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1 에볼라 (Ebola) 바이러스의출현과국제사회의대응현황 < 목차 > Ⅰ. 에볼라바이러스의재등장 Ⅱ. 주요이슈 Ⅲ. 결론및시사점 Ⅳ. 참고문헌 Ⅰ 에볼라바이러스의재등장 1. 왜아프리카인가? 에볼라 (Ebola) 바이러스는 1976년자이르 1) 와수단에서최초로발견근원지였던자이르얌부쿠 (Yambuku) 를가로지르는에볼라강의이름을따서에볼라바이러스라부름필로바이러스 (Filovirus) 과에해당하는에볼라바이러스는총 4개 (Ebola Sudan, Ebola Zaire, Ebola Ivory Coast, Ebola Reston) 의서브타입으로구분 2) - 필리핀에서유래된 Ebola Reston 타입을제외하고는대부분아프리카지역에서발견 * 본고는 KoFC 조사연구실엄기현책임연구원이집필하였으며, 본고의내용은집필자의견해로당행의공식입장이아님 1) 現콩고민주공화국 (Democratic Republic of Congo) 2) 문헌에따라서는 Zaire, Bundibugyo, Tai Forest, Sudan, Reston 에볼라바이러스로구분되기도함. 75

2 외부원고 < 필로바이러스의계통수 (phylogenetic tree) > 자료 : Hartman et al. (2010) Ebola and Marburg hemorrhagic fever. Clinics in Laboratory medicine, 30: 처음발견된에볼라바이러스는 Ebola Sudan으로자이르와근접한도시인나자라 (Nzara) 와마리디 (Maridi) 에서 1976년 6월부터 11월까지 284명의감염자중 150명이사망지난 30년간 20회이상출현한에볼라바이러스는 년, 년, 년기간에집중됨 2014년현재진행중인에볼라바이러스는가장높은치사율 (70~90%) 을가진 Ebola Zaire와유전적으로 97% 일치 (Fauci, 2014) 1976년부터 2012년까지 23건의에볼라출혈열발병이있었고약 2,388명이감염, 1,590명이사망주로수단 (1976, 1979, 2004), 콩고민주공화국 (1976, 1977, 1995, 2007, 2008), 가봉 (1994, 1996, 2001, 2002), 우간다 (2000, 2007, 2011, 2012), 콩고공화국 (2001, 2002, 2003, 2005), 코트디부아르 (1994) 와같은사하라인근국가에집중 76

3 에볼라바이러스발병 자료 : Pourrut et al. (2005) The natural history of Ebola virus in Africa. Microbes and Infection, 7: 인간과동물의혈청학적조사 (serosurvey) 결과, 기니, 시에라리온, 라이베리아, 나이지리아, 카메론, 차드, 중앙아프리카, 에티오피아, 마다가스카르에서도에볼라 바이러스감염흔적이나타난바있음 주로선진국이아닌아프리카지역에서출현하고있어질병의정확한원인규명과치료법개발에난항현재까지에볼라출혈열치료제가보건당국의허가를받은경우가없어치료방법이제한적 77

4 외부원고 환자가아프리카지역에몰려있어다국적제약사에게신약과백신을개발할인센티브가부족또한, 아프리카에는임상시험을진행할수있는의료인프라가부족하여신약개발가능성이낮은상황 - 이번 2014년발병도중임상시험이시작되지않는다면, 전임상에해당하는동물실험외에는진행되기어려울전망지금까지는질환이발생한후병원소 ( 病原巢, reservoir) 를찾기위해발병주변지역생태계를탐색하거나, 정부지원을받아실험실단계에서동물실험을통해후보약물에대한효과를검증하는정도죽은동물을식용으로사용하는문화역시전염성질환을예방하기어려운요소중하나 병원소를찾기전까지는에볼라출혈열이왜아프리카지역에서만출현하는지등에대해규명하기어려울전망에볼라바이러스의반복적인출현은병원소의존재를간접적으로입증 (Feldmann et al., 2004) 시켜조속한탐색이필요 - 병원소는바이러스, 박테리아등과같은감염원의숙주역할을하며해당병원체에대해일반적으로무증상 - 숙주가발견되면해당병원체의생명주기와예방책에대한연구를비약적으로발전시킬수있음현재과일박쥐 (fruit bat) 가병원소로의심받고있지만, 아직과학적근거가부족한상황 - 필로바이러스와유전적으로유사한광견병바이러스 (rabies virus), 헨드라바이러스 (hendra virus), 니파바이러스 (nipah virus) 의병원소가박쥐여서주실험대상 년나자라인근목화공장노동자가감염되었는데, 창고에서큰 78

5 박쥐가서식한것으로조사 (Pourrut et al., 2005) 년케냐에서프랑스엔지니어는마버그 (Marburg) 바이러스에감염되기전박쥐가많은동굴을방문 (Smith et al., 1982) * 하지만, 우리에가둔개코원숭이와버빗원숭이를똑같은동굴에넣었을때에볼라바이러스에감염되지않음 에볼라바이러스감염경로가설 자료 : Formenty P. (2014) Ebola virus diseases. in Emerging Infectious Diseases: Clinical case studies (Chapter 9): 왜아프리카에서에볼라바이러스가주기적으로출현하는지에대한원인은불분명하지만, 에볼라바이러스가쉽게퍼지는지에대한이유는설명가능 - 각종생활습관과미흡한의료시스템이에볼라바이러스의확산속도를높이고, 해당국정부는물론 WHO와같은국제기구의대응을무력화 - 장례의식및식습관에대해평소이상의주의를기울필요 79

6 외부원고 2001~2004년, 가봉과콩고공화국에서에볼라출혈열이발병하였을때, 주변지역에서다수의동물사체 ( 死體 ) 가발견당시고릴라, 침팬지, 다이커영양 ( 羚羊 ) 등이에볼라바이러스에감염 년부터 2003년사이, 콩고공화국의 Lossi sanctuary(320km2) 에서고릴라와침팬지의개체수는각각 50%, 88% 감소 (Leroy et al., 2004) -즉, 침팬지와고릴라는병원소일가능성이낮지만, 인간과동일한에볼라바이러스에전염되고전파시킬수있다는의미열대우림에서는사체가 3주안에부패되기때문에 3~4시간내거리에서발견되는사체가주로바이러스를전파 1976년부터병원소를찾기위한필드스터디가꾸준히진행되었지만, 지금까지도미해결과제 - 발병지역에서빈대 818마리, 모기 1,500마리, 돼지 10마리, 소 1마리, 박쥐 7마리, 쥐 123마리, 다람쥐 8마리, 긴꼬리원숭이 (cercopithecus monkey) 6마리, 영양 3마리등에서바이러스를검출하려하였으나실패 (Johnson, 2004) - Arata 등도 1976년수단에서 499마리의척추동물을대상으로도의미있는데이터를얻지못함 년키크위트 (Kikwit) 발병때도척추동물 2,814마리, 절지동물 (arthropods) 27,843마리를대상으로실험하였지만, 실패로결론 (Reiter et al., 2004) * 쥐 1,759마리, 박쥐 539마리, 식충동물 114마리, 새 184마리, 파충류 양서류 127마리, 모기 15,118마리, 흡혈파리 124마리, 빈대 6,538마리, 벼룩 144마리, 이 103마리, 진드기 5,816마리 80

7 병원소탐색을위한필드스터디에서사용된동물개체수 자료 : Pourrut et al. (2005) The natural history of Ebola virus in Africa. Microbes and Infection, 7: 이후에도여러차례병원소를찾기위한시도가있었으나, 만족할만한결과를얻지못하고마무리현재도별다른증상과피해없이바이러스를운반하는동물을찾는것이최우선과제 아프리카는에볼라바이러스外다수의전염성질환에도시달리고있어문제가심각말라리아, 황열병 (yellow fever) 등과같은전염병의초기증상이에볼라출혈열의초기증상과유사하여별도의진단기기없이는구분불가말라리아로인한사망자수는매년백만명을초과하기때문에해당지역의료진은고열로입원하는환자는우선말라리아치료제를처치 - 이에개선효과가나타나지않으면그다음후보질환에대한처방을내리기때문에에볼라바이러스를초기단계에진압하기어려움 81

8 외부원고 에볼라바이러스에대한공포가증폭되고, 해외의료진에대한불신이커지면서현지분위기는점점악화전임상단계에있는후보약물과백신을환자에게긴급투여하는방안이제시되자, 환자들사이에서는희비가엇갈림과거일부다국적제약사가저질렀던비윤리적 무허가임상시험을떠올리면서강한거부반응을나타내는가하면, - 현지의료진의사망자수가가파르게늘어남에도불구하고후보약물사용에대한의사결정을미루다가, - 미국의료진 2명이감염되고, 스페인신부가사망하고나서야후보물질사용을결정한선진국중심의사고를강하게비판 Roo 등은 1995년키크위트사태생존자들을대상으로에볼라바이러스가주는심리적변화관련설문조사를실시 - 증상이나타났을때에볼라출혈열을의심한환자는 32% 에불과 - 진단결과가나오기전, 환자 50% 는자신의상태가심각한수준이라고예측 - 47% 는감염질환에대해강하게부인하는모습을보였고, 21% 는주변편견섞인시선을매우두려워함 - 80% 의환자가가족및친구와심적고통을공유하였지만, 12% 는의료기관과사회에서멀리도망가고자시도 WHO는 8월 29일기준으로에볼라바이러스로인한전체사망자수가 1,552명 ( 감염자수 3,062명 ) 이라고발표의료기관방문을거부하고자택에서가족의케어또는부족힐러를찾아가는환자가많아실제사망건수는이보다많을것으로예상일부아프리카국가에서는질환을바이러스 박테리아등이아닌주술과포이즈닝에의한사건으로받아들이는경향이강해의료기관보다는부족힐러를선호 (Hewlett et al., 2003) - 따라서, 전염성질환의확산을더욱촉진시킬가능성이농후하여해당지역 82

9 보건당국의분발이요구됨 2014년이전까지집계된전체환자수보다이번발병으로인한환자수가많은이유는인구밀집도가높은점을들수있음또한, 과거에볼라바이러스를겪지않은국가에서발병하였기때문에초기발견이쉽지않았음 - 이미에볼라바이러스를경험한국가에서도초기대응이어려운점은마찬가지선진국에서도에볼라바이러스가출현한적이있지만, 대부분실험실에서감염되었기때문에, 초기대응이가능하였음 - 치료제는없지만완화치료 (palliative care) 로나아지는경우가많았고, 철저한환자격리를통해주변확산을봉쇄 - 하지만, 금번에볼라바이러스가아프리카외지역에서발견된다면의료시스템이선진화된국가의경우도심리적으로동요할가능성이높음 2. 에볼라바이러스의위험성 미국질병통제예방센터 (The Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 는에볼라바이러스를위험성이가장높은 Category A로분류에볼라출혈열은사람간전염성이타질환에비해낮지만, 치사율이매우높아 A등급으로분류 - 공기중전염이어렵고, 체액을통해서만전염되기때문에전염루트가제한적잠복기는짧게는 2일에서길게는 21일로알려졌으며, 이기간동안은전염성이없는것으로나타남 (Formenty et al., 2006; Hall et al., 2008; Hewlett et al., 2005). 83

10 외부원고 에볼라출혈열환자는의료기관의엄격한격리프로토콜에따라치료및모니터링을실시해야하고특히의료진의안전확보가중요 년이전까지아프리카에서의료진만 180여명이사망하였으며, 환자와가장가까이있는간호사의감염률이매우높아병원시스템붕괴가우려 년에는의료진 240명이감염되고, 120명이사망 3) 현재발병중인에볼라출혈열은역대최악수준으로올해안에사태가진정되기어려울가능성이높은상황 - 지난 8월, 세네갈등타아프리카국가는물론감염된여행객이자국으로입국하면서사태의심각성을더함 에볼라바이러스의유전체는 7개의구조단백질과하나의비구조적단백질 (soluble glycoprotein) 을 encode함형태학 (morphology) 상으로에볼라바이러스의유전체는직선상으로배열되어있고 homotrimer 구조를보임에볼라와마버그바이러스는필로바이러스과 (filoviridae family) 에포함되고각각 1976년, 1967년에처음발견필로바이러스의길이는 80nm 정도이고, 어원은라틴어가느다란실이란뜻을가진 filum 에서옴가봉과자이르에서발견된에볼라바이러스유전체는거의일치 - 세포막당단백 (membrane glycoprotein) 은 1.7%, 핵단백질 (nucleoprotein) 은 1.3%, 40-kDa 구조단백질 (structural protein) VP40 1.2%, 24-kDa 구조단백질 (structural protein) VP24 0.9% 의돌연변이를보임 3) WHO; Health workers Ebola death toll mounts. SBS ( ) 84

11 필로바이러스의전자현미경상모습 ( 위 ) 과유전적구조 ( 아래 ) 주 : (A) MARV, (B) EBOV-S, (C) MARV (arrow indicates a branch point in filamentous particle), (D) EBOV-Z, (E) EBOV-Z (arrow indicates glycoprotein peplomers on virion surface), (F) MARV (arrow indicates glycoprotein peplomers on virion surface), (G) EBOV-S nucleocapsids obtained from infected Vero E6 cell culture medium. 자료 : Hartman et al. (2010) Ebola and Marburg hemorrhagic fever. Clinics in Laboratory Medicine, 30(1):

12 외부원고 에볼라바이러스는면역의 1차방어선이라할수있는대식세포 (macrophage) 와수지상세포 (dendritic cell) 를공격하여번식하는특성을보유 (Bausch et al., 2008; Schnittler et al., 1993) 15~20개출혈열에서대식세포와수지상세포를공격하는등에볼라출혈열과유사한병인학 ( 病因學, etiology) 적특성을보임 (Bray, 2005; Bray and Geisbert, 2005) 에볼라바이러스의발병과정 (pathogenesis) 주 : 감염된 macrophage와 dentritic cell은에볼라출혈열의주요특징. 분비된 cytokines, chemokines 등은혈관의투과도를높여 monocyte/macrophage가추가적으로몰리게되어혈액응고를유발. 감염된면역세포에서번식한바이러스는몸전체로퍼져여러기관의 parenchymal cells에서괴사 (necrosis) 를일으킴. 림프구를공격하는특징때문에인체의 adaptive immune response가작동하기어려워짐. 자료 : Bray M., and Geisbert TW. (2005) Ebola virus: The role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37:

13 필로바이러스출혈열도패혈성쇼크 (septic shock) 에서나타나는극심한면역반응이관찰 (Bray and Mahanty, 2003) 침입후면역세포를무력화시킨후개체수를늘리고혈관의투과도를높여출혈을유발하는과정이단시간에일어남 - 감염성질환을효율적으로모니터링하기위해서는진단시스템이필수 (Kessel, 2014) 증상으로는고열, 구토, 설사, 내부출혈, 발진등이있지만, 육안상으로타질환과구별하기엔무리 - 몸전체에서전염증성사이토카인 (proinflammatory cytokines) 와케모카인 (chemokines) 분비는고열, 혈관불안정, 저혈압으로이어지고, 심각할시장기부전을유발 (Hoenen et al., 2006) - 현재와같은에볼라공포가확산되기이전상태에서고열환자를에볼라출혈열로의심하는경우는매우드뭄에볼라바이러스는번식과정에서면역시스템을억제시키고, 특히인터페론의기능을저하시킴 (Reid et al., 2006) 현재의에볼라바이러스가어느정도의피해를입힐지는미지수이지만, 신약및백신에대한임상과병원소탐색에대한노력은과거그어느때보다늘어나야함과거이상의자원을투입하여주변생태계를탐색, 병원소를규명하는것이급선무보건당국은임상을진행하기위한행정절차를간소화하여신약과백신임상을최대한빨리시작할필요 -단, 윤리규정에어긋나지않는임상을진행하여야하기때문에단시간내에시작되기어려움선진국에서조차에볼라바이러스를취급하는과정에서감염사례가발생하고있어철저한관리체계가중요 (Feldmann, 2010) 87

14 외부원고 년, 독일실험실에서쥐를에볼라바이러스에감염시키기위해사용된주사기에연구자가찔려감염된경우가있음 - 유사한실험실사고가영국 (1976), 미국 (2004), 러시아 (2004) 에서도일어나, 주의가요구됨 1994년코트디부아르타이국립공원 (Taï National Park) 에서침팬지공동체의행동학적연구를하던중사체를발견하여, 사인을분석하기위해부검을실시, 내부출혈을발견하였는데, 8일뒤연구자가감염 (Formenty, 2014) 아래예시는의료진이에볼라출혈열을진단하기어려운이유를간접적으로설명 (1일차) 환자가고열로몸을부들부들떨고있어말라리아를의심, halofantrine을투여 (3일차) 하지만, 별다른차도가없어, 600km 거리에있는 Adidjan 소재클리닉까지이송됨. 환자는오한, 두통, 근육통을호소하였지만심각한상황은아니었음 -복부, 심장, 폐, 목, 혀에대한기본검사결과는정상 (4일차) 여전히말라리아가의심되어 quinine(1.6g/ 일 ) 을정맥주사로투여 - 체온이 40 에서내려오지않았고, 귀먹음증세가나타면서 quinine 투여를중지 (5일차) 설사 ( 하루 7회 ) 가시작되었고, 피는섞이지않음. 곧바로메스꺼움, 구토, 식욕부진이나타났고, 가렵지않은발진이어깨 등에이어몸전체에퍼짐 - 일시적기억력장애, 불안, 혼란, 과민등중추신경계문제를보이기시작 (5~7일차) 소변량이급감하였고, 혈액을채취하여기생충감염여부를반복적으로확인하였으나, 결과는음성 -수액(Ringer-lactate solution) 과항생제 (pafloxacin에서 amoxicillin clavulanate) 를투여 88

15 - 흉부 X-ray는정상이었지만, 환자에게그램음성패혈증 (gram-negative sepsis) 증상이나타나기시작 (6일차) 환자의상태가개선되지않아, 7일차에에어엠뷸런스 (Air Ambulance) 로스위스에이송 - 라이베리아와근접한지역에서감염되었기때문에, 해당지역에서많이발생하고있는라사열 (Lassa fever) 로의심 - 비행기내에서환자는마스크를착용하였고, 의료진들도마스크, 장갑, 가운으로보호하여감염을예방 (8일차) 바젤대학병원에서치료를시작, 특수격리시설 (single double-door isolation room with negative pressure) 에입실 - 환자는피로를호소하였지만, 의식은확인 Tai Forest Virus 에감염된환자에서나타나는증상 자료 : Formenty P. (2014) Ebola virus diseases, in Emerging Infectious Diseases: clinical case studies p , Academic Press, Elsevier 89

16 외부원고 -촉진( 觸診, palpation) 중환자가비장과간쪽에통증을호소하여초음파복부촬영을실시하였지만, 결과는정상으로판독 - 댕기열 (dengue fever), 리케차병 (rickettsial disease), 유행성출혈열 (hantavirus infection), 렙토스피라병 (leptospirosis), 장티푸스 (typhoid fever), 말라리아등에대해감별진단 - 출혈이미미했기때문에의료진은출혈열가능성은낮다고추정 * 모든에볼라바이러스감염환자가출혈을보이지않는사실이문제 - 그램음성패혈증, 렙토스피라병, 리케차병이의심되어정맥주사로항생제시프로플록사신 (ciprofloxacin) 과독시사이클린 (doxycycline) 를투여 (9일차) 이틀간열이내려, 환자의옷과그릇등을일반병원프로토콜에준하여처리 (11일차) 격리강도를낮추었지만열이다시오르기시작 - 설사는변비로바뀌었고, 환자는음식을평상시처럼먹게됨 (15일차) 결국퇴원조치가내려졌는데, 환자의몸무게가 10% 감소 - 두피가건조해져탈모가많이진행되었고, 약 3개월간지속됨 위사례에서볼수있듯이 epidemic이아닌상황에서에볼라출혈열을초기에진단하기란매우어려움따라서, 의료기관및보건당국이에볼라바이러스의출현을감지하기까지의시차는불가피아프리카현지상황에맞는최소한의의료시스템을마련해야하지만, 국제사회의도움없이는달성불가능 90

17 Ⅱ 주요이슈 년발병 이번에볼라출혈열이발병한후약 3개월뒤에아프리카보건당국은에볼라바이러스의출현을인식이미많은환자가발생하였고, 주변국으로이동이용이하기때문에바이러스확산이예상되는상황기니정부등은부족한의료인프라와대응경험등을이유로국제사회에도움을요청국경없는의사회 (Médecins Sans Frontières) 와 WHO 등이긴급히의료진을파견하였지만, 감염자수는계속해서증가중지난 1995년에볼라출혈열발병때도약 4개월이지난시점에에볼라바이러스존재를인지 - 의료시스템이개선되지않는다면이와같은시차는앞으로도계속될가능성이높음 < 서아프리카지역에서의감염 / 사망건수 (2014 년 8 월 11 일기준 )> 자료 : WHO( Fauci AS. (2014) Ebola-Underscoring the global disparities in health care resources. The New England Journal of Medicine, August 13, DOI: /NEJMp 재인용 91

18 외부원고 1976년부터최근까지의감염자는 1,849명이었으나 (Hoenen et al., 2006), 2014년발병한에볼라바이러스에는 3,069명이상이감염되고 1,552명이사망 4) - 보건당국은금번에볼라바이러스사태가매우심각한수준이라고언급 - WHO는이번사태를잠재우기위해서는 $430백만이필요하다고밝혔으며 5), 상황이악화될시추가비용이불가피할전망 2014년 8월현재, 에볼라바이러스감염자수증가추세는오히려상승하고있어상황이계속악화되고있는양상 조기진단이중요하지만, 의료인프라가부족한아프리카에서관련체계구축은당분간무리에볼라바이러스감염여부를진단하는방법으로는 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay), 항원검출테스트 (antigen detection tests), 혈청중화시험 (serum neutralization test), RT-PCR(reverse transcription polymerase chaing reaction), 세포배양을통한바이러스분리가있음 - 하지만, 첨단시설을갖춘실험실에서나볼수있는기기들이대부분으로현지에서직접적용하기엔많은무리가따름 필로바이러스진단방법별장단점 자료 : Hartman et al. (2010) Ebola and Marburg hemorrhagic fever. Clinics in Laboratory medicine, 30: ) WHO; Death toll passes 1,550 as Ebola outbreak accelerates, officials say, CNN ( ) 5) Ebola fight needs $430 million to end outbreak, WHO says, Bloomberg ( ) 92

19 에볼라출혈열과말라리아, 장티푸스, 이질 (shigellosis), 콜레라, 렙토스피라병, 페스트 (plague), 리케차병, 회귀열 (relapsing fever), 수막염 (meningitis), 간염, 기타출혈열등을감별진단하는작업은앞에서본사례와같이매우어려움 - 말라리아치료제와항생제가효과가없을시출혈열을의심하는것이일반적 (Formenty, 2014) 아래그림에서처럼현지에있는환자격리시설은임시방편에불과하여, 환자의가족은물론의료진까지도심각한감염위험에노출 필로바이러스출혈열환자격리및요양시설 자료 : Bausch et al. (2008) Treatment of Marburg and Ebola hemorrhagic fevers: A strategy for testing new drugs and vaccines under outbreak conditions. Antiviral Research, 78:

20 외부원고 - 일부만이기존의료기관에설치되고, 대부분급조한시설물이어서국제기준에미달 - 임상시험은환자가있는지역에서진행되어야하기때문에열악한시설에서얼마만큼신뢰도높은데이터를만드는가가관건 에볼라바이러스에대한정확한정보가부족한상황은각국정부가대처하기어려운상황을초래언론과 SNS로빠르게확산된에볼라바이러스에대한공포심리는주변국가의체계화된대응을방해 - 공항및국경폐쇄등다양한방식으로발병국가를고립시켜현지에서의혼란을가중대륙간이동이편리해지면서지리적으로먼국가에까지에볼라바이러스에대한공포가퍼지며, 병원및공항에서수차례거짓경보가발동실제에볼라바이러스가가지고있는위험성에비해과도하게대처한다는비판이있지만, 이는각국보건당국의감염성질환관리체계정비에주요한드라이브 - 미국카트리나, 일본후쿠시마사태에서처럼선진국도위급시에는해당지역병원시스템이붕괴될우려가높아적절한준비태세는필요향후에볼라출혈열발생시기와지역을예측하기란불가능하지만, 기존데이터수집및분석에기반을둔추측은시도가능 (Bausch et al., 2008; Peterson et al., 2004; Pourrut et al., 2007; Swanpoel et al., 2007) - 가장시급한과제는병원소탐색으로이번발병사태가종료되면곧바로시작될예정 - 필로바이러스가 1967년처음발견되고많은연구가진행되었지만, 신약및백신개발을위해서는임상시험자체가시도되어야함 94

21 과거발병사례와비교시대응속도나환자발생건수등오히려악화된측면 1995년키크위트발병과, 2014년에볼라출혈열사태를보면, 현재의에볼라출혈열이더많은감염자 / 사망자가발생하였고, 지속기간도긴차이 - 올해발생한감염자가수가지난 30년간누적된수치보다높아돌연변이의출현을예측보건당국이에볼라바이러스의출현을인지하기까지걸린시간은 1995년과 2014년모두 3~4개월 - 관련의료장비가구축되어있는경우도, 바이러스의변종여부등을파악하기까지는긴시간이소요 -또한, 초기에는병원내부에서도환자치료및격리강도에대해의견이좁혀지지않는상황이빈번 인구밀집지역에서의에볼라출혈열발병이사태를더욱악화기니, 시에라리온, 라이베리아에서의동시다발적으로발생한에볼라출혈열을억제하기어려운이유는, - 세국가간이동이활발하게이루어지고있고, 말라리아등의풍토병과초기증세가비슷하여구분이힘든부분 -또한, 오랜내전으로의료인프라가낙후된점도사태의심각성을더함에볼라출혈열이발병할때마다지식의진보는지속적으로이루어지고있으나, 보건당국의통제범위내에있기위해서는의료인프라와신약 백신이절실한상황 95

22 외부원고 1995 년과 2014 년에볼라출혈열관련사건정리 1995 년 1 월에볼라출혈열발병 ( 추정 ) 3~4 월한의료보고서에서장출혈열이 Shigella 또는 Salmonella 에의한것으로결론 4~5월의료진은 surgical abdomen에대해경고 5.4 Kikwit General Hospital에격리병동을설치 5.6 정부가국제사회에도움요청 차의료기관폐쇄 WHO 가의료팀투입결정 5.10 CDC 가원인균을에볼라바이러스로지목 5.10~19 국제의료팀 (WHO, 국경없는의사회, CDC) 이현장에도착 5.11 격리시설기준을적용하면서의료진의감염횟수가감소 5.12 세계언론이현지소식을전하면서확대보도가시작 차의료기관일부가재가동 7.14 격리시설운영중지 7.31 요양시설 (convalescent unit) 운영중지 8.8 국경없는의사회철수 2014 년 에볼라출혈열발병 ( 추정 ) 3 월기니에서에볼라바이러스확인. 가봉에서시작된것으로예측. 라이베리아에서도에볼라바이러스증거포착 5 월시에라리온에서도환자발생 6.23 국경없는의사회는에볼라바이러스를통제하기어려운단계에이르렀다고발표. 60 개위험지역에서약 337 명이사망 7.20 나이지리아라고스공항에에볼라출혈열증상을호소하는환자가입국. 이때부터전세계적인패닉이시작 7.25 시에라리온제일의에볼라전문의사 Sheik Umar Khan 사망. 100 명이상의의료진이감염된것으로집계 7.31 WHO 는 $100 백만투입계획을발표하고, 사무총장 Chan 은에볼라바이러스를초기에진압하지못하면, 재앙수준이될것이라고발표. 약 729 명이사망. 미국정부는최단기간내백신임상시험시도를계획 8.1 미국인 2 명이라이베리아에서에볼라에감염되어귀국. 한명에게는시험약물을투여하였고, 다른한명은항체혈청을투여 콩고민주공화국에서 13 명의에볼라출혈열환자가사망 8.28 감염자수 3,069 명 / 사망자수 1,552 명 (40% 가최근 1 주동안발생 ) WHO 는감염자수가 20,000 명에달할것이라주장 발병기간 7 개월 발병기간 ( 현재진행중 ) 자료 : Arie S. (2014) Ebola: an opportunity for a clinical trial? BMJ, 349 doi: Hall et al. (2008) The 1995 Kikwit Ebola outbreak: lessons hospitals and physicians can apply to future viral epidemics. General Hospital Psychiatry, 30: 재가공 96

23 2. 신약개발동향 에볼라출혈열에대한신약및백신의부재로아래와같이고통완화처치 (palliative care) 에의존하고있는실정전임상단계에있는신약후보의사용은윤리적으로문제가되고있어신중할필요가있음 (Bausch et al., 2008) - 긴신약개발기간에비해짧은에볼라출혈열발병기간은큰걸림돌 -또한, 감염환자수가그리많지않은부분도대규모임상에해당하는임상 3상을진행하기어려운환경 (Gibbs, 2004) 현실적인대안인완화치료가어느정도의효과가있는지는임상에서증명하기힘들지만, 지금상황에서가장중요한부분을차지 - 다수의전문가가선진국과아프리카에서의치사율이다른이유로의료인프라를제시 - 마버그출혈열이 1967년독일과유고슬라비아에서발병하였을당시치사율이 22% 이었던반면, 아프리카에서는무려 87% 의치사율을보임 (Bausch et al., 2008) 완화치료에는수분보충, 전해질균형 (electrolyte balance), 신장과간기능보조등이포함진통제, 구토억제제, 항불안제, 항생제, 항말라리아제등을투여하고출혈이심할경우수혈도주요옵션에볼라환자에게살리실산염 (salicylates, 아스피린성분 ) 과비스테로이드성진통제 (NSAIDS, non-steroidal anti-inflammatory drug) 는투여금지혈청요법 (serotherapy) 을추진하기엔현재에볼라에대한정보가부족한상태 - 회복기혈청 (convalescent serum) 과전혈 (whole blood) 이사용된적은있으나, 효능이제대로나타나지않음 (Emond et al., 1977; Mupapa et al., 1999) 97

24 외부원고 미국 FDA 등보건당국으로부터허가받은에볼라출혈열치료제는전무의약품이허가되기위해서는전임상, 임상 1상, 2상, 3상이라는과정을거쳐야하는데무려 10~15년이소요 - 올해예정된임상의경우, 1상 ( 정상인을대상 ) 은선진국에서간소하게진행하고 2상, 3상을동시에모니터링할가능성이높음아프리카에는의료인프라및관련규제가미흡하여임상시험을진행하기엔최악의환경임상시험은환자수가많은국가에서수행하게되지만위와같은상황은의약품개발에큰장벽 Mapp Biopharmaceuticals, Tekmira 등은에볼라출혈열치료제를개발중인기업으로주가가폭등하는등많은관심을받음 - 하지만, 임상 1상에진입하는후보중약 10% 만이승인을받아전임상단계에있는약물을환자에게투여하는것은그자체로위험 항바이러스제, 항체치료제등첨단기술을도입한의약품이전임상단계실험실에서다중클론항체 (polyclonal antibody) 와단일클론항체 (monoclonal antibody) 를인간과가장유사한게잡이원숭이 (cynomolgus monkey) 에투여한결과가일관적이지못해추가연구가요구되는상황 (Gupta et al., 2001; Jahrling et al., 2007) 인터페론알파 (interferon-alpha), 유전자재조합인터페론 (recombinant interferon), 등이생존한환자를대상으로상태를개선시켰지만, 근거가부족하여논의가지속중 (Emond et al., 1977; Kudoyarov-Zubavichene et al., 1999) 뉴클레오시드유사체 (nucleoside analog) 리바비린 (ribavirin) 은타출혈열에효과가있었지만, 필로바이러스출혈열은예외인플루엔자를제외한 RNA 바이러스질환에대한신약 백신개발이활발하지않는원인은에볼라출혈열등이풍토병 (endemic) 성격이강해아프리카외지역에서는발견되지않기때문 98

25 - 인플루엔자는신종플루사례에서볼수있듯이선진국과다국적제약사의주요관심대상 -미국, 유럽, 일본의제약시장비중은전세계제약시장 (1조달러 ) 의약 70% 수준 RNA 바이러스는완전히근절시킬수없기때문에, 질환예방및치료를위해서는숙주에대한모니터링이선행되어야함 (Bray, 2008) -또한, 인구증가와기후변화등과같은외부요인도바이러스생태주기에영향을줄수있어지속적인연구가필요 - 관리를어렵게하는부분은 RNA 바이러스간초기증상이유사하고진행단계한참진행된후의료기관을방문하는특성등종합해볼때, 신약 백신개발이상으로중요한것은아프리카현장에서도신속하고정확하게바이러스를검출할수있는진단시스템임 (Bray, 2008) RNA 바이러스의종류, 숙주및의약품개발여부 자료 : Bray M. (2008) Highlt pathogenic RNA viral infections: Challenges for antiviral research. Antiviral Research, 78: 1-8 에볼라바이러스차단효과를보이는물질들은 in vitro/in vivo 6) 에서검증된 상태이기때문에, 임상시험만시작된다면가시적인결과가나올수있음 6) in vitro : 생체외에서진행하는, in vivo : 체내에서진행하는실험 99

26 외부원고 - 문제는아프리카현지에서임상시험을진행하기엔많은난관이있어금번 발병에서임상시험이종료되리란보장이없음 에볼라출혈열치료는 1) 바이러스의복제를직접적으로차단하는방법과 2) 인체내유해반응을조절하는간접적인방법으로구분바이러스복제를막는방법으로 sirna (small interfering RNA) 물질이각광을받고있음 (Spurgers et al., 2008) - 하지만, 기니피그와달리영장류에서는 sirna의효과가충분히검증되지않음 (Geisbert et al., 2006) 바이러스유전자중세가지 mrna를타겟으로하는 antisense phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs) 를히말라야원숭이 (rhesus macaque) 에처치하였을때 75% 에서보호효과가관찰 (Warfield et al., 2006) 간접적인조절기전은에볼라출혈열과패혈증이상당부분유사하다는점에서착안 - 두질환모두혈장 protein C 레벨이감소하는현상이나타남 - 그램음성패혈증에대한 protein C 주사제효과는대형임상시험을통해증명 (Fourier, 2004) - 자이르에볼라바이러스에감염된원숭이에게활성화된 protein C를투여한결과, 사망에이르는시간을늦추었고, 일부원숭이가생존 (Hensley et al., 2007) 파종성혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation) 는감염된대식세포의조직인자가혈액내 factor VII에결합되면서발생하기때문에이과정을억제시키고자시도 (Geisbert et al., 2003) - 예를들어, 환자에게매일 recombinant nematode anticoagulant protein C2 (rnapc2) 주사제를투여하는방식 - 감염된지 1일차인히말라야원숭이에서사망률감소가 33% 100

27 RNA 바이러스의종류, 숙주및의약품개발여부 자료 : Bray M. (2008) Highlt pathogenic RNA viral infections: Challenges for antiviral research. Antiviral Research, 78: 1-8 WHO는많은반대에도불구, 사태를완화시키기위해시험약물을환자에투여하는방안을발표문제는해당지역환자와의료진에게고르게배포될수있을정도의물량이확보되지않아불안을야기시험약물을환자에게투여할때위험성에대해인지시켜겠지만, 사고가발생할경우, 해외의료진과환자간불신은더욱증폭될가능성격리된환자들은사망선고를받은것으로받아들여극도로예민해진상태 - 환자들은격리시설에들어가길꺼려하고, 간혹폭력적인사태가벌어지기도함 (Larkin, 2002) - 이번에도무장세력이격리시설을습격하여, 환자를탈출시키는사건이발생의료진이겪는스트레스는 1) 감염가능성, 2) 가족까지미치는위험, 3) 가족으로부터고립, 3) 동료의죽음, 4) 극심한무력감, 5) 환자로부터의감사표시대신적대감, 6) 전염성질환의장기화등 (Hall et al., 2008) 우리나라정부는지난 8월 4일국내의료진 14명을나이지리아에파견하기로결정 101

28 외부원고 선진국에서는에볼라바이러스에대한관심도가최근까지도낮은편이었으나, 바이오테러가능성이대두되면서국방부 R&D로지원하는사례가증가언론에자주등장하는 ZMapp을개발한 Mapp Biopharmaceutical 社도 NIH (National Institute of Health) 7) 가아닌미국국방부로부터약 17.9백만달러를지원받음일본테러단체옴진리교 (Aum Shinrikyo, オウム眞理敎 ) 는 1994년에볼라바이러스를공수한바있음 년옴진리교는도쿄지하철에서사린가스를살포하여 13명의사상자와 54명의중상자, 980명의부상자를냄 - 일본경찰은옴진리교의가미쿠이시키본부에서 400만명의사상자를낼수있는양의사린가스는물론각종폭발물, 탄저균등을발견그외에도바이오테러로사용이우려되는감염성질환이다수있어, 이에대한대응차원에서백신이나치료제등이개발중 바이오테러유발가능 Agent 분류 Category 정의원인균 (Agent) A B C Agent 가쉽게퍼지고, 사람간전이가빠르며, 사망률이높음. 발생시사회적파급효과가막대하여패닉상태에빠지게함. 보건당국의대응체계가필요 Agent 의퍼지는속도가중간정도이고, 감염률은보통, 사망률은낮음. CDC 등의진단시스템이중요 대량살포가용이하여미래대비책이필요한균 B. anthracis(anthrax), C. botulinum(botulism), Y. pestis(plague), Variola major(small pox), F. tularensis(tularemia), viral hemorrhagic fever( 에볼라등 ) C.burnetti(Q fever), Brucella species(brucellosis), Burkholderia mallei(glanders), Ricin toxin from Ricinus communis, Epsilon toxin of Clostridium perfringens, Staphylococcus enterotoxin B Nipah virus, Hantavirus, Tick-borne encephalitis viruses, yellow fever, multidrug-resistance tuberculosis 자료 : Hassani et al. (2004) Vaccines for the prevention of diseases caused by potential bioweapons. Clinical Immunology, 111: ) 미국보건부산하기관으로매년의료 바이오분야에약 33 조원을지원 102

29 Ⅲ 결론및시사점 1. 국가대응체계의중요성 아프리카外지역에서도전염성질환의예방, 조기발견, 확산방지, 치료를위한범국가적대응체계가필요그동안에볼라바이러스관련기초 임상연구는물론신약개발이탄력받기어려웠으나, 이번사태를계기로전환점이마련될수있음특히개도국에서는 WHO나선진국의원조만으로는위기상황을단기간내극복하기어려운부분이존재미국을포함하는 27개국가는 GHSA(Global Health Security Agenda) 를통해감염질환에대한모니터링을강화하여확산을조기에방지하고자함 - 다양한위협이있음에도불구하고, 아직까지 GHSA의예산은미미한수준미국, 일본과같은선진국에서도자연재해와전염병이동시다발적으로나타나면병원시스템이무너지듯이국내의료기관도각종전염병에대한대응프로토콜을구축할필요 - 자연재해나전염병이창궐할경우, 의료진의근무지이탈등이예상되므로각병원은의료진이 50% 감소한상황에서외부의도움없이최대한달간버틸수있는대비책을마련해야함 - 카트리나사태당시에도상당수의의료진이물리적으로출근할수없는상황이었지만, 일부는근무자체를거부 선진화된병원시스템과컨트롤타워역할을할수있는보건당국이문제해결의핵심보건당국의신속한대응만이조기확산을차단시킬수있어관련프로토콜마련이매우중요 103

30 외부원고 또한, 자국제약산업이중요한이유는전염병발생시의약품수급을원활하게하여보건당국의대응을촉진시키기때문에볼라바이러스가공포대상이되는이유는아프리카외지역으로의확산가능성과바이오테러위협을들수있음 - 치사율이높아, 1~2명의자국민환자입국에도민감한반응을보이게됨. 신약및백신개발을위한성급한임상시험은경계대상이지만, 임상시험없이의약품이출시될수없기때문에절충안이필요 - 이번에볼라출혈열사태가언제마무리될지미지수이지만, 임상시험도입역시많은변수에노출현지에나가있는세계각국의의료인력은리더쉽부재를가장큰문제로지목 2. 향후전망및시사점 미국보건당국은빠르면 2014년 9월부터에볼라출혈열백신에대한임상을허가할예정다국적제약사인 GlaxoSmithKline(GSK) 은 NIH의 Vaccine Research Center와백신을개발예정 - GSK는 2013년, Okairos 를 325백만달러에인수하면서에볼라출혈열백신파이프라인을확보 - 영국의 Wellcome Trust, Medical Research Council 등은초기임상비용으로 4.64백만달러를지원하기로결정하지만, 에볼라발병이잠잠해질경우, 환자모집이어려워져실질적인임상시험이무산될수있음제한적인투여만이허용되었지만, 치료과정에서얻어지는최소한의정보를바탕으로추후에벌어질수있는발병에대한대비가효과적아프리카보건당국과병원은현재도말라리아, AIDS 등치료가더욱시급한 104

31 질환이많아미래에대비할여력이없음. - 비전염성질환에대한부담도가중된다면아프리카지역보건당국의대응 능력은현격히저하될전망 에볼라바이러스는현재진행형이므로피해규모를예측할수있는단계는아님앞으로병원소탐색과신약 백신연구개발지원이확대되겠지만, 에볼라출혈열에대한근본적인예방책마련까지는긴시간이소요될전망 - 질병에대한기본지식이부족하고아프리카라는지리적특성때문에과거이상의발전을기대할수없는상황가장큰난관은다국적제약사와바이오기업의주요타겟이전염성질환빈도가낮은미국, 일본, 유럽과같은선진시장이라는부분 - 아프리카에서자주발생하는전염성질환에대한의약품 백신을개발하기엔수요자의구매력이부족이와같이경제적 심리적파급효과가큰질환에대한연구개발을실시할때세제혜택등의추가인센티브로글로벌제약 바이오기업의관심을유도할필요가있음현재로서는에볼라바이러스확산을방지하고감염자수최소화에모든역량을집중해야하지만, 추후발생할감염질환에대한예방책은 WHO와같은국제기구의주도하에보다철저히마련되어야함 105

32 외부원고 참고문헌 Arata AA., and Johnson B. (1978) Approaches towards studies on potential reservoirs of viral haemorrhagic fever in southern Sudan, in S.R. Pattyn (Ed.), Ebola harmorrhagic fever, Elsevier/Netherland Biomedical, Amsterdam, 1977, pp (1978) Bray M. (2005) Pathogenesis of viral hemorrhagic fever. Current Opinion in Immunology, 17: Bray M. (2008) Highly pathogenic RNA viral infections: Challenges for antiviral research. Antiviral Research, 78: 1-8 Bray M., and Geisbert T. (2005) Ebola virus: role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37: Bray M., Mahanty S. (2003) Ebola hemorrhagic feer and septic shock. Journal of Infectious Diseases, 188: Emond RTD., Evans B. Bowen ETW., Lloyd G. (1977) A case of Ebola virus infection. British Medical Journal, 2: Feldmann H. (2010) Are we any closer to combating Ebola infections? Lancet, 375(9729): Feldmann H., Wahl-Jensen V., Jones SM., and Stroher U. (2004) Ebola virus ecology: a continuing mystery. Trends in Microbiology, 12(10): Formenty P. (2014) Ebola virus diseases. in Emerging Infectious Diseases: Clinical case studies (Chapter 9): Formenty P., Leroy EM., Epelboin A., Libama F., Lenzi M., Sudeck H., Yaba P., Allarangar Y., Boumandouki P., Nkounkou VB., Drosten C., Grolla A., Feldmann H., Roth C. (2006) Clinical Infectious Diseases, 42: Fauci AS. (2014) Ebola-Underscoring the global disparities in health care resources. The New England Journal of Medicine, August 13, DOI: /NEJMp

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