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1 1 : ( ) (0 1- PJ4- PG4-0 1VN ) ( ) : ( ) :De ve lo pme nt of the functio na l food for tre atme nt of diabe te s me llitus with a new me cha nis m of actio n : () :

2 1 : (, ) ( ) ( ) (14 pont, ) 6cm

3 2 : 01- P J4 - P G4-0 1V N ) :() : 1: (1 / 1) :()

4 3 :. ( ) ( )Development of the functional food for treatment of diabetes mellitus with a new mechanism of action

5 4 : ( ),, () () ob/ ob m ou se db/ db m ou se INM 803glu cose in sulin toleran ce,. leptin m ou seob/ ob m ou se db/ db m ou seinm80380% eth anol ex tract %, 0.1%, 0.2%on e- w ay ANOVA test. ob/ ob m ou se INM % 0.1% 0.2%6 (P < 0.05). 6(P < 0.05) 0.2%. plasm a in sulin 3(p< 0.05). db/ db m ou se INM % 0.1% 0.2%,. in sulin toleran ce testglucose tolerance test. INM % 0.2%.(p < 0.05) INM 803 INM m g/ kg14.. INM m g/ kg. INM 803.

6 5 : ( ) Project S ummery,, 2. Development of the functional food for treatment of diabetes mellitus with a new T it le mechanism of action K ey W ords treatment of diabetes mellitus, functional food, a new mechanism of action In s tit ut e Biosyn ergen Inc. P roj e ct L e ader Don g - keun,song A s s o ci at e d Com pan y P roj e ct P eri od Biosynerg en In c. T o dev elop an effectiv e and safe food/ dru g for reducing high blood su gar, w e studied th e effect of INM in blood sug ar redu cin g effect, in sulin tolerance, an d acute tox icity u sing type 2 diab etes anim al m odels, ob/ ob m ou se and db/ db mou se. INM (80% eth anol ex tract ; 0.05%, 0.1%, 0.2% ) w as administered orally for 9 w eek s to ob/ ob m ou se, w hich lack s leptin. INM 803 (0.05% 0.1% 0.2% ) decr eased blood su gar lev els fr om 6 w eek of administration in ob/ ob m ou se. Plasm a in sulin lev els sh ow ed a significant decrease (p< 0.05) fr om 6 w eek of adm inistr ation. INM 803 (0.05% 0.1% 0.2% ) also decreased blood su gar lev els in db/ db m ou se w ith out chan ges in body w eight. Interestingly, the INM803- induced decrease in blood su gar lev els w a s maintained up to 9 w eek s after discontinuation of INM (p< 0.05). T o study th e acute toxicity of INM - 803, INM w as administered in a sin gle oral dose of 2000 m g/ kg. And anim als w ere ob serv ed for toxic symptom s for 14 day s in m ale an d female rats. N o tox ic clinical m anifestation s w ere ob serv ed inclu ding lethality. No path ological findin g s w ere ob serv ed in autopsy. T he lethal dose of INM is con sidered to be ab ov e 2000 m g/ kg. In conclu sion, it is su gg est ed that ILM can be a v ery effectiv e in corr ection of high blood su gar w ith a good safety pr ofile.

7 6 : , 15, (Harris, 1998) , (blindness)., 400., 8%- 10%.,.. 90%- 95% 2. 2 db/ db mouse INM803 INM803 INM803, NM803 9, INM803.,,. INM803,. INM803,,. INM803 (BS219), INM803 BS219.

8 INM803. INM803 INM803BS219 INM803 BS219 INM803 BS219 INM803,. 1. INM8032db/ db ob/ ob, 1streptozotocin.. 2. INM803 BS2192db/ db ob/ ob, 1streptozotocin.. 3. INM803glu cose toleran ce test in sulin tolerance test,, cdna array. glucose tran sporterglut 4, IRS 1-4 (in sulin receptor sub strate) (immun ohistochemistry ). 4. INM803 BS219glu cose toleran ce test in sulin tolerance test,, cdna array. glu cose tran sporter GLUT 4, IRS 1-4 (in sulin receptor sub strate ) (immun ohistochemistry ) (in situ hybridization, RT - PCR, N orthern blot, w estern blot ). 5. INM803 BS219( ), ( ) 4, (3 ) 6. INM80390%-,. (10 kg). ( 1 )

9 7. BS219BS 219 chir al sy nth ondiol. (2 ) 2. 1) INM8032ob/ ob INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% ) INM803,, (1) ob/ ob 8(0 time) 230 mg/ dl17(9). INM803INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% ) INM % (p < 0.001), 0.1% (p < 0.001), 0.2% (p < 0.001)(Fig 1 ) (2) ob/ ob 8(0 time) 25 g17(9) 46g. INM803INM % (p< 0.05) (F ig 2 ) (3) ob/ ob 8(0 time) 5 ng/ dl mouse 10 17(9). INM803 INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )INM % (p< 0.05) 9INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% ) (F ig3 ) 2 ) INM8032db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% ),,, (1) db/ db 8(0 time) 100 mg/ dl 17(9) 500 mg/ dl. INM803 INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )INM % (p < 0.05), 0.1% (p< 0.01), 0.2% (p< 0.01) (F ig4 ) (2) db/ db 8(0 time) 30 g17(9)

10 (3) ob/ ob 8(0 time) 10 ng/ dl mouse 10 7ng/ 17(9). INM803INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% ) INM803.(Fig 6) (4) INM803glucose 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 db/ db m ou se 12glu cose (2g/ kg ) 30. (Fig 7) (5) INM803 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 db/ db m ou se 12in sulin (0.5 unit/ kg ) 30 INM % (p < 0.01), 0.2% (p< 0.05). (Fig 8) 3 ) INM803 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 INM 803 9, 9INM % (p< 0.01), 0.1% (p < 0.01), 0.2% (p < 0.001) (Fig 9) 4 ) 1 streptozotocin streptozotocin (250 m g/ kg ) m g/ dl mou se INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 (Fig 10) 5) BS2192db/ db INM803 (0.002%, 0.01%, 0.03% ), (1) db/ db 8(0 time) 200 mg/ dl 17(9). INM803BS219 (0.05%, 0.1%, 0.2% ) INM803(F ig 11) (2) INM803BS219 (0.05%, 0.1%, 0.2% )INM803 (Fig 12) 6) INM803 2,000mg/ kg 14. (1)

11 7) 2 INM 803 1,600mg/ kg 1,600mg 800 mg/ kg. (2 ) 8) Chinese Hamster Lung (CHL) INM 803 CHL. ( 3 )

12 Fig. 1. ob/ ob mouse INM 803. ob/ ob mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3. * P<0.05, *** P<0.001 (n=6)

13 Fig. 2. ob/ ob mouse INM 803. ob/ ob mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3. * P<0.05 (n=6)

14 Fig. 3. ob/ ob mouse INM 803. ob/ ob mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3 enzyme- immunoassay. * P<0.05, ** P< 0.01 (n=6)

15 Fig. 4. db/ db mouse INM 803. db/ db mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3. * P<0.05, ** P<0.01 (n =6)

16 Fig. 5. db/ db mouse INM 803. db/ db mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3.

17 Fig. 6. db/ db mouse INM 803. db/ db mouseinm 8030, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 % 3 enzyme- immunoassay.

18 Fig. 7. INM803glucose 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 db/ db mou se 12 glucose (2g/ k g ) 30. (n =6)

19 Fig. 8. INM803 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 db/ db mou se 12 in sulin (0.5 unit/ kg ) 30. * P<0.05, ** P<0.01 (n =6)

20 Fig. 9. INM803 2db/ db INM803 (0.05%, 0.1%, 0.2% )9 INM ** P<0.01, *** P<0.001 (n =6)

21 Fig streptozotocin streptozotocin 250 m g/ k g m g/ dl m ou se INM %, 0.1%, 0.2%9.

22 Fig. 11. db/ db mouse INM 219. db/ db mouseinm 2190, %, 0.01 %, 0.03 % 3.

23 Fig. 12. db/ db mouse INM 219. db/ db mouseinm 2190, %, 0.01 %, 0.03 % 3.

24 3.. 5% 90% 2( ) 1, db/ db mouse INM803. INM803, NM INM803.,. INM803 INM803 2,000mg/ kg 14,. 2 INM 803 1,600mg/ kg 1,600mg 800 mg/ kg, Chinese Hamster Lung (CHL) INM 803CHL. INM803.

25 4. 1 (: ) 3 2 (: ) 3 (: ) 4 (: ) 3 (1) SCI (Impact Factor ) SCI (2) (3 ) (4 ) 1)(),,, , )(),,, , )(), Glu care,, , (5 )

26 (6 ).. INM803 db/ db mou se, ob/ ob m ou se, streptozotocin m ou se 60.1% INM803 glucose tolerance test in sulin toleran ce test glucose in sulin. B S219 BS 219. INM803( ), ( ) 4, INM803 2,000mg/ kg 14, 2 INM 803 1,600mg/ kg 1,600mg 800 mg/ kg Chinese Hamster Lung (CHL) INM 803CHL. 5. (1) 2 1 Dia b et e s (IF :9.0 19) 1 0 (2) db/ db mouse, ob/ ob mouse ( ).

27 )Kee- W on Kim, H ee- Doo Kim, Jun - Sub Jung, Ran - Sook W oo, H ee- Sun g Kim, H ong - W on Suh, Yung - Hi Kim, Don g - Keun Song : Ch aracterization of antidepressant - like effect s of p - syn ephrine stereoisom er s. Naunyn - Schmiedeberg ' s Archiv es of Pharm acology 364:21-26, )Son g, Don g K., Suh, H ong W., Jun g Jun S., Son, Kun H.,W ie Myung B. an d Kim, Yun g Hi.: Antidepressant - lik e effects of p - synephrin e in m ou se m odels of imm obility tests. Neuroscience Letter s. 214: , ) Berthiaume N, Zinker BA. :Metabolic responses in a model of insulin resistance: Comparison between oral glucose and meal tolerance tests. Metabolism. 51(5):595-8, ) Gueorguiev M, Goth ML, Korbonit s M. Leptin and puberty : a review. Pituitary. Jan - Apr ;4(1-2):79-86, ) Rosenbaum M, Nicolson M, Hir sch J, Murphy E, Chu F, Leibel RL : Effect s of w eight ch ang e on plasm a leptin concentr ation s an d energy expenditure. J Clin E ndocrinol M etab82 : ,1997 6) Saladin R, De Vos P, Guerre- Millo M, Leturque A, Girard J, Staels B, Au w erx J : T ran sient in crease in ob ese gene ex pression after food intake or in sulin administration. N ature377 : ,1995 7)Pelleym ounter MA, Cullen MJ, Baker MB, H echt R, W inter s D, Boone T, Collin s F : Effect s of th e obese gene produ ct on b ody w eight regulation in ob/ ob mice. S cience269 : ,1995 8) Cohen B, Novick D, Rubinstein M : M odulation of insulin activities by leptin. S cience 274: , ) Kam ohara S, Burcelin R, H alaa s JL, Friedman JM, Ch arron MJ : A cute stimulation of glu cose m etabolism in mice by leptin treatment. N ature 389: , ) Colem an DL Effects of parabiosis of obese w ith diabetes and norm al mice. Diabetologia 9:294298, ) Pelleym ounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, W inter s D, Boon e T, Collin s F Effect s of th e obese gene pr odu ct on b ody w eight regulation in ob/ ob mice. S cien ce 269:540543, 1995

28 7.

29 0 1- PJ4 - PG4-0 1VN ) ( ) ) ( ) ( 3 ) INM

30 5 c m 3 c m

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