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1 대한내과학회지 : 제 81 권제 6 호 2011 사람면역결핍바이러스감염환자의폐동맥고혈압발생빈도및임상양상 연세대학교의과대학내과학교실 1 심장내과, 2 감염내과 김미현 1 장혁재 1 양영준 1 홍지영 1 강민경 1 양우인 1 심지영 1 하종원 1 정남식 1 신소연 2 한상훈 2 최준용 2 김준명 2 Prevalence and Clinical Characteristics of Pulmonary Arterial Hypertension in Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients Mihyun Kim 1, Hyuk-Jae Chang 1, Young-June Yang 1, Ji Young Hong 1, Min Kyoung Kang 1, Woo-In Yang 1, Chi Young Shim 1, Jong-Won Ha 1, Namsik Chung 1, So Youn Shin 2, Sang Hoon Han 2, Jun Yong Choi 2, and June Myoung Kim 2 Divisions of 1 Cardiology and 2 Infection, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: Human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension (HIV-PAH) is a complication of HIV infection. Due to improvements in HIV survival rates following the introduction of highly active antiretroviral therapy, HIV-PAH has become an important cause of HIV-related morbidity. Thus, the objective of this study was to explore the prevalence and characteristics of HIV-PAH. Methods: Ninety-two patients were enrolled in the study from March to August We investigated clinical characteristics and performed echocardiography. HIV-PAH was defined as having a mean pulmonary arterial pressure (mpap) 25 mmhg based on Mahan's equation, without lung disease or heart disease. The HIV-PAH-possible group was defined as having a tricuspid regurgitation velocity (TRV) of m/s and a pulmonary arterial systolic pressure (PASP) of mmhg. Results: Fifteen patients (16.3%) met the criteria of HIV-PAH based on mpap. With respect to TRV, six patients met the criteria of the HIV-PAH-possible group. Based on the criteria of mpap, the duration of HIV infection was not different with or without HIV-PAH. HIV RNA titers and CD4 T cell counts tended to be higher in HIV-PAH patients (8,607 ± 11 vs. 1,067 ± 64 copies/ml, p = 0.371; 471 ± 148 vs. 499 ± 252 cells/mm 3, p = 0.680, respectively). Echocardiographic indices of the right ventricle were significantly deteriorated in the HIV-PAH group as compared with the non-hiv-pah group (TASPE: vs. 23.2, p = 0.001; Tei index: 0.42 vs. 0.39, p = 0.037). In a multivariate regression analysis, HIV activity factors (HIV duration, HIV RNA titer, and CD4 cell count) were not associated with echocardiographic indices of PAH (mpap, PASP, and pulmonary vascular resistance). Conclusions: In this study, the prevalence of HIV-PAH was comparable to that of previous studies. (Korean J Med 2011; 81: ) Keywords: Echocardiography; Human immunodeficiency virus; Pulmonary hypertension Received: Revised: Accepted: Correspondence to Hyuk-Jae Chang, M.D., Ph.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 250 Seongsan-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , hjchang@yuhs.ac

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 6, 서론사람면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 감염자는급속히증가하여질병관리본부통계에따르면 2010년한해동안총 773명이발생하였다 [1]. 이에따라국가보건, 사회경제적부담의증가로국내에서도 HIV cohort 사업을시행하며역학조사, 치료약제개발, 예방사업등에대한다각적인연구와정책을진행하여 HIV 감염률과후천성면역결핍증후군 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 으로인한사망률감소를위하여노력하고있다. 한편고효율항레트로바이러스요법 (highly active antiretroviral therapy, HAART) 치료가도입된후 HIV 감염자의예후는향상되었으며이에따라심혈관질환에이환되는경우가점차늘어나고있다 [2,3]. 아직 HIV-PAH의병리기전은명확히밝혀져있지않지만, HIV 감염자의경우심혈관질환의전통적인임상적위험인자인흡연력, 고지혈증, 당뇨유병률자체도높은빈도를보일뿐아니라고효율항레트로바이러스약제자체로인해미토콘드리아독성을일으키며좌심실비대, 이완기심부전을발생시켜항레트로바이러스요법도입전후로비교하였을때폐동맥고혈압환자발병률이더증가하여고효율항레트로바이러스요법자체에의한폐동맥고혈압발생관련성을제시하고있다 [4]. 한편바이러스자체에의한만성염증반응과 B형및 C형간염바이러스의이중감염으로 T 림프구의결함, 면역체계장애로인하여염증매개물질유리되어혈관내피세포이상과혈관증식 (angioproliferation) 으로폐동맥고혈압발생에영향을미칠수있다 [5]. 즉, HIV 가감염된림프구와페포대식세포에서염증매개물질, 사이토카인 (imflammatory cytokine) 이유리되어혈관수축을악화시키며 gp120 protein, endothelin, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α 등페동맥의혈관내피세포이상과폐혈관저항이증가되어폐동맥고혈압을발생하게된다. 그러나현재까지는 HIV 감염자가심혈관질환의고위험군임에도불구하고심혈관질환의조기검진이나, 예측모델, 치료알고리즘등이정립되어있지않은게현실이다 [6]. 그러나최근 Nayak 등에의해보고된바에따르면무증상의젊은 HIV 감염자에서심혈관질환의초기증후라고알려진이완기심기능이상이정상인에비해예상외로매우높게나타나심혈관질환의조기검진으로서심초음파의가능성을보여주었으며 [7] 비동맥경화성심혈관질환조기진단에도움이되고있다 [8]. 고효율항레트로바이러스요법의도입후 HIV 감염자의심혈관질환유병률및위험인자에대한연구들중 HIV 감염자의폐동맥고혈압유병률에대한연구가활발히진행되고있는데 [9] 일반집단군폐동맥고혈압발생률보다 HIV 감염자의발생률이수천배로높으며 [2], 폐동맥고혈압은 HIV 감염자의위중한합병질환중하나로사람면역결핍바이러스관련페동맥고혈압, HIV associated pulmonary arterial hypertension (HIV-PAH) 동반에따라 HIV 감염자의생존율이유의한차이가있다 [10]. 고효율항레트로바이러스요법이 HIV 감염자의전반적인예후향상에기여를했지만요법도입과상관없이최근까지의 HIV-PAH 유병률은차이가없었으며 [11] 요법효과와결과에대하여논란이있어왔다 [12]. 폐동맥고혈압은무증상잠복기시진단이어려우며 HIV 감염자의발생빈도상지역적편중이발생하는등기존연구들에서제한점이있다. 따라서 HIV 감염자의장기생존을위해서조기선별검사를통해서심혈관질환특히, 폐동맥고혈압을조기에발견하고추적관찰, 치료하는것이중요한데, 현재까지한국인을포함한동양인 HIV 감염자에서의심혈관질환특히폐동맥고혈압의발생빈도및임상양상에대해서시행된연구는없었다. 따라서이번연구는 2010년 3월부터 2010년 8월까지본원에내원한 HIV 감염환자를대상으로심장초음파를실시하였고, HIV-PAH 발병빈도와임상양상, HIV 감염자의위험인자들과관련성을알아보도록하였다. 대상및방법연구대상 2010년 3월부터 8월까지세브란스병원에내원하였던무증상의 HIV 감염환자들을대상으로전향적으로심초음파검사를시행하였다. 20세미만감염자와이미진단된심장혈관질환, 부정맥을가지고있는환자는대상에서제외하였으며 20세이상의성인으로본연구에자발적인의사로동의한자를대상으로하였다. 기존에발표된무증상당뇨환자에서의심혈관질환유병률을조사한연구에따르면 217명을대상으로검사한결과, 대략 64% 의관상동맥동맥경화질환의유병률을보였으며반면무증상정상인의경우약 20% 의유병률을보였다. 본연구는본기관에내원하는 HIV 감염환자의심혈관질환, 폐동맥고혈압유병률을조사하는데일차적목적이있으므

3 - Mihyun Kim, et al. Pulmonary arterial hypertension in HIV-infected patients - 로통계적피험자산출이필수적인과정은아니었으며연구의가용성을고려하여이러한유병률을고려하여약 100명의 HIV 감염자를대상으로연구하기로결정하였다. 연구참여환자중 8명은연구도중검사시행에동의하지않아대상에서제외되었다. 임상지표와 HIV관련생화학적검사 HIV 감염자에서성별, 연령, CD4 양성 T 림프구수, HIV 진단에서심장초음파시행일까지의기간 (HIV duration), HIV RNA 바이러스의혈중농도 (HIV RNA titer), 기회감염력여부, 고효율항레트로바이러스요법시행여부, AIDS로의발현여부에대해서분석하였다. 심초음파검사경흉부 2차원심장초음파검사로좌심실기능지표인좌심실이완기말지름 (left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD), 좌심실수축기말지름 (left ventricular end systolic diameter, LVESD) 을측정하여좌심실심박출계수 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 를구했으며도플러심장초음파 (doppler echocardiography) 로이완기초기승모판혈류속도 E파를, 조직도플러심초음파검사 (tissue doppler echocardiography) 로이완기초기승모판륜속도인 E' 파를측정하여분할하여 E/E' 을구하였다. 우심방지표로우심방넓이, 우심방의직경을측정하여우심방의내경및용적 (right atrial dimension, volume) 을구하였으며우심방압 (right atrial pressure, RAP) 을측정하여우심방의기능및혈류상태를평가하였다 [13]. 우심실의지표로우심실의수축기말및이완기말내경및용적과외측삼첨판륜의수축기시편위 (tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) 를측정하여우심실구혈률과상관관계를볼수있었으며간헐적파형도플러에서우심실유입로및유출로에서측정한 myocardial performance index (MPI) 또는 Tei index로우심실의기능평가를시행하였다 [14]. 삼첨판역류속도 (tricuspid regurgitation peak velocity, TRV) 를측정하여구한우심실수축기압 (right ventricular systolic pressure, RVSP) 은폐동맥협착이없다면폐동맥수축기압과같으므로이를폐동맥수축기압 (peak pulmonary arterial systolic pressure, PASP) 으로구하였다. 한편 right ventricular outflow tract acceleration time (RVOT ACT) 을측정후, Mahan s equation: 79 - (0.45 RVOT ACT) 공식으로구한 mean PAP 은삼첨판역류가측정되지않는경우에도계산하여구할수있으며우심도자술로측정한 mean PAP 와상호관련성이있어본논문에서평균폐동맥수축기압 (mean pulmonary arterial pressure, mpap) 이 25 mmhg 이상인대상군을 HIV-PAH군으로분류하기도하였다 [15]. 한편, RVOT ACT가 120 ms 이하이면, 90 - (0.62 RVOT ACT) 으로변환하여적용하였으며, 심박동수가 60 미만혹은 100회이상일경우는 Mahan s equation 측정치가부정확한경우가많다고하였으나본연구에서심초음파시행시측정된심박동수는모든대상군에서 회 / 분이내로해당되었다 ( 평균심박동수 : ± 8.45회 / 분 ). 한편폐모세혈관쐐기압 (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) 은우심도자술이아닌도플러심초음파를통하여구한 E/E 을이용하여 E/E 공식으로대신하여구할수있었다 [16]. 한편 right ventricular outflow tract time velocity integral (RVOT TVI) 와 TRV를측정하여 pulmonary vascular resistance (PVR) = (TR velocity/right ventricular outflow tract time velocity integral) ) 을구하였다 [16]. 한편, 기존의 TRV를통하여구한 PASP은심초음파의측정방법에따라과소또는과다추정되는경우가있어신뢰성이떨어졌으나 Cohel's method로구한평균폐동맥수축기압 (mean pulmonary arterial pressure, mean PAP = 0.61 SPAP + 2) 이우심도자술로구한실제 mean PAP 와유의한상관관계를가지고있다고제시되고있어 (r = 0.80, p < 0.05) 상기공식을이용하여 mean PAP이 25 mmhg 이상인 HIV-PAH 대상군의빈도도함께측정하였다 [17,18]. 최근도플러심초음파를통한 mean PAP 측정치가우심도자술로구한측정치의상관성이있다는논문들이제시되고있는데, 본연구에서이용한 Mahan's equation은맥박수등여러가지제약조건이많기때문에폐동맥고혈압을평가할때일차적으로선택하는방법은아니며, 우심도자술을통한 mean PAP 측정이확진방법인것이원칙이나 HIV 감염자의특성상조기선별검사, 연구목적, 정기적인추적관찰을위한침습적인검사시행자체가방법적으로한계가있으므로무증상의 HIV 감염자중 HIV-PAH 빈도정도를고전적인방법으로삼첨판역류속도 (TRV) 를측정하여구한것만으로제한치않고 Mahan's equation, Cohel's methods 등다양한방

4 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 6 호통권제 616 호 법으로측정하기로하였다. 따라서이번연구에서의폐동맥고혈압의진단기준으로심폐질환이없는무증상의 HIV 감염자에서 Mahan's equation 구한 mean PAP 이 25 mmhg 이상인대상군을 HIV-PAH군으로분류하였고 mean PAP 이 25 mmhg 미만인대상군을 non HIV-PAH군으로분류하였다. 또첫번째진단기준에덧붙여 doppler echocardiography로구한 PCWP을토대로 HIV-PAH 군 (mean PAP 25 mmhg and PCWP 15 mmhg), non HIV-PAH 군 (mean PAP < 25 mmhg or PCWP > 15 mmhg) 으로분류하였다. 또한이번연구에서또다른폐동맥고혈압진단기준으로, 유럽심장학회에서제시한폐동맥고혈압의심초음파상진단기준에따라삼첨판역류속도 (TRV) 와폐동맥수축기압 (peak pulmonary arterial systolic pressure, PASP) 을기준으로 HIV-PAH unlikely (TRV 2.8 m/s, PASP 36 mmhg), HIV-PAH possible (TRV m/s, PASP mmhg), HIV-PAH likely (TRV > 3.4 m/s, PASP > 50 mmhg) 의세군으로연구대상자들을분류하였다. 그리고폐동맥고혈압의예후인자인우심방의내경 (right atrial dimension), right ventricular Tei-Index, pericardial effusion, TAPSE 등심장초음파측정치를 HIV-PAH군과 non HIV-PAH군간비교하여평가하였다 [19,20]. 통계방법결과는평균 ± 표준편차로표시하였고 Mahan s equation으로구분한 HIV-PAH군과 non HIV-PAH 군사이의임상적생화학적검사결과와심초음파측정치등의연속변수차이를 two sample t-test로비교평가하였으며명목형변수에대해서는카이제곱검정 (Chi-square test) 을시행하였으며변수의기대값이 5 미만인경우에는 Fisher s exact test를시행하였다. HIV duration, CD4 양성 T 림프구수, HIV RNA titer와 PASP, PVR, mean PAP 등의각각의독립변수들간의상관관계는 Pearson 단순상관분석을이용하였으며, 단변량회귀분석, 다변량회귀분석으로 PASP, mean PAP, PVR 측정치들을종속변수로하고 HIV activity 인자들인 HIV duration, CD4 양성 T 림프구수, HIV RNA titer를입력변수로하여분석하였다. 모든자료의통계처리는 SPSS ( 버전 18.0) 를이용하여분석하였으며, p 값이 0.05 미만인경우를통계학적으로유의한것으로해석하였다. 연구대상자의특성 결 총 92명의 HIV 감염환자가연구대상에포함되었으며이중 88명 (96%) 이남자였으며평균나이는 45.4세였다. 그중 HIV-PAH군은 Mahan s equation으로구분한 HIV-PAH 대상군은 15명 (16.3%) 이었으며추가하여 Cohel's method로구분한 HIV-PAH 대상군은 3명으로 (3.26%) 기존의 HIV 감염자중의 HIV-PAH 유병률인 0.5% 보다빈도가높게측정되었다. Mahan s equation으로구분한 HIV-PAH 대상군은 14명이남자고평균나이는 46.9세였으며 non HIV-PAH 군은 45.1세로 Table 1. Baseline characteristics of HIV-infected patients Variables Values (n = 92, %) Sex Male 88 (95.7) Female 4 (4.3) Age, yr 45.4 AIDS on presentation No 60 (65.2) Yes 32 (34.8) CD4, cells/mm HIV RNA titer, copies/ml 3772 HIV duration, yr 5.64 HAART therapy No 14 (15.2) Yes 78 (84.8) HIV-PAH, mean PAP > 25 mmhg 15 (16.3) Non-HIV-PAH, mean PAP < 25 mm Hg 77 (83.7) HIV-PAH unlikely 83 (90.2) HIV-PAH possible 6 (6.5) HIV-PAH likely 0 (0) PVR > 2, wood units 9 (9.8) Pericardial effusion 0 (0) AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; HAART, highly active antiretroviral therapy; HIV-PAH, human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension; PVR, pulmonary vascular resistance. 과

5 - 김미현외 12 인. 사람면역결핍바이러스감염과폐동맥고혈압 - Table 2. Comparison of characteristics between HIV-PAH and non-hiv-pah patients Variables HIV-PAH (n = 15, %) non HIV-PAH (n = 77, %) p value Sex Female 1 (6.7) 3 (3.9) Male 14 (93.3) 74 (96.1) Age, yr AIDS on presentation No 3 (20) 29 (37.7) Yes 12 (80) 48 (62.3) CD4, cells/mm HIV RNA titer, copies/ml 8,607 1, HIV duration, yr HAART therapy No 1 (7.1) 13 (16.9) Yes 14 (92.9) 64 (83.1) HIV-PAH, human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension; AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; HAART, highly active antiretroviral therapy. 두그룹간의통계학적으로유의한차이는없었다. HIV-PAH 군의 CD4 양성림프구수는 471 μm이었으며 non HIV-PAH군은 499 μm로역시통계적으로유의한차이는없었다 (p = 0.564). AIDS 로의증상발현 (AIDS on presentation) 은 HIV-PAH 군은 3명 (20%), non HIV-PAH군은 29명 (37.7%) 이었으며, HIV의양을반영하는 HIV RNA titer는 HIV-PAH군은 8,607 copies/ml, non HIV-PAH 군은 1,067 copies/ml 로두군사이의통계적유의한차이가없었다 (p = 0.371). HIV 감염일로부터심장초음파검사시행일까지의기간인 HIV duration 은 HIV-PAH 군은 4.71년이었고 non HIV-PAH 군은 5.82년이었으며 HAART 를시행한경우는전체대상자들중 78명 (84.8%) 으로 HIV-PAH 군 15명중 14명 (93%) 이 HAART를시행받았으며 HIV-PAH 군과 non HIV-PAH 군간에통계학적으로유의한차이는없었다. 전체대상자군에서 PAH의나쁜예후인자인심낭삼출은발견되지않았으나전체대상자중 9명 (9.8%) 에서 PVR이 2 wood units 이상으로상승되어있는소견을보였다 (Tables 1 and 2). 폐동맥고혈압의유병률기존의연구들에의하면일반인구중특발성폐동맥고혈압 (idiopathic pulmonary arterial hypertension) 의유병률은 0.02% 정도이며 HIV 감염자에서 HIV-PAH 유병률은약 0.5% 로알려져있는데이번연구에서첫번째진단기준인 Mahan s equation으로구한 mean PAP 25 mmhg 으로구분한 HIV- PAH군은전체대상자 92명중 15명 (16.3%) 이었으며이에덧붙여 PCWP를반영하는 E/E 측정치를고려하여다시구분한 HIV-PAH (mpap 25 mmhg, PCWP 15 mmhg) 군은 8 명 (8.7%), non HIV-PAH군 (mpap < 25 mmhg 또는 PCWP > 15 mmhg) 은 84명 (91.3%) 이었으며상대적으로높은빈도를보였다 [21,22]. 또한 Cohel's method 로구한 mean PAP 이 25 mmhg 이상인 HIV-PAH 대상군의빈도도함께측정하였는데 3명 (3.3%) 이었으며역시기존연구에비하여상대적으로더높은빈도를보였다. 한편, 또다른 HIV-PAH 진단기준으로유럽심초음파학회가이드라인에따라삼첨판역류속도 (TRV), 폐동맥수축기압 (PASP) 으로분류하여, HIV-PAH unlikely 군은 83명 (90.2%), HIV-PAH possible 군은 6명 (6.5%), HIV-PAH likely 군은 0명으로나타났다 (Table 1). 본연구에서는삼첨판역류속도를측정할수없는결측치 3명을제외하였다. 이와같이본연구에서는기존의진단기준인 TRV, PASP 뿐만아니라 mean PAP 을진단기준으로하여총 92명중

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 6, 명 (16.3%) 이 HIV-PAH으로분류되었으며기존연구들에비하여상대적으로더높은빈도를보이는결과에대하여이는기존연구에서는침습적인검사인우심도자술을시행하여폐동맥고혈압을확진한사례이거나심장초음파로 TRV, PASP 측정치만을사용하였으나본연구에서는조기선별검사의목적으로심초음파로측정하여계산한 mean PAP 을진단기준으로세웠으며검사방법및선정기준의차이에따라빈도에차이가있는것으로나타났다 (Tables 1 and 2). HIV-PAH 군과 non HIV-PAH 군사이의심초음파측정치비교 Mahan s equation으로구분한 HIV-PAH군과 non HIV-PAH 군사이의심초음파측정치에대한비교에서 two sample t-test를시행하였고 HIV-PAH군에서 E/E' (p = 0.001), TRV (p = 0.005), PASP (p = 0.005), mean PAP (p = 0.000) TAPSE (p = 0.001), Tei index (p = 0.037), PVR (p = 0.003) 이통계학적으로유의하게차이가있었다 (Table 3). HIV-PAH 발생관련요인들의비교최근고효율항레트로바이러스요법신약개발에의해 HIV 감염자들의예후가향상되고있다고하나이번연구에서 HIV-PAH군과 non HIV-PAH 군사이의 HAART 치료여부, AIDS on presentation과관련하여유의한차이가없었으며 (Table 2), 한편, 기존의연구에서 HIV-PAH의발생은 CD4 양성림프구수나과거기회감염력과관련성이없고 HIV 감염의기간 (HIV duration) 과관련이있다는연구보고가있었으나 [21] 본연구에서 HIV-PAH 여부 (mean PAP 25 mmhg) 와 CD4 양성림프구수, 과거기회감염력과 HIV duration 과는통계학적으로유의한차이가없었다. HIV-PAH의진단기준의변수인 mean PAP, PASP은 Pearson 단순상관분석에따르면 CD4 양성림프구수, HIV duration, HIV RNA titer 와유의한상관관계를보여주지않았으나 PVR 은 HIV RNA titer 정도와통계적으로유의한상관관계를보였다 (r = 0.824, p = 0.044, Table 4). 한편, HIV activity 관련인자인 HIV duration, CD4 양성 T 림프구수, HIV RNA titer 를입력변수로하며 PASP, mean PAP, PVR 측정치들을종속변수로하는단변량회귀분석에서 HIV RNA titer와 PVR가통계적으로유의한상관관계를보였지만, 다변량회귀분석에서는통계적으로유의한상관관계를보이는변수는없었다 (Tables 5 and 6). Table 3. Comparison of echocardiography variables between HIV-PAH and non-hiv-pah patients Variables HIV-PAH (n = 15) Non-HIV-PAH (n = 77) p value LVEF, % E/E' RA area, mm RA length, mm RA diameter, mm RAP, mmhg TAPSE Tei index TRV, m/s PASP, mmhg mpap, mmhg PVR, wood units HIV-PAH, human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension; LVEF, left ventricular ejection fraction; RA, right atrium; RAP, right atrial pressure; TAPSE, tricuspid annular plane systolic excursion; TRV, tricuspid regurgitation peak velocity; PASP, pulmonary arterial systolic pressure; mpap, mean pulmonary arterial pressure; PVR, pulmonary vascular resistance

7 - Mihyun Kim, et al. Pulmonary arterial hypertension in HIV-infected patients - Table 4. Simple correlation analysis between echocardiographic indices of PAH and HIV activity variables in HIV-PAH patients (n = 15) Variables mpap PASP PVR Correlation coefficient p value Correlation coefficient p value Correlation coefficient p value CD4, cells/mm HIV duration, yr HIV RNA titer, copies/ml HIV, human immunodeficiency virus; PAH, pulmonary arterial hypertension; PASP, pulmonary arterial systolic pressure; mpap, mean pulmonary arterial pressure; PVR, pulmonary vascular resistance. Table 5. Association of echocardiographic indices of PAH with HIV activity variables using univariate linear regression analyses (n = 15) Variables mpap PASP PVR β ± SE p value β ± SE p value β ± SE p value CD4, cells/mm ± ± ± HIV duration, yr ± ± ± HIV RNA titer, copies/ml ± ± ± HIV, human immunodeficiency virus; PAH, pulmonary arterial hypertension; PASP, pulmonary arterial systolic pressure; mpap, mean pulmonary arterial pressure; PVR, pulmonary vascular resistance; SE, standard error. Table 6. Association of echocardiographic indices of PAH with HIV activity variables by multivariate linear regression analyses (n = 15) Variables mpap PASP PVR β ± SE p value β ± SE p value β ± SE p value CD4, cells/mm ± ± ± HIV duration, yr ± ± ± HIV RNA titer, copies/ml ± ± ± HIV, human immunodeficiency virus; PAH, pulmonary arterial hypertension; PASP, pulmonary arterial systolic pressure; mpap, mean pulmonary arterial pressure; PVR, pulmonary vascular resistance; SE, standard error. 고찰폐동맥고혈압은우심실의과부하로인하여폐혈관저항의급격한증가로우심부전이악화되어사망까지일으키게하는위중한질환이다. 인구 100만명당 30-50명으로발병될것으로추정되는희귀질환이기는하지만 [23] 몇몇고위험군에서는폐동맥고혈압의발병률은상당히더높아진다. HIV 감염이폐동맥고혈압의위험인자라는사실은이전부터정립되어있으며 1987년 HIV-PAH 첫번째환자가보고되었고 [24] 최근에는다국적, 다기관에서 HIV-PAH에대한많은연구들이진행되고있다. 국내에서는 2008년부터대한심장학회, 대한결핵및호흡기학회등의분과학회별로 Korean PAH registry program을시행하여, 2010년 6월경총 849명의환자가등록되어있으며특발성폐동맥고혈압 (idiopathic PAH) 이 20.7%, connective tissue disease associated PAH가 50.3% 비율을차지하고있으나국내에서 HIV-PAH 유병률에대한보고는전무한상태이다. 프랑스의 French PAH registry에따르면 HIV-PAH 유병률

8 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 6 호통권제 616 호 이 7% 에이르렀고 [22] 미국에서 1991년 HIV-PAH 유병률을 0.5% 로보고하였으나 HAART 도입에도불구하고여러연구에따르면지난 15년동안유병률은약 0.5% 로이전과변화가없었다 [25,26]. 일반인구집단에비하여 HIV 감염자는 PAH 발병위험이 2,500배로높으며 [10] 증상발현으로부터진단까지의기간이 6개월정도로짧다 [27,28]. 폐동맥고혈압이없는 HIV 감염자나특발성폐동맥고혈압환자보다 HIV-PAH군의생존율이유의하게낮은데 (1.3년 versus 2.6년 )[10] 이는, 비특이적인증상으로인하여 HIV-PAH 진단이지연되어약 70% 가 New York Heart Association (NYHA) class III,IV 상태에서진단되어 NYHA class III-IV의 HIV-PAH는 3년생존율이 28% 로 class I-II의 84% 보다유의하게낮다 [29]. 또 HIV-PAH에서 HIV 감염에의한합병증보다폐혈관질환, 우심부전, 급사로폐동맥고혈압자체가독립적인사망원인으로작용하고있으므로 [30] 이런중증도, 심각성에따라 HIV 감염자에서의폐동맥고혈압위험인자들과유병률에대한연구가필요하다고할수있다. 폐동맥고혈압의발병원인과병태생리에대한많은연구가진행되고있는데 cytokine, 혈관내피성장인자발현과 HLA system, genetic predisposition 등에대한연구가있었으나 [31,32] 아직도 HIV-PAH의병인기전은명확하지않다. HAART가 HIV 감염자의전반적인예후향상에기여하였고스위스코호트연구에따르면 HAART을시행한군에서평균우심실수축기압력, 우심방압력이유의하게감소하였고생존율을향상시켰으나 [10,25] 다른연구에서는 HIV-PAH에대하여 HAART의치료효과에대하여논란의여지가있는상태이다 [12]. 한편 HAART에폐동맥고혈압약물치료를병합하는것이 HAART나폐동맥고혈압치료만단독으로시행하는것보다통계적으로유의하게예후가개선되었다는연구보고가있었으나 [11] HIV-PAH에대하여아직까지정립된치료가없는상태로따라서 HIV 감염자의장기생존을위해적극적인선별검사를통해서폐동맥고혈압을조기에발견하고치료하는것이가장중요하다고할수있다 [33]. 현재까지한국인을포함한동양인 HIV 감염자에서의심혈관질환특히폐동맥고혈압의발생양상, 임상적특징에대한연구는없었다. 따라서본연구에서는조기선별검사목적으로심초음파를실시하였고 HIV 감염자에서의 HIV-PAH 의위험인자들과임상양상, 유병률을조사하여 HIV-PAH 진 단의전향적예측모델을설정하는기초자료를제시하고자하였다. 물론폐동맥고혈압의확진검사방법은우심도자술이나, 이번연구에서는 HIV 감염자의특성상연구목적, 조기선별, 정기적인추적관찰을위해진단이용이하고비침습적인진단방법으로심초음파를진행하였다. 그러나기존연구에서심초음파의위양성진단율이높기때문에신뢰도가떨어질수있으며측정자에의한오차가발생할수있고, 삼첨판역류속도를정확히측정할수없는경우 PASP가과다또는과소추정될수있는문제가있어서이번연구에서는기존의진단방식인 TRV, PASP 측정치뿐만아니라폐동맥고혈압의확진기준으로사용되는 mean PAP 을 Mahan's equation, Cohel's method 등, 다양한방법으로도플러심초음파로측정하여폐동맥고혈압유무를구분하였고, 총 92명의연구대상자중 Mahan's equation으로는 15명 (16.3%) 이, Cohel's method 로는 3명 (3.3%) 이폐동맥고혈압진단기준을만족하였고이는다른연구들에비하여상대적으로높은빈도로무증상의 HIV 감염자에서상당수의폐동맥고혈압위험을갖고있는비율이높음을의미한다. WHO 의폐고혈압의분류에서 Class I에속하는다른 associated related PAH 에비하여 HIV-PAH는낮은유병률로인하여조기선별검사와정기적인심초음파추적검사가권고되지않았으나 doppler echocardiography로측정한 mean PAP이우심도자술로측정한 mean PAP 값과의 correlation 관계에대한연구가진행되어신뢰성이확립되고있으므로잠재적인 HIV-PAH 선별검사법으로심초음파가중요한역할을할것으로예상된다. 기존의연구들중, HIV-PAH군에서위의심초음파를통한 PAH 예후인자를직접조사한연구가없어본연구를통하여 mean PAP 측정치가예후예측인자들과의관련성에대하여심층적으로평가하려면 mean PAP 가증가한환자를대상으로더많은환자들로장기간추적검사를시행한다면 HIV- PAH군의진단과치료에중요한역할을하게될것을예상해볼수있다. 한편 HIV-PAH에대한관련요인에대하여, 이전연구들에서는감염단계, 면역결핍상태나 CD4 양성림프구수와상관없이 HIV-PAH가발생하게되었고, 최근 French cohort 연구에따르면정맥약물투여자와 HIV 지속기간과관련하여발생위험이있을수있다는보고가있었다 [22]. 그러나

9 - 김미현외 12 인. 사람면역결핍바이러스감염과폐동맥고혈압 - 아직까지특이적인관련위험요인이없어서, 이번연구에서 HIV-PAH군과 non HIV-PAH 군간의 HIV activity 요인들이관련성이있는지분석하였으며단변량, 다변량회귀분석에서는 CD4 양성 T림프구수, HIV duration, HIV RNA titer들은 HIV-PAH군의 mean PAP, PASP, PVR 등과통계적으로유의하게차이가나타나지않았다. 하지만그중예외로 HIV-PAH의 PVR 측정치는 HIV RNA titer와단변량회귀분석에서통계적으로유의한상관관계를보였지만 (p = 0.003), 다변량회귀분석에서는유의한상관관계를보이지않았다. 본연구는몇가지제한점이있는데, 유병률을본원외래내원기간동안조사하였으므로내원하지않았던기간에발생한경우를알수없으므로유병률이과소추정되었을가능성이있다. 또, 비침습적인조기선별검사로심초음파를이용하였으나선별된환자군에서페동맥고혈압의확진검사인우심도자술을시행하지못하였다는점에서진단의위양성률이증가했다는점이다. 또대상군들에대한기초자료수집과정에서폐동맥고혈압의진단과정중중요한신체검진과 6분보행검사등을시행하지못하여선별검사의항목을포괄적으로이행하지못하였다는점에서제한점이있다. 따라서 HIV 감염자중, 심초음파를이용한조기선별검사로선정된 HIV-PAH군을대상으로추가적이학적검사, 6분보행검사, 우심도자술을시행하여진단과정을포괄적으로진행할수있는총체적인연구방법을계획하고미국, 프랑스처럼 HIV 감염자의대규모 cohort를모집하여 HIV-PAH의예후, 생존율들을분석하며장기간의추적연구를시행하는등, 조기발견과적절한치료에대한더많은노력이필요함을제안하는바이다. 요약목적 : 고효율항레트로바이러스요법의발전으로사람면역결핍바이러스 (HIV) 감염자가장기간생존하게되면서심혈관질환이증가하였으며, 그중 HIV associated pulmonary arterial hypertension (HIV-PAH) 은 HIV 환자의위중한사망원인이되었다. 기존의 HIV-PAH 관련연구에서연구방법에따라 HIV-PAH 유병률이차이가났으며, 폐동맥고혈압은무증상잠복기시진단이어려우며 HIV 감염자의발생빈도상지역적편중이발생하는등기존연구들에서제한점이있었다. 본연구는국내 HIV 환자에서 HIV-PAH의발생빈도 및임상양상을조사하여 HIV-PAH의전향적예측모델을설정하는기초자료를얻고자하였다. 방법 : 2010년 3월부터 8월까지세브란스병원에내원하였던무증상의 HIV 감염환자들을대상으로심초음파검사를시행하였고 HIV 관련생화학적검사를시행하였다. 본연구에서첫번째로정한폐동맥고혈압의진단기준으로심폐질환이없는무증상의 HIV 감염자에서도플러심초음파로구한 mean pulmonary arterial pressure (mean PAP) 이 25 mmhg 이상인대상군을 HIV-PAH군으로분류하였고첫번째진단기준에덧붙여도플러심초음파로구한폐모세혈관쐐기압 (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) 을토대로 HIV- PAH군 (mean PAP 25 mmhg and PCWP 15 mmhg) 으로도분류하였다. 또다른폐동맥고혈압진단기준으로유럽심장학회에서제시한폐동맥고혈압의심초음파진단기준에따라삼첨판역류속도 (tricuspid regurgitation peak velocity, TRV) 와폐동맥수축기압 (peak pulmonary arterial systolic pressure, PASP) 을이용하여 HIV-PAH unlikely (TRV 2.8 m/s, PASP 36 mmhg), HIV-PAH possible (TRV m/s, PASP mmhg), HIV-PAH likely (TRV > 3.4 m/s, PASP > 50 mmhg) 의세군으로도분류하여분석하였다. 결과 : 대상환자 92명중 15명 (16.3%) 이이번연구에서지정한 HIV-PAH 첫번째진단기준에부합하였으며또다른 HIV-PAH 진단기준으로분류한 HIV-PAH unlikely 군은 83명 (90.2%), HIV-PAH possible군은 6명 (6.5%), HIV-PAH likely 군은 0명이었다. HIV-PAH군과 non HIV-PAH 군사이의심초음파측정치에대한비교에서 E/E' (p = 0.001), TRV (p = 0.005), PASP (p = 0.005), mean PAP (p = 0.000) 삼첨판륜의수축기시편위 (tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)(p = 0.001), Tei index (p = 0.037), pulmonary vascular resistance (PVR) (p = 0.003) 이통계학적으로유의하게차이가있었다. HIV- PAH 여부 (mean PAP 25 mmhg) 는 CD 4 양성 T 림프구수나과거기회감염력과 HIV duration 과는통계학적으로유의한차이가없었으며 HIV-PAH의진단기준의변수인 mean PAP, PASP은 Pearson 단순상관분석에따르면 CD4 양성림프구수, HIV duration, HIV RNA titer와유의한상관관계를보여주지않았으나 PVR은 HIV RNA titer와통계적으로유의한상관관계를보였다 (r = 0.824, p = 0.044). 한편, HIV activity 관련인자인 HIV duration, CD4 양성 T 림프구수, HIV RNA titer를입력변수로하며 PASP, mean PAP, PVR 측정치들을

10 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 6, 종속변수로하는단변량회귀분석에서 HIV RNA titer와 PVR이통계적으로유의한상관관계를보였지만, 다변량회귀분석에서는통계적으로유의한상관관계를보이는변수는없었다. 결론 : 본연구에서 HIV-PAH 유병률은 16.3% 로기존의연구들과상대적으로차이가났으며한편 HIV activity와 HIV duration은 HIV-PAH의발생과중증도를예측하지못하였다. 따라서 HIV 감염자중심초음파를이용한조기선별검사로 HIV 감염자의대규모 cohort를모집하여 HIV-PAH 예후, 생존율을분석하며장기간의추적연구를시행하는등조기진단과적절한치료에대한더많은노력이필요하겠다. 중심단어 : 사람면역결핍바이러스 ; 폐동맥고혈압 ; 심초음파 REFERENCES 1. Korea Centers for Disease Control and Prevention. Infection disease reference information [Internet]. Seoul (KR): Korea Centers for Disease Control and Prevention, c2011 [cited 2011 Aug 10]. Available from: observation/stat/pop/stat_pop03.html. 2. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Currier JS, Taylor A, Boyd F, et al. Coronary heart disease in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33: Zareba KM, Miller TL, Lipshultz SE. Cardiovascular disease and toxicities related to HIV infection and its therapies. Expert Opin Drug Saf 2005;4: Currier JS. Update on cardiovascular complications in HIV infection. Top HIV Med 2009;17: Grinspoon SK, Grunfeld C, Kotler DP, et al. State of the science conference: initiative to decrease cardiovascular risk and increase quality of care for patients living with HIV/AIDS: executive summary. Circulation 2008;118: Nayak G, Ferguson M, Tribble DR, et al. Cardiac diastolic dysfunction is prevalent in HIV-infected patients. AIDS Patient Care STDS 2009;23: Khunnawat C, Mukerji S, Havlichek D Jr, Touma R, Abela GS. Cardiovascular manifestations in human immunodeficiency virus-infected patients. Am J Cardiol 2008;102: Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP Jr, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr 2002;30: Opravil M, Pechère M, Speich R, et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension: a case control study: Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Cicalini S, Chinello P, Grilli E, Petrosillo N. Treatment and outcome of pulmonary arterial hypertension in HIV-infected patients: a review of the literature. Curr HIV Res 2009;7: Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Barbarini G. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in combination in patients with HIVassociated pulmonary hypertension. Heart 2006;92: Bossone E, Citro R, Ruggiero A, et al. Echocardiography and pulmonary arterial hypertension. Monaldi Arch Chest Dis 2007; 68: Schannwell CM, Steiner S, Strauer BE. Diagnostics in pulmonary hypertension. J Physiol Pharmacol 2007;58(Suppl 5):S591-S Naser N, Buksa M, Sokolovic S, Hodzic E. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with heart diseases compared with cardiac catheterization. Mat Soc Med 2011;23: Kuppahally SS, Michaels AD, Tandar A, Gilbert EM, Litwin SE, Bader FM. Can echocardiographic evaluation of cardiopulmonary hemodynamics decrease right heart catheterizations in end-stage heart failure patients awaiting transplantation? Am J Cardiol 2010;106: Er F, Ederer S, Nia AM, et al. Accuracy of Dopplerechocardiographic mean pulmonary artery pressure for diagnosis of pulmonary hypertension. PLoS One 2010;5:e Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;179: Bossone E, Bodini BD, Mazza A, Allegra L. Pulmonary arterial hypertension: the key role of echocardiography. Chest 2005;127: Bossone E, Chessa M, Butera G, et al. Echocardiographic assessment of overt or latent unexplained pulmonary hypertension. Can J Cardiol 2003;19: Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S43-S Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177: Peacock AJ. Treatment of pulmonary hypertension. BMJ 2003;326: Kim KK, Factor SM. Membranoproliferative glomerulonephritis and plexogenic pulmonary arteriopathy in a homosexual man with acquired immunodeficiency syndrome. Hum Pathol 1987;18: Zuber JP, Calmy A, Evison JM, et al. Pulmonary arterial

11 - Mihyun Kim, et al. Pulmonary arterial hypertension in HIV-infected patients - hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38: Opravil M, Sereni D. Natural history of HIV-associated pulmonary arterial hypertension: trends in the HAART era. AIDS 2008;22(Suppl 3):S35-S Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases. Chest 2000;118: Currier JS, Lundgren JD, Carr A, et al. Epidemiological evidence for cardiovascular disease in HIV-infected patients and relationship to highly active antiretroviral therapy. Circulation 2008;118:e29-e Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russi EW. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991;100: Ascherl G, Hohenadl C, Schatz O, et al. Infection with human immunodeficiency virus-1 increases expression of vascular endothelial cell growth factor in T cells: implications for acquired immunodeficiency syndrome-associated vasculopathy. Blood 1999;93: Morse JH, Barst RJ, Itescu S, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV infection: an outcome determined by particular HLA class II alleles. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(4 Pt 1): Sitbon O. HIV-related pulmonary arterial hypertension: clinical presentation and management. AIDS 2008;22(Suppl 3):S55-S