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무송 변
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1 ORIGINAL ARTICLES 제 2 형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률과임상특징 서울대학교의과대학내과학교실, 진단검사의학교실 1 강미연 조영민 김현경 1 안지현 안화영 윤지완 최훈성 이지선 박경수 김성연 이홍규 Prevalence and Clinical Characteristics of Aspirin Resistance in the Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Mi Yeon Kang, Young Min Cho, Hyun Kyung Kim 1, Jee Hyun An, Hwa Young Ahn, Ji Won Yoon, Hoon Sung Choi, Jie Seon Lee, Kyong Soo Park, Seong Yeon Kim, Hong Kyu Lee Department of Internal Medicine, and Laboratory Medicine 1, Seoul National University College of Medicine Abstract Background: We examined the prevalence and clinical characteristics of aspirin resistance in the Korean patients with type 2 diabetes mellitus. Methods: We studied 181 Korean patients with type 2 diabetes mellitus who were taking aspirin (100 mg/day for 3 months) and no other antiplatelet agents. The VerifyNow System was used to determine aspirin responsiveness. Aspirin resistance was defined as an aspirin reaction unit (ARU) 550. We measured the cardio-ankle vascular index (CAVI) and ankle-brachial index (ABI) to evaluate arteriosclerosis. The anthropometric parameters, electrocardiogram, blood pressure, fasting plasma glucose, lipid profiles, hemoglobin A1c, highly sensitive C-reactive protein (hscrp), homocysteine, and microalbuminuria were measured in each patient. Results: The prevalence of aspirin resistance in type 2 diabetic patients was 9.4% (17 of 181). Those who had aspirin resistance were older than those without aspirin resistance (64.6 ± 10.6 vs ± 8.1, P = 0.024). Aspirin resistance was not associated with fasting plasma glucose, total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, hemoglobin A1c, hscrp, homocysteine, microalbuminuria, ABI, CAVI, and body mass index. Conclusion: Prevalence of aspirin resistance in the Korean patients with type 2 diabetes mellitus was 9.4%. Although aspirin resistance was associated with old age, we could not find any good clinical parameter to predict it. Therefore, aspirin resistance should be evaluated in diabetic patients taking aspirin for prevention of cardiovascular complications. () Key Words: Aspirin resistance, Type 2 diabetes mellitus, cardiovascular complication 서론당뇨병환자는주로혈소판의기능이상으로동맥경화증과혈관내혈전증에의한관상동맥질환, 뇌졸중, 말초혈관질환의위험이정상인에비해 2~4배높고이러한심혈관계질환의합병증은제2형당뇨병환자의사망률과이환율의주요인이며모든사망원인의 70% 가이에속한다 1,2). 당뇨병환자에서항혈소판제제인아스피린이관상동맥심질환의 1차혹은 2차예방효과가있음이여러연구에서입증되어 3,4) 미 국당뇨병학회에서는심혈관계질환이있었던환자에서는 2 차예방의목적으로, 40세이상, 혹은고혈압, 심혈관계질환의가족력, 흡연, 이상지혈증, 알부민뇨가있는제2형당뇨병환자에서는 1차예방의목적으로아스피린의사용을권고하고있다. 그러나, 매일아스피린을복용하고있는환자에서도임상적관상동맥질환이발생하고, 전체적으로볼때아스피린에의한허혈성혈관합병증예방효과는약 25% 정도에서만얻을수있는것으로보고되고있고, 아스피린의항혈소판효과는환자개개인마다다르게나타나는등의 접수일자 : 2007 년 12 월 4 일, 통과일자 : 2008 년 2 월 1 일, 책임저자 : 조영민, 서울대학교의과대학내과학교실 * 이논문은 2006 년대한당뇨병학회연구비및보건복지부바이오보건기술개발사업연구비 ( 과제번호 : 00-PJ3-PG6-GN ) 지원으로수행됨. 53

2 사실이임상적관찰연구와실험실적인연구를통해밝혀졌으며이러한근거하에 아스피린저항성 (aspirin resistance) 이라는새로운개념이도입되었다 5-12). 아스피린저항성에대한종설에의하면아스피린저항성을실험적인아스피린저항성 (laboratory aspirin resistance) 과임상적인아스피린저항성 (clinical aspirin resistance) 으로나누고있다 5). 실험적인아스피린저항성은혈소판의트롬복산 A2의합성억제작용의부전과트롬복산생성에의존하는혈소판기능검사억제의부전으로정의되며, 임상적인아스피린저항성은아스피린의사용중에도불구하고급성혈전성질환및죽상동맥경화에의한혈관합병증이발생한것으로정의한다 5). 실험적인아스피린저항성의측정방법은혈소판의트롬복산 A2의생성, 혈장트롬복산 B2 및소변 11-디하이드로트롬복산 B2의측정등으로알아볼수있고, 트롬복산의존성혈소판기능측정방법으로는광학투과에의한혈소판응집력측정, 전기적임피던스, 반자동혈소판응집력측정기 (semi-automated platelet aggregometry) 등을이용하여측정할수있다. Mehta 등이아스피린의항혈소판작용에저항성이있을것이라고처음으로보고한이후심혈관계질환을가진환자들을대상으로아스피린저항성에대한많은보고가있었다 5-12). 최근에는심근경색증환자에서아스피린저항성이심근경색증재발의독립위험인자라고보고된바있으며 12), Fateh -Moghadam 등은제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성의유병률이 21.5% 라고처음으로보고하였다 13). 또한, 제1 형당뇨병과제2형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률을비교하여발표하였다 14). 이러한배경하에, 본연구에서는한국인제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성에대한유병률을조사하고이들환자들의임상특징을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상 2006년 3월부터 2007년 2월까지서울대학병원내분비대사내과외래를방문한제2형당뇨병환자중최근 3개월동안아스피린 100 mg을매일복용한 181명을대상으로하였다. 이전에다른항혈소판제제의복용력, 비스테로이드계항염증약물 (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) 복용력, 연구참여 24시간전헤파린이나저분자량헤파린투여한경우, 연구참여 1주일내에수술을받은경우, 출혈성경향이있는환자, 혈소판수치가 < 150,000/μL 또는 > 450,000/μL, 혈색소 < 10 g/dl, 골수증식성질환이있는경우, 약물유발성혈소판감소증이있는경우의환자들은제외되었다. 2. 연구방법 1) 신체계측및임상적특징조사모든대상자에서신장및체중을측정하였고체질량지수는체중 (kg)/ 신장 (m 2 ) 으로산출하였다. 허리둘레는마지막늑골하단과장골극의수평선중간부위에서배꼽상방의가장짧은둘레에서, 엉덩이둘레는대전자부위의가장긴둘레에서측정하였다. 고혈압은현재해당약물을복용하거나등록당시혈압을측정하여수축기혈압 140 mmhg 이상혹은이완기혈압 90 mmhg 이상에해당하는경우로정의하였고흡연력, 뇌혈관질환력, 심혈관질환력, 당뇨병의유병기간및복용하고있는약제에대하여조사하였다. 당뇨병성망막병증은서울대학교병원안과에의뢰하여직접안저검사를통해확인하였다. 2) 생화학적검사혈액검사는 12시간금식후아침공복에채혈하여공복혈당, 전체콜레스테롤, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 중성지방, 당화혈색소, highly sensitive C-reactive protein (hscrp), 혈소판, 혈색소, homocysteine 을측정하였다. 저밀도지단백콜레스테롤은효소법으로직접측정하였다. 24시간소변단백뇨혹은미세알부민뇨유무를확인하였다. 3) 아스피린저항성측정환자들은아스피린을복용후 2시간에서 8시간이내에아스피린저항성검사를위한채혈을하였다. 실험적아스피린저항성은 VerifyNow System (Accumetrics) 을이용하여제조사에서제시한표준방법으로측정하였다. VerifyNow System은광학측정에기반한비탁계 (nephelometer) 방법으로서, 빛의투과도증가정도로집성체로유도된혈소판을측정한다. 검사카트리지는피브리노젠이코팅된구슬선, 혈소판작용제, 펩티드, 소혈청알부민 (Bovine serum albumin), 완충제그리고안정제 (stabilizer) 등을포함하고있다. 피브리노젠이코팅된고분자들은 VerifyNow-Aspirin 카트리지에활성화된혈소판 GP Ⅱb/Ⅲa 수용체결합을위해사용된다. 활성화된혈소판이피브리노젠이코팅된수용체에노출되면, 활성화된혈소판수용체의수에비례하여응집이일어난다. 일정하고균일한수준의혈소판활성화를위해, 아라키돈산작용제가카트리지와반응한다. VerifyNow-Aspirin 검사는아스피린반응지수 (ARU, Aspirin Reaction Units) 로결과를표시하며 ARU 550 인경우아스피린저항성으로정의한다 15-18). VerifyNow System의민감도와특이도는각각 91.4%, 99% 이며측정간변이계수값은 2.9% 였다. 54

강미연외 10 인 : 제 2 형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률과임상특징 4) 말초혈관동맥경화평가말초혈관동맥경화의평가를위해발목상완동맥혈압비 (ABI, ankle-brachial index) 와 cardio-ankle vascular index (CABI) 를 VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Japan) 을이용하여측정하였다. 3.

5년이고평균체질량지수는 25.9 ± 3.1 kg/m 2 였다. 전체 181명중남자는 90명 (49.7%), 여자는 91명 (50.3%) 이었고현재흡연을하고있는환자는 22.7% (39명 /172명), 고혈압의과거력을가지고있거나고혈압으로진단된환자는 62.3% (109명/175명), 당뇨병의가족력을가지고있는환자는 37% (64명/173명) 이었다 2.

3 강미연외 10 인 : 제 2 형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률과임상특징 4) 말초혈관동맥경화평가말초혈관동맥경화의평가를위해발목상완동맥혈압비 (ABI, ankle-brachial index) 와 cardio-ankle vascular index (CABI) 를 VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Japan) 을이용하여측정하였다. 3. 통계및분석모든결과의값은평균 ± 표준편차로표기하였다. 두군사이의차이는비모수통계분석 (Mann-Whitney U test) 기법을사용하였다 (SPSS, Windows, version 13.0). P값이 0.05 미만일때통계학적으로유의한것으로판정하였다. 결과 1. 대상환자의임상적특징전체환자의평균연령은 60.2 ± 8.5세, 당뇨병의유병기간은 8.4 ± 7.5년이고평균체질량지수는 25.9 ± 3.1 kg/m 2 였다. 전체 181명중남자는 90명 (49.7%), 여자는 91명 (50.3%) 이었고현재흡연을하고있는환자는 22.7% (39명 /172명), 고혈압의과거력을가지고있거나고혈압으로진단된환자는 62.3% (109명/175명), 당뇨병의가족력을가지고있는환자는 37% (64명/173명) 이었다 2. 아스피린저항성측정의결과및유병률 VerifyNow-Aspirin Assay로측정된전체대상자 181명의아스피린반응의결과는평균 ± 57.4 ARU였고최저 386 ARU, 최고 659 ARU로나왔다. 그분포를보면각각 < 400 ARU, 400~449 ARU, 450~499 ARU, 500~549 ARU, 550~599 ARU, 600~649 ARU, 650 ARU에 11 명, 98명, 40명, 15명, 11명, 4명, 2명으로나왔으며전체환자의 54% 가 400~449 ARU에속했다 (Fig. 1). ARU 550 이상으로아스피린저항성을보이는환자는 17명으로유병률은 9.4% 이었다. 이를다시남녀각각으로나눴을때남자 90명중 9명, 여자 91명중 8명으로그각각의유병률은 10.0%, 8.8% 로서통계적차이는없었다 (Fig. 2). Fig. 1. Distribution of aspirin reaction unit (ARU) measured by VerifyNow system. Fig. 2. Prevalence of aspirin resistance. Seventeen (9.4%) of 181 Korean patients with type 2 diabetes mellitus had aspirin resistance. Aspirin resistance was detected in 10.0% (9 of 90 patients) of male patients and 8.8% (8 of 91 patients) of female patients. 55

4 3. 아스피린저항성유무에따른임상특징비교아스피린저항성군의평균연령은 64.6 ± 10.6세로아스피린반응성군의평균연령 59.8 ± 8.1세로두군사이에유의한차이를보였다 (P = 0.024). 그러나연령을제외한성별, 흡연력, 당뇨병의유병기간, 당뇨병의가족력, 체질량지수, 엉덩이둘레, 허리둘레, 공복혈당, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 당화혈색소, hscrp, homocysteine 등대부분의변수들에서양군간의유의한차이는없었다 (Table 1). 또한, 미세단백뇨, 당뇨병성망막 병증, 심혈관및뇌혈관질환의과거력도유의한차이가없었다 (Table 1). 다른약제복용력과의관계를살펴본결과, angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) 제제혹은 angiotensin receptor antagonist (ARB) 제제, calcium channel blocker 제제, 스타틴제제, fibrate 제제, sulfonylurea 제제, metformin 제제, α-glucosidase inhibitor 제제, thiazolidinedione 제제, 인슐린등의사용빈도도두군간에유의한차이가없었다 (Table 2). 전체 181명의평균 ABI 값과평균 CABI 값은각각 1.11 ± 0.09, 8.61 ± 1.12였다. 아스피린저항성군과아스피린반응성군의평균 ABI 값은두군모두에서 Table 1. Clinical characteristics of the patients Aspirin sensitive Aspirin resistant (n = 164) (n = 17) P-value Age (yrs) 59.8 ± ± Sex (M:F) 81:83 9:8 NS Current smoker 36/156 (23.1%) 3/16 (18.8%) NS Coronary artery disease 10/154 (6.5%) 1/17 (5.9%) NS Cerebrovascular disease 5/151 (3.3%) 0/17 (0%) NS Microalbuminuria 40/164 (24.4%) 3/17 (17.6%) NS Overt proteinuria 15/164 (9.1%) 2/17 (11.8%) NS Retinopathy 40/145 (27.6%) 6/16 (37.5%) NS Systolic blood pressure (mmhg) ± ± 17.4 NS Diastolic blood pressure (mmhg) 83.2 ± ± 6.6 NS Waist circumference (cm) 89.9 ± ± 8.7 NS Hip circumference (cm) 95.7 ± ± 5.3 NS Body mass index (kg/m 2 ) 25.9 ± ± 2.8 NS Duration of diabetes (yrs) 8.3 ± ± 6.9 NS Fasting plasma glucose (mg/dl) ± ± 42.6 NS HbA1c (%) 7.2 ± ± 1.0 NS Total cholesterol (mg/dl) ± ± 32.3 NS Triglyceride (mg/dl) ± ± 64.5 NS HDL-cholesterol (mg/dl) 49.7 ± ± 13.3 NS LDL-cholesterol (mg/dl) ± ± 27.9 NS Plasma homocysteine (mol/l) 9.4 ± ± 4.8 NS hscrp (ng/ml) 0.17 ± ± 0.18 NS ECG evidence of ischemia 18/145 (12.4%) 3/13 (23.1%) NS Values are mean ± SD. HDL-cholesterol, high density lipoprotein-cholesterol; LDL-cholesterol, low density lipoprotein -cholesterol; hscrp, highly sensitive C-reactive protein. Table 2. Comparison of concurrent medications Aspirin sensitive Aspirin resistant (n = 164) (n = 17) P-value Statins 80 (48.8%) 10 (58.5%) NS Fibrates 7 (4.3%) 6 (0%) NS ACE inhibitors/arbs 97 (59.9%) 7 (41.2%) NS Calcium channel blockers 41 (25.0%) 5 (29.4%) NS Insulin 23 (14.0%) 5 (29.4%) NS Sulfonylureas 107 (65.2%) 12 (70.6%) NS Metformin 95 (57.9%) 9 (52.9%) NS α-glucosidase inhibitors 19 (11.6%) 1 (5.9%) NS Thiazolidinediones 33 (20.1%) 3 (17.6%) NS ACE inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs, angiotensin II receptor antagonists. 56

5 강미연외 10 인 : 제 2 형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률과임상특징 Table 3. Markers of peripheral arterial diseases Aspirin sensitive Aspirin resistant (n = 164) (n = 17) P-value ABI 1.1 ± ± 0.1 NS CAVI 8.6 ± ± 1.3 NS Values are mean ± SD. ABI, Ankle-brachial index; CAVI, cardio-ankle vascular index. 1.1 ± 0.1로동일하게나왔고평균 CABI 값은각각 8.8 ± 1.3와 8.6 ± 1.2로측정되었으나두군사이의유의한차이는없었다 (Table 3). 고찰아스피린이당뇨병환자에서심혈관계합병증을예방한다는것은이미널리인정되고있는사실이다. 그러나 1978년 Mehta 등은관상동맥질환을가진환자에게 650 mg의아스피린을복용시킨후혈소판응집력 (platelet aggregation) 을측정한결과 30% 의환자에서혈소판응집력에저항성이있음을발표하여아스피린을복용한환자에게서그효력을얻을수없었음을밝혔으며이들을통해아스피린저항성에대한개념이도입되기시작했다 7). 1995년 Buchanan 등은 40명의관상동맥우회술을실시한환자에게매일 325 mg의아스피린을복용시켰을때단지 23명에서만지속적으로출혈시간이길어져있었음을발견하여약 40% 의아스피린저항성의유병률이있음을보고하였다 8). 아스피린의항혈소판효과에대한저항성은관상동맥심질환을가진환자뿐만아니라젊고건강한사람에서도관찰되었으며 8,9), Mueller 등은말초동맥혈관성형술을시행받은 100명을대상으로아스피린 100 mg 투여하였을때단지 40% 에서만적절한혈소판억제기능이있음을입증하였고더욱중요한것은혈소판에반응을하지않는환자군에서경과관찰중에동맥재협착의위험성이 87% 증가한다고보고하였다 10). 2002년 HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구에서아스피린을복용중인 976명의환자를 4.5년경과관찰하였을때환자중소변 11-디하이드로트롬복산 B2가증가한군에서심근경색증의발생위험성이 2배높았으며심혈관성질환으로사망할위험이 3.5배높았다 11). 소변 11-디하이드로트롬복산 B2는트롬복산 B2의대사물질로서아스피린치료에도불구하고소변에서농도가높을때는혈소판에서트롬복산 A2의생성이억제되지않았다는것을반영하는것으로아스피린저항성을가진환자를확인하는방법의하나이다. 2003년 Gum 등은아스피린 325 mg으로치료를받는관상동맥심질환혹은뇌혈관성질병을가진 326명을대상으로 ADP와아라키돈산을이용한혈소판응집력측정 (platelet aggregation test) 을이용하여 2년동안경과관찰 에서 5% 에서아스피린저항성을보였고아스피린저항성이있는환자에서심각한혈관성질환 ( 사망, 심근경색증, 뇌졸증 ) 의발생위험률 (hazard ratio) 이 4.1이고반복적인혈관성질환의발생의약 10% 는아스피린저항성때문일것이다라고주장했다 12). 2005년도에 PFT-100의방법으로 Fateh -Moghadam 등이전향적연구로첫보고한제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성에대한유병률은 21.5% 이었으며, 이들은제2형당뇨병환자에서아스피린저항성환자군이아스피린반응군보다통계학적으로유의하게연령이낮음을보고하였으며, 이런결과에대해서저자들은젊은사람에서는혈소판전환 (platelet turnover) 이증가되어있기때문일것이라고추측했다 13). 2006년 Mehta 등은제1형당뇨병과제2형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률을비교하여발표하였으며, 이들에의하면전체당뇨병환자에서의아스피린저항성유병률은 18.7%, 제1형당뇨병환자에서의아스피린저항성유병률은 21.7%, 제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성유병률은 16.2% 로각군에서아스피린저항성유병률의차이는없었으며나이, 당화혈색소, 전체콜레스테롤수치, 심혈관계질환의유무등은아스피린저항성과관계가없는것으로나타났으나, 제1형당뇨병환자군에서는여성이독립적으로아스피린저항성의위험인자로나왔으며고밀도지단백콜레스테롤수치가낮은환자들이아스피린에대한반응성이더좋은것으로보고하였다 14). 본연구에서는한국인제2형당뇨병환자에게서아스피린저항성의유병률은 9.4% (17명/181명) 임을알수있었다. 성별로나누었을때는남성의아스피린저항성의유병률은 10.0% (9명/90명), 여성의아스피린저항성의유병률은 8.8% (8명/91명) 으로남성에서의유병률이여성보다다소높아보였으나통계학적유의성은없었다 (P = 0.780). 본연구에서의한국인제2형당뇨병환자의아스피린저항성의유병률은전체 9.4% 로 Fateh-Moghadam 등이발표한제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성의유병률 21.5% 에비하여현저히낮은유병률을보이고있다. Fateh-Moghadam 등 13) 과본연구에서의아스피린저항성의측정방법의차이가유병률의차이에영향을주었을가능성이있겠다. 그러나이런측정방법의차이로만유병률의차이를모두설명할수가없는것은본연구와동일한방법으로아스피린저항성을측정한 Mehta 등 14) 도 16.2% 로본연구에서와달리높은유병률을보여주고있다. 또한, 본연구와동일한방법으로관상동 57

6 맥질환을가진환자를대상으로홍콩에서발표된아스피린저항성의유병률도 27.4% 로높았다 19). 그러나, 한국인뇌졸중환자를연구대상으로한보고에는아스피린저항성의유병률은 12% 로나왔다 20). 따라서이런유병률의차이는측정방법이아닌다른원인이있을것으로생각되며그원인중하나로는민족적차이에의한영향을고려할수있겠다. 아스피린저항성의기전으로는아스피린의부적절한용량 ( 하루에 30 mg 이하복용 ), 낮은순응도, 혈소판을활성화하는다른경로의증가 ( 콜라겐과 ADP에대한혈소판의민감도증가, 혈소판표면의에피네프린과트롬빈의수용체에대한자극등 ), 비스테로이드성소염제와같은제제의동시복용, 장기간투여에의한항혈소판효과의상실, 혈소판교체의증가, 유전적다형성등이거론되고있으나아직명확하게밝혀진것은없다 5,6,21). 아스피린저항성의유전적다형성의기전으로는 platelet glycoprotein receptors 22,23), ADP receptor gene P2Y1 24) 등이보고되고있다. 이런유전적인차이가각기다른유병률의차이를일부설명해줄수있을것이며향후국내에서도아스피린저항성을가진환자들의유전학적연구가이루어져야할것이다. 또한, 이러한유병률의차이는아스피린저항성의유무를정하는기준에따른결과일수도있을것이다. 즉, VerifyNow-Aspirin 검사의 ARU 550 기준을한국인에게그대로적용할수있겠는가에따른문제에대한해답을얻기위해아스피린저항성과심혈관질환발생간의관련성을알아보는전향적연구가필요하겠다. 본연구에서는아스피린저항성을가진환자군과아스피린반응성을보이는환자군의평균연령이각각 64.6 ± 10.6세, 59.8 ± 8.1세로두군사이에유의한차이를보였다 (P = 0.024). 이것은 Fateh-Moghadam 등 13) 이아스피린저항성환자군이아스피린반응군보다유의하게연령이낮았다고발표한내용과는상이한결과로서추후연구를통해연령에따른아스피린저항성차이가존재하는지그리고존재한다면그기전은무엇인지밝혀져야할것이다. 연령을제외한흡연력, 당뇨병의유병기간, 당뇨병의가족력, 체질량지수, 엉덩이둘레, 허리둘레, 공복혈당, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 당화혈색소, hscrp, homocysteine, 복용하고있는약제등대부분의변수들에서아스피린저항성군과아스피린반응성군간의유의한차이는없었다. 또한말초혈관의동맥경화의정도를나타내는지표로이용되고있는 ABI, CABI에서도아스피린저항성군과아스피린반응성군간의유의한차이는없었다. 따라서, 아스피린저항성을예측할수있는임상적특징이따로존재하지않으므로, 심혈관질환발생예방목적으로아스피린을복용하는제2형당뇨병환자에서아스피린저항성에대한직접적검사가필요할것으로사료된다. 결론적으로본연구에서는아스피린을복용하고있는한 국인제2형당뇨병환자에서 9.4% 의아스피린저항성의유병률을관찰하였으며아스피린저항성을가진환자군에서연령이유의하게높음을관찰하였으나다른임상지표와의연관성은관찰할수없었다. 따라서심혈관합병증을예방하기위해서아스피린을복용중인제2형당뇨병환자에서아스피린저항성에대한검사실적평가가필요할것으로생각된다. 한국인에서아스피린저항성의진단기준마련에대한연구가절실하며, 이의기전과임상적예측인자를확인하기위한노력이필요하다. 요약연구배경 : 본연구에서는한국인제2형당뇨병환자에서의아스피린저항성의유병률을조사하고그임상특징을알아보고자하였다. 방법 : 최근 3개월동안매일아스피린 100 mg을복용한한국인제2형당뇨병환자 181명을대상으로하였으며, VerifyNow System으로측정한아스피린반응지수 (ARU) 가 550 이상인경우아스피린저항성이있다고정의하였다. 신체계측및콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 당화혈색소, 심전도, hscrp, homocysteine, 당뇨병성망막병증의유무, 미세알부민뇨유무등을검사하였으며, 말초혈관동맥경화의평가를위해발목상완동맥혈압비 (ABI) 와 cardio-ankle vascular index (CABI) 를측정하였다. 결과 : 전체 181명의환자중 ARU 550 이상으로아스피린저항성을보이는환자는 17명으로유병률은 9.4% 이었다. 아스피린저항성군의평균연령은 64.6 ± 10.6세이었고아스피린반응성군의평균연령은 59.8 ± 8.1세로두군사이에유의한차이를보였다 (P = 0.024). 그러나연령을제외한임상지표에서는양군간의유의한차이는없었다. 결론 : 본연구에서는아스피린을복용하고있는한국인제2형당뇨병환자에서 9.4% 의아스피린저항성의유병률을관찰하였으며연령을제외한다른임상지표와의연관성은관찰할수없었다. 따라서심혈관합병증을예방하기위해서아스피린을복용중인제2형당뇨병환자에서 ARU 측정을통한평가가필요할것으로사료된다. 참고문헌 1. Nathan DM: Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 328: , Ruderman NB, Haudenschild C: Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc Dis 26: , Collaborative Group of the Primary Prevention Project 58

7 강미연외 10 인 : 제 2 형당뇨병환자에서아스피린저항성의유병률과임상특징 (PPP): Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice: Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 357:89-95, Anti-thrombotic Trialists Collaboration: Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 324:71-86, Hankey GJ, Eikelboom JW: Aspirin resistance. Lancet 367:606-17, Mckee SA, Sane DC, Deliargyris EN: Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thrombo Haemost 88:711-5, Mehta J, Mehta P, Burger C, Pepine CJ: Platelet aggregation studies in coronary artery disease. Effect of aspirin. Atherosclerosis 31:169-75, Buchanan MR, Brister SJ: Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can J Cardiol 11:221-7, Pappas JM, Westengard JC, Bull BS: Population variability in the effect of aspirin on platelet function. Arch Pathol Lab Med 118:801-4, Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm D, Koppensteiner R, Ergun E, Mittlboeck M, Schreiner W, Losert U, Wolner E: Variable platelet response to low-dose aspirin and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 78:1003-7, Eikelboom JW, Hirsh J, White JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S: Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death in patients at risk of high for cardiovascular event. Circulation 105:1650-5, Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ: A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 41:961-5, Fateh-Moghadam S, Plöckinger U, Cabeza N, Htun P, Reuter T, Ersel S, Gawaz M, Dietz R, Bocksch W: Prevalence of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 42:99-103, Mehta SS, Silver RJ, Aaronson A, Abrahamson M, Goldfine AB: Comparison of aspirin resistance in type 1 versus type 2 diaberes mellitus. Am J Cardiol 97:567-70, Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA (RPFA- ASA) [package insert]. San Diego, CA: Accumetrics Inc., Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP: Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after nonurgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol 43:1122-6, Schwartz KA, Schwartz DE, Pittsley RA, Mantz SL, Ens G, Sami A, Davis JM: A new method for measuring inhibition of platelet function by nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Lab Clin Med 139:227-33, Malinin A, Spergling M, Muhlestein B, Steinhubl S, Serebruany V: Assessing aspirin responsiveness in subjects with multiple risk factors for vascular disease with a rapid platelet function analyzer. Blood Coagulation and Fibrinolysis 15: , Lee PY, Chen WH, Ng W, Cheng X, Kwok JY, Tse HF, Lau CP: Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med 118:723-7, Seok JI, Joo IS, Yoon JH, Choi YJ, Lee PH, Huh K, Bang OY: Can aspirin resistance be clinically predicted in stroke patients? Clin Neurol Neurosurg 110:110-6, Pamukcu B: A review of aspirin resistance: definition, possible mechanisms, detection with platelet function tests, and its clinical outcomes. J Thromb Thrombolysis 23:213-22, Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont P, Mascelli MA, Hendrix C, Coleman L, Hamlington J, Barnard MR, Kickler T, Christie DJ, Kundu S, Bray PF: Platelet GP IIIa Pl(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists. Circulation 101:1013-8, Szczeklik A, Undas A, Sanak M, Frolow M, Wegrzyn W: Bleeding time, aspirin and the PlA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa. Br J Haematol 110:965-7, Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ, Ginsburg G, Parker A, Kottke-Marchant K, Topol EJ: Aspirin resistance and a single gene. Am J Cardiol 95:805-8,

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