응의여러조합에해당하는혈액형및대립유전자 ⅲ) 사용된혈액형염기서열데이터베이스 ⅳ) SSP(Sequence specific primer) 같은 end point PCR을이용하여검사하는경우적절한내부대조물질 (internal control) 이사용되고양성반응의판정기준은정의되어야한다. 3 직접염기서열검사 (direct sequencing) 는염기서열데이터의허용및해석에대한기준이기술되어야하며, 기준은피크의강도, 기준선의변동 (fluctuation), 피크의모양, 신호-잡음비 (signal to noise ratio) 등을포함하도록권고한다. 4 간섭반응은검체의유형, 측정항목, 측정원리, 처리시약등에따라다양하므로해당검사의잠재적간섭물질등시험결과에영향을줄수있는인자에대해검토하고, 필요한경우자료를제공하도록권고한다. 나. 시험물질 1 국가적, 전세계적으로가장흔한혈액형을포함하는특성이잘규명된 DNA 검체를이용하며, 가능하다면드문대립유전자 (allele) 도포함하도록한다. 2 표준물질, 국제표준품, DNA 표준패널등유전형이명시되어있는물질을사용하거나, 기허가된

80 제품으로확인된 DNA를이용한다. 다. 시험방법 1 각검사제품 ( 혈액형 ) 에대하여총일치율의편측낮은쪽 95% 신뢰구간이 0.95를초과할수있는충분한수의검체를이용하여 1회만측정하는것을권장한다. 2 각분석물질에대한각 primer와 probe의특이성을평가하기위해다른혈액형유전자나유사유전자는증폭되지않고, 증폭대상유전자만검출되는지를확인한다. 라. 결과제시 1 판정기준치 ⅰ) 양성과음성의판정기준치를결정한근거자료를제시한다. ⅱ) 검사과정에서판정기준치를산정하는방법을명시한다. ⅲ) 실시간중합효소연쇄반응에서는 Ct값또는카피수 (copy number) 등으로설정하고, Luminex 장비를이용한검사에서는 normalized MFI 값등으로설정할수있다. ⅳ) 혈액형, 대립유전자, 측정원리, 판독방법등에따라판정기준치의설정방법이달라질수있으므로전문가그룹의자문등을거칠것을권장한다. 2 시험방법, 통계방법등에대한자세한실험프로토콜을제공한다. 3 불일치한검체에대해원인을분석한자료를제출하고, 해석을제시한다. 4 각분석물질에대하여검출된혈액형유전형결과를제시한다. 5 각 primer 또는 probe에대하여검출대상유전자및다른유사유전자검출결과를제시한다. 계산된민감도및 95% 신뢰구간을제시한다

81 2 임상적성능시험에관한자료 임상적성능시험에관한자료작성시다음의사항을참고한다. 가. 체외진단용의료기기의성능및유효성을입증하기위하여사람에서유래된전혈검체를대상으로시험한자료로서임상적성능을평가한다. 나. 만일제품내에검체전처리시약 (DNA분리시약 ) 이포함되지않은경우, 자체의검체처리과정및처리된검체가혈액형유전형검사제품제조사가제시한검체처리조건을충족하는지검증해야한다. 다. 기허가제품이나 bi-directional sequencing 결과와비교해야한다. 기허가제품과의비교시불일치한결과에대해서는 Sequencing 방법으로확인한다. 라. 가능하면혈액형유전형검사시약은희귀한대립유전자를포함하는검체를사용하여임상시험을수행한결과를제출할것을권장한다. 마. 불일치한결과가나타난경우, 아래의방법등으로원인을분석한다. 1 직접염기서열분석 (Direct sequencing) 제품으로재검사수행 ( 단, 시험시약이직접염기서열분석시약인경우, 다른직접염기서열분석제품을이용하여재검사수행 ) 2 해당환자의다른검체를모집하여추가검사수행바. 신선검체를사용하는것을원칙으로하나, 충분한수의신선검체를확보하기어려운경우, 추출후냉동보관된 DNA 검체를사용할수있으며, 필요한경우표준핵산등혈액형유전형이판별된핵산을사용할수있다. 1. 임상적민감도가. 시험물질 1 임상검체에서혈액형유전형을확인한방법을기술한다. ( 예, 기허가진단제품또는확진검사방법등으로확인하였음을기술한자료나유전형을확인할수있는근거자료등 ) 2 각검사제품 ( 혈액형유전형 ) 에대하여임상적민감도및 95% 신뢰구간이 0.95 를초과할수있는충분한수의검체를이용한다. 민감도평가를위해통계적방법으로얻은검체수를제시하는것을권장한다. 3 잔여검체사용시검체의안정성이확보된것을사용한다. 4 권장기준을적용하기어려운경우는타당한근거를제시하고식품의약품안전처가전문가그룹의의견을거쳐허용한경우인정할수있다

82 나. 시험방법 1 피험자선정 / 제외기준, 검체종류와수, 시험상주의사항, 통계분석법등을미리확립한다. 2 평가전에결과해석에대한알고리즘및불일치한경우추가검사등의원인분석방법을미리확립하고이를명시한다. 3 선택한비교평가방법을명시하고, 선택한사유를기술한다. 다. 결과제시 1 시험방법, 통계방법등에대한자세한실험프로토콜을제공한다. 2 불일치한검체에대해원인을분석한자료를제출하고, 해석을제시한다. 3 각분석물질에대하여검출된혈액형유전형결과를제시한다. 4 각혈액형대립유전자에대하여검출대상유전자및다른유사유전자검출결과를제시하고, 대립유전자별로계산된유전자검출의임상적민감도및 95% 신뢰구간을제시한다. 일치도평가시에는결과가 95% 신뢰구간에서 95% 이상이어야하며, 차이가발생한경우, sequencing 방법으로그차이를규명할것을권장한다. 2. 임상적특이도가. 시험물질 1 진단의목표가되는유전형이없음을확인된임상검체를이용하여평가한다. 2 검체는적용하고자하는대상인구집단을반영하여야한다. 3 산출된특이도의 95% 신뢰구간을제기한다. 나. 시험방법 1 피험자선정 / 제외기준, 검체종류와수, 시험상주의사항, 통계분석법등을미리확립한다. 2 평가전에결과해석에대한알고리즘및불일치한경우추가검사등의원인분석방법을미리확립하고이를명시한다. 3 선택한비교평가방법을명시하고, 선택한사유를기술한다. 비교평가에의해특이도를산출한경우에는실제임상적특이도가아닐수있으므로, 비교평가방법의임상적특이도에대한상대특이도임을기술한다. 다. 결과제시 1 임상적특이도및 95% 신뢰구간을제시한다. 2 전체결과, 특이결과, 구별되는소견이있는세부집단별결과등을제시한다. 3 불일치한검체에대해원인을분석한자료를제출하고, 해석을제시한다

83 3 완제품의품질관리시험성적서 1. 제조원의시험규격에따른완제품품질관리시험성적서또는완제품품질관리시험에관한자료 (3 배치 1회이상또는 1배치 3회이상 ) 를제출하여제품의균일성을제시한다. 2. 제조원의시험규격설정에따른기준및시험방법에관한자료와표준물질이사용된경우, 이에관한자료를제출한다. 3. 시험항목은품질의동등성을입증할수있는항목 ( 민감도, 특이도, 정밀도등 ) 을설정한다. 4 분석적성능시험에사용된표준물질에관한자료 1. 표준물질혹은타사표준물질을구매하여사용한경우, 아래의자료를제출한다. 가. 표준품또는기타사용된표준물질의확인서 (certificate) 나. 출처및근거자료 2. 자사표준물질을제작하여사용할경우, 다음의자료를제출한다. 가. 표준물질의농도별설정기준을입증할수있는시험자료및결과분석자료나. 표준물질관리방법및관리기록서 ( 정도관리포함 ), 표준물질의확인서 (certificate) 5 검체보관및취급상 ( 온도, 습도등 ) 의조건설정근거자료 1. 시험결과를근거로하여, 검체의취급방법, 보관조건및방법, 사용기간, 주의사항등에대하여기재한다. 이는원심분리조건등을포함한검체전처리과정및냉동및해동된검체의사용가능성및제한점등을포함한다. 2. 검체취급및보관조건에대한시험결과를제시한다. 이는제시된시간, 온도, 결과를보임을입증해야한다. 이시험은제시된구간의양측한계습도등의항목에대해유효하다고제시된구간중몇단계에대해동일한검사치이상에서평가된결과여야하며, 조건변화에따른결과의변화를제시하고평가에사용된만족기준을함께기록한다

84 6 상관성평가 1. 일반사항가. 국내외허가된체외진단용의료기기와의상관성을확인할수있는비교시험성적서를포함한다. 다만, 측정원리및측정항목이새로운경우동일목적으로사용되는방법과비교할수있다. 나. 임상적민감도와임상적특이도를산출하기위해시행한검사에서기존검사법 ( 기허가제품 ) 을병행하여검사하였을경우, 도출된두검사결과를정리하여상관성의자료로제시할수있다. 분석적성능시험과정에서기존검사법과의비교자료가있을경우에도상관성의추가자료로제시할수있다. 2. 시험물질검체가. 대부분의주요한혈액형항원을포함하는표준물질과통계적으로해석가능한임상검체수를포함하여비교시험을수행한다. 나. 임상검체는기허가된방법이거나여타검증된방법으로검사되어검체의이력등이밝혀진검체를사용한다. 3. 시험방법가. 해당제품과측정원리및항목이가장유사한국내허가제품또는외국허가제품 ( 국내허가제품이없을시 ) 과의비교시험을실시한다. 나. 비교제품은각제품의사용방법에따라서시험한다. 다. 결과가불일치하는경우다른검사를통해불일치의원인을분석하고이에대한자료를제공하여야한다. 4. 결과제시가. 전체결과및특이환자그룹이있다면그룹별결과를제시한다. 나. 비교검사와의 % 일치도를신뢰구간과함께제시한다. 다. 결과가불일치하는경우불일치의원인분석에대한자료를제출한다

85 Ⅺ 참고문헌 [1] ADDITIONAL STANDARDS FOR DIAGNOSTIC SUBSTANCES FOR LABORATORY TESTS (CFR - Code of Federal Regulations Title 21, Part 660) [2] Recommended methods for blood grouping reagents evaluation. Docket no. 84S FDA, 1992 [3] Points to consider in the design and implementation of field trials for blood grouping reagents and anti-human globulin, Docket no. 91N FDA, 1992 [4] Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices [5] Guidance for Submission of Immunohistochemistry Applications to the FDA: Final Guidance for Industry [6] Guidelines for the Blood Transfusion Services in the UK. 7th edition [7] European Union Regulation of in vitro diagnostic medical devices. Grant Castle and Robin Blaney. [8] 암유전자 (JAK2) 검사시약의허가심사가이드라인, 2013 [9] 분자유전학적조직적합성항원 (HLA) 검사시약의허가 심사가이드라인, 2015 [10] ABO 혈액형 ( 혈구형 / 혈청형 ) 검사용시약의허가 심사가이드라인, 2015 [11] Blood Group Antigen Gene Mutation Database. (Accessed on Sep 2016) [12] Commission decision (2002/364/EC) of 7 May 2002 on common technical specifications for in vitro-diagnostic medical device

86 [ 전문협의회위원 ] 소속기관분야성명 성균관대학교학계조덕 연세대학교학계김신영 서울대학교병원학계김형석 서울아산병원학계고대현 바이오타이드산업계계봉민 한국바이오래드 산업계김애란 다이아제닉스산업계정호철 미르싸이텍 산업계안선아

87 ABO, RhD 이외의혈액형검사체외진단용의료기기허가 심사가이드라인 ( 민원인안내서 ) 발 행 일 2018년 7월 발 행 인 이선희 편집위원장 오현주 편집위원 < 체외진단기기과 > 이원규, 류승렬, 우승민, 이용경, 서두원, 정재연, 김현홍, 손미진, 백승엽, 배성화, 김빛나, 정은지 < 의료기기연구과 > 김미정, 임천일, 이승일, 이승열, 이승노, 김형식, 김미혜, 김세경, 고동현 발행처식품의약품안전평가원의료기기심사부체외진단기기과 본가이드라인은 2016 년도식품의약품안전처의연구개발사업 ( 체외진단용의료기기 ( 혈액응고검사시약등 2 종 ) 허가 심사가이드라인개발연구, 미래평 357) 의 결과를활용하였습니다.

88 ( 우 28195) 충청북도청주시흥덕구오송읍오송생명2로 187 식품의약품안전처연구심사 B동 127호식품의약품안전평가원의료기기심사부체외진단기기과 TEL : ~4663 FAX : ( 식품의약품안전처 ) ( 식품의약품안전평가원 ) 내가지킨청렴실천모아지면청렴사회