(국.영문)

Transcription

1 당뇨병전기및당뇨병환자에서 산화스트레스표지자와 동맥경화증의관계 연세대학교대학원 의학과 노정민

2 당뇨병전기및당뇨병환자에서 산화스트레스표지자와 동맥경화증의관계 지도교수김경래 이논문을석사학위논문으로제출함 2009 년 12 월 연세대학교대학원 의학과 노정민

3 노정민의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 2009 년 12 월

4 감사의글 먼저본논문의연구계획에서완성에이르기까지전과정을무사히마칠수있도록지도편달해주시고조언을아끼지않으신김경래선생님께감사를드리며연구의적절한방향과문제점을제시해주신안용호선생님, 김철식선생님께도진심으로감사와존경을표합니다. 연구를진행하는동안많은도움을주셨던안철우선생님, 박종숙선생님, 조민호선생님, 남지선선생님, 유정선선생님께도감사의말씀을드리고, 같이내분비를하면서많은일을도와준윤범이에게도진심으로감사드립니다. 마지막으로저를위해매일기도해주시는부모님, 장인장모님과, 저의동기이자평생의반려자인사랑하는혜림이에게이논문을바칩니다. 저자씀

5 < 차례 > 국문요약 1 I. 서론 3 II. 대상및방법 6 1. 연구대상 6 2. 연구방법 6 가. 신체계측및임상적특징조사 6 (1) 신체계측 6 (2) 임상적특성조사 6 나. 생화학적특징조사 7 다. 산화스트페스관련표지자측정 7 라. 인슐린저항성및관련지표측정 7 마. 동맥경화검사 8 (1) 경동맥초음파 8 (2) 맥파전파속도 8 바. 통계처리 9 III. 결과 공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군에따른특성 각군에따른맥파전파속도의차이 각군에따른경동맥내중막두께의차이 각군에따른산화 LDL의차이 각군에따른혈청 PGF2α의차이 산화 LDL과관련된요인들 혈청 PGF2α와관련된요인들 맥파전파속도와관련된요인들 맥파전파속도와산화 LDL의관계 경동맥내중막두께와관련된요인들 20

6 IV. 고찰 23 V. 결론 32 참고문헌 34 영문요약 42

7 그림차례 그림 분산화 LDL 과말초맥파전파속도의관계 19 표차례 표 1. 대상자들의임상적특성 11 표 2. 각군에따른맥파전파속도 12 표 3. 각군에따른경동맥내중막두께 13 표 4. 각군에따른산화 LDL 13 표 5. 각군에따른 PGF2α 14 표 6. 산화 LDL에대한단변량분석 15 표 7. 공복산화 LDL에대한다변량선형회귀분석 16 표 분산화 LDL에대한다변량선형회귀분석 16 표 9. PGF2α에대한단변량분석 17 표 10. 맥파전파속도에대한단변량분석 18 표 11. 말초맥파전파속도에대한다변량선형회귀분석 20

8 표 12. 경동맥내중막두께에대한단변량분석 21 표 13. 최대내중막두께에대한다변량선형회귀분석 22 표 15. 평균내중막두께에대한다변량선형회귀분석 22

9 < 국문요약 > 당뇨병전기및당뇨병환자에서산화스트레스표지자와 동맥경화증의관계 목적 : 당뇨병환자에서동맥경화증은고혈압, 이상지혈증과도밀접한연관성이있지만고혈당자체가독립적인위험인자이고, 당뇨병이발병하기전부터이미시작된다. 최근, 여러인자들이고혈당으로인한심혈관질환의발병에관여한다고밝혀졌으며그중산화스트레스가주요매개체로여겨지고있다. 따라서본연구는다양한당대사장애의소견을보이는당뇨병전기및당뇨병환자군과정상군에서산화스트레스의차이를비교하고, 경동맥내중막두께 (intima media thickness, IMT) 및맥파전파속도 (pulse wave velocity, PWV) 를평가하여동맥경화증의위험인자로서산화스트레스표지자의유용성에대하여알아보고자하였다. 대상및방법 : 연령과성별을맞춘정상군 7명, 공복혈당장애 (impaired fasting glucose, IFG) 7명, 내당능장애 (impaired glucose tolerance, IGT) 20명, 당뇨병환자 24명을대상으로하여각군의임상적, 생화학적특성을조사하였고, 산화스트레스표지자로서산화 LDL 및혈청 8-epi-PGF2α를측정하고 IMT 및 PWV를측정하여동맥경화증을정량화하였다. 결과 : 공복산화 LDL은 IFG(91.9 ± 32.0 u/l), IGT(94.2 ± 11.7 u/l) 및당뇨군 (95.3 ± 26.3 u/l) 에서정상군 (68.8 ± 21.6 u/l) 에비해유의하게증가되어있었다. 당부하검사 2시간후산화 LDL는 IFG(76.1 ± 18.4 u/l), IGT(84.0 ± 30.0 u/l) 및당뇨군 (87.4 ± 18.9 u/l) 에서정상군 (56.4 ± 18.8 u/l) 에비해유의하게높았다. 공복 1

10 PGF2α 는정상군 (118.0 ± 49.7 ug/l ), IFG (119.5 ± 52.8 ug/l), IGT(125.3 ± 32.8 ug/l), 당뇨군 (134.7 ± 6.2 ug/l) 간에유의한 차이는없었다. 2 시간 PGF2α 는정상군 (127.6 ± 28.7 ug/l ), IFG (135.0 ± 2.4 ug/l), IGT(130.6 ± 29.8 ug/l), 당뇨군 (127.0 ± 38.1 ug/l) 간에유의한차이는없었다. 말초 PWV 는 IFG(10.02 ± 1.00 m/s), IGT(10.26 ± 1.18 m/s) 및당뇨군 (10.78 ± 1.15 m/s) 에서 정상군 (8.07 ± 1.61 m/s) 에비해유의하게높았다. 최대 IMT 는 IGT (0.70 ± 0.28 mm) 와당뇨군 (0.77 ± 0.35 mm) 에서정상 (0.50 ± 0.09 mm) 및 IFG 군 (0.57 ± 0.14 mm) 에비해유의하게높았다. 평균 IMT 는 IGT(0.61 ± 0.14 mm) 와당뇨군 (0.62 ± 0.17 mm) 에서정상 (0.45 ± 0.06 mm) 및 IFG 군 (0.50 ± 0.09 mm) 에비해유의하게높았다. 2 시간산화 LDL 과말초동맥 PWV 는유의한상관관계를보였고 (r = 0.272, p = 0.043), 다변량선형회귀분석을하였을때, 연령, 성별, 당화혈색소를보정한후에도이관계는유지되었다. 정상군과 IFG 군을포함한군에서연령보정후최대 IMT 는공복산화 LDL (r = 0.572, p = 0.041), 2 시간산화 LDL (r = 0.579, p = 0.038) 과상관관계가 있었다. PGF2α 와 PWV 및 IMT 와는유의한상관관계를보이지않았다. 결론 : 이상의결과로당뇨병은물론이고당뇨병전기 (IFG, IGT) 환자에서도산화 LDL 이증가되어있고, 이렇게증가된산화 LDL 이 PWV 와상관관계를보이나, IMT 는정상및 IFG 군을제외하고는산화 LDL 과연관성을보이지않았다. 이는당뇨병전기환자에서도이미 산화스트레스가 PWV 에는중요한독립변수임을보여주고있으며 IMT 로 표현되는동맥경화증은산화스트레스이외에도다양한인자들이 관여하고있음을시사한다 핵심되는말 : 공복혈당장애, 당뇨병전기, 산화스트레스, 산화 LDL, 맥파전파속도 2

11 당뇨병전기및당뇨병환자에서산화스트레스표지자와 동맥경화증의관계 < 지도교수김경래 > 연세대학교대학원의학과 노정민 I. 서론 당뇨병환자에서동맥경화증과관련된심혈관질환및뇌혈관질환등의대혈관합병증의빈도는비당뇨인에비해 2-4배정도높고젊은연령에서나타나며여러부위의혈관을침범한다고알려져있다 1. 이러한대혈관합병증은국내에서도당뇨병환자의주요한사망원인이되고있으며생활방식및식습관의서구화로인해계속증가하고있는추세이다. 당뇨병에의한대혈관합병증은고혈압, 고지혈증과도밀접한연관성이있지만고혈당자체가독립적인위험인자이고 1, 당뇨병이발병하기전부터이미시작된다고알려져있다 2. 당뇨병전기환자들을대상으로한연구에서, 식후혈당및공복혈당상승이동맥경화증과연관성이있으며, 특히식후혈당이심혈관질환의주요예측인자라고알려져있다 1,2. 현재까지여러인자들이고혈당으로인한심혈관질환의발병에관여한다고밝혀져있으며그중에서도산화스트레스가이둘사이의주요매개체로여겨지고있다 3. 고혈당은미토콘드리아내전자전달체계로부터 superoxide를과잉생성시키고, 이는강력한산화제인 3

12 peroxynitrite의형성을촉진시켜 DNA 및단백질에손상을일으킨다 4. 이로인해, 여러세포내신호전달에혼란이일어나게되는데, 혈관내피세포기능장애는심혈관질환의발병에있어서가장먼저나타나는현상으로, 고혈당으로인해 nitric oxide (NO) 가감소하고, NO inhibitor는증가하게되어혈관이완장애가생기게된다 5. 또한, 고혈당은혈액내응고장애를일으켜혈전형성을촉진시키고, 혈관내피세포와백혈구간의상호작용을조절하는부착분자 (adhesion molecule) 를증가시켜혈관내염증반응을촉진시키고, 이로인해동맥경화가진행된다고알려져있다 5. 또, 증가된산화스트레스에의해축적된최종당화산물 (advanced glycation end products, AGEs) 은사이토카인의생성, 단핵구의활성화및내피세포의기능에영향을주어심혈관질환의발병에관여한다고여겨지고있다 4,5. 이러한산화스트레스를측정하기위해혈청산화 LDL, nitrotyrosine, thiobarbiturate acid reactive substance (TBARS), paraoxonase, malondialdehyde, thioredoxin, nitrotyrosine, 8-hydroxy-2 -deoxyguanosine (8-OHdG), 8-epi-PGF2α 등이사용되고있다 4,6. 동맥경화증은진행정도가예후에중요한역할을미치므로조기에진단이필요한데초음파를이용한경동맥내중막두께의측정은무증상죽상경화증의조기발견및죽상경화증의정도의정량화에용이하며맥파전파속도 (pulse wave velocity), 상완동맥의혈류매개성혈관확장 (flow-mediated vasodilatation) 등도대혈관질환의조기진단방법으로널리사용되고있다 1,7. 현재까지는정상군및당뇨병환자를대상으로한몇가지연구에서산화스트레스의지표들과동맥경화증지표간에연관성이보고되고있으나당뇨병전기환자에서산화스트레스와동맥경화진행정도와의연관성을비교한연구는많지않으 4

13 며, 국내보고는거의없는실정이다. 본연구에서는공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군및연령, 성별을맞춘정상대조군을대상으로하여산화스트레스표지자인산화 LDL 및 8-epi-PGF2α 를측정하고동맥경화증의조기진단방법으로알려진경동맥내중막두께및맥파전파속도를측정하여산화스트레스표지자와의연관성을알아보고자하며각군간의차이를비교하고자하였다. 5

14 II. 대상및방법 1. 연구대상 2008 년 6 월부터 2008 년 12 월까지강남세브란스병원내분비내과에내원한환자들에게 75 그램경구당부하검사를시행하여진단한공복혈당장애 7 명, 내당능장애 20 명, 제 2 형당뇨병환자 24 명및정상대조군 7 명을대상으로하였다. 단산화스트레스에영향을미칠수있는급성감염, 간기능또는신기능이상질환자는제외되었다. 또한비타민, 스타틴계열약물등의항산화효과가있는약제, 스테로이드, 항고혈압제중안지오텐신전환효소억제제나안지오텐신 II 수용체길항제를복용하고있는환자도제외되었다. 2. 연구방법 가. 신체계측및임상적특징조사 (1) 신체계측 : 신장및체중, 허리둘레를측정하였고, 체질량지수는다음공식을 이용하여산출하였다. 체질량지수 (body mass index, BMI, kg/m 2 ) = 체중 (kg)/ 신장 (m 2 ) (2) 임상적특성조사 : 흡연력, 수축기및이완기혈압, 당뇨병의유병기간, 동반된질환 및복용하고있는약제등을조사하였다. 6

15 나. 생화학적특징조사 12시간이상금식을유지한후아침공복시에혈액을채취하였다. 혈당은포도당산화효소법 (747 automatic analyzer, Hitachi, Tokyo, Japan) 으로, C-peptide와인슐린은방사면역법 (RIA kit, Daiichi, Japan) 으로각각측정하였고, 당화혈색소는 high performance liquid chromatography (Variant II, Bio-Rad, Hercules, CA, USA) 를이용하였다. 총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤, free fatty acid (Daiichi, Hitachi 747, Japan) 를측정하였고 LDL 콜레스테롤은 Friedewald 공식을이용하여계산하였다. LDL 콜레스테롤 (mg/dl) = 총콜레스테롤 HDL 콜레스테롤 중성지방 / 5 다. 산화스트레스관련표지자측정경구당부하검사시 0분및 120분에채혈한혈청을영하 70 에냉동보관하였다가 oxidized ApoB-100에대한쥐 monoclonal antibody를이용하여항원항체반응을유발한후 ELISA 법을사용하여혈청 oxidized LDL 농도를측정하였다 (Mercodia oxidized LDL ELISA kit (Mercodia, Uppsala, Sweden). 혈청 isoprostane 8-epi PGF2α의농도는 EIA kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) 을사용하여측정하였다. 라. 인슐린저항성및관련지표측정 HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) 은 다음의공식을사용하여계산하였다. HOMA-IR = fasting insulin (μu/ml) fasting plasma glucose (mmol/l) /

16 마. 동맥경화검사 (1) 경동맥초음파고해상도 B-mode 초음파기기 (ALOKA, Prosound SSD-3500SV) 의 8.0 MHz 선상탐촉자를이용하여동일검사자가모든검사를시행하였다. 우측경동맥의종단면을따라총경동맥이내경동맥과외경동맥으로분리되는분지점의근위부에위치한총경동맥의원벽 (far wall) 에서내중막두께가최고인지점을정하고이를중심으로근위 10 mm, 원위 10 mm 위치에서내중막두께를측정하여평균치와최고치를구하였다. (2) 맥파전파속도대상환자는누운자세에서최소 5분안정후에비침습적자동맥파분석기 (automatic waveform analyzer: PP-1000, Hanbyul meditech Co., Korea) 를사용하여좌경동맥, 요골동맥, 대퇴동맥, 족부동맥에서동맥파를동시에측정하였다. 맥파센서는반도체형압력센서 (Model 1451, MSIUSA Co., USA) 를이용하고, 하우징및스트랩을통하여동맥의맥압을검출하였다. 맥파의아날로그필터 cutoff frequency는 Hz로되어있으며 6개의신호 ( 심전도, 심음, 4개의동맥파 ) 는몸의왼쪽편에서동시에 10초동안측정하였다. 맥파전도속도는두측정부위사이의혈관에서맥파가전달되는속도를의미하며, 측정하고자하는두지점간의거리에서두지점간에전달되는맥파의시간차인맥파전이시간 (pulse transit time) 으로나누어계산되었다. 대체로맥파전이시간은 foot-to-foot method를이용하여측정을하는데, 측정하고자하는두군데부위의맥파가예리하게상승하는지점을인식하여각각의지점 8

17 사이의시간으로하였다. 바. 통계처리기술통계값은평균 ± 표준편차로나타냈으며각군간의변수의비교는 Kruskal-Wallis analysis 및 chi-square로하였다. 변수간의상관관계분석에는변수의분포양상에따라 Spearman correlation 과 Pearson correlation을이용하여분석하였다. 여러인자들이경동맥내중막두께와맥파전파속도에미치는영향을분석하기위해다변량선형회귀분석을시행하였다. 통계분석은 SPSS (Windows version 11.0, SPSS Inc. IL, USA) 를이용하였고 p-value가 0.05 미만일때통계학적으로유의하다고평가하였다. 9

18 III. 결과 1. 공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군에따른특성본연구에참가한인원은공복혈당장애 7 명, 내당능장애 20 명, 당뇨병환자 24 명및정상대조군 7 명의총 58 명이었다. 공복혈당은당뇨병환자군이공복혈당장애, 공복혈당장애, 내당능장애환자군에비해유의하게높았고, 공복혈당장애, 내당능장애환자군의공복혈당은각각정상혈당군에비하여높았다 (p < 0.05). 당부하검사 120 분후혈당은당뇨병환자군이나머지환자군에 비해높았고내당능장애환자군의 120 분혈당은공복혈당장애 환자군에비해높았다 (p < 0.05). 당화혈색소는당뇨병환자군이정상, 공복혈당장애및내당능장애환자군에비해높았고 (p < 0.05), 내당능장애환자군의당화혈색소는정상혈당군보다유의하게높았다 (p < 0.05). 당부하검사 120 분후인슐린은당뇨병환자군이정상혈당군보다유의하게높았다 (p < 0.05). 공복 c-peptide 는당뇨병환자군이내당능장애환자군에비해높았고 (p < 0.05), 당부하검사 120 분후 c-peptide 는내당능장애와당뇨환자군이정상혈당군에비해높았다 (p < 0.05). 중성지방은당뇨병환자군이정상및공복혈당장애환자군에비해높았고 (p < 0.05), 내당능장애환자군의중성지방이공복혈당장애환자군보다유의하게높았다 (p < 0.05). 아디포넥틴은당뇨병환자군이정상혈당군보다유의하게감소되어있었다 (p < 0.05). HOMA-IR 은내당능장애와내당능장애와당뇨병환자군에서정상혈당군에비해증가되어있었다 (p < 0.05). 그외연령, 성비, 체질량지수, 허리둘레, 혈압, 공복인슐린, 콜레스테롤은각군간에유의한차이를보이지않았다 ( 표 1). 10

19 표 1. 대상자들의임상적특성 NGT (n = 7) IFG (n = 7) IGT (n = 20) DM (n = 24) Age 45 ± ± 8 56 ± 9 58 ± 11 Male, n(%) 4 (57) 5 (71) 10 (50) 14 (64) Body mass index (kg/m 2 ) 23.5 ± ± ± ± 3.3 Waist circumference (cm) 81.9 ± ± ± ± 9.5 Smoking, n(%) 2 (29) 3 (43) 3 (15) 5 (21) Systolic BP (mmhg) 115 ± ± ± ± 14 Diastolic BP (mmhg) 76 ± ± 5 78 ± ± 11 Glucose, fasting (mg/dl) 90 ± ± 7* 104 ± 8* 128 ± 19* Glucose, 120 min (mg/dl) 114 ± ± ± 17* 262 ± 66* HbA1c (%) 5.6 ± ± ± 0.5* 6.8 ± 0.7 * Insulin, fasting (uiu/ml) 5.5 ± ± ± ± 4.6 Insulin, 120 min (uiu/ml) 11.4 ± ± ± ± 16.4 * C-peptide, fasting (ng/ml) 1.6 ± ± ± ± 3.9 C-peptide, 120 min (ng/ml) 3.0 ± ± ± 1.5* 6.1 ± 2.3* Total cholesterol (mg/dl) 180 ± ± ± ± 46 Triglyceride (mg/dl) 129 ± ± ± ± 137* HDL cholesterol (mg/dl) 53 ± 6 47 ± 8 49 ± ± 10 LDL cholesterol (mg/dl) 96 ± ± ± ± 39 Adiponectin (mg/l) 6.4 ± ± ± ± 1.8* HOMA-IR 1.2 ± ± ± 1.9* 2.2 ± 1.4* Data are expressed by mean ± SD, except for frequency data. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. BP: blood pressure, DM: diabetes mellitus, HDL: high density lipoprotein, HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired glucose tolerance, LDL: low density lipoprotein, NGT: normal glucose tolerance. * : p < 0.05 compared to NGT by Kruskal-Wallis test : p < 0.05 compared to IFG by Kruskal-Wallis test : p < 0.05 compared to IGT by Kruskal-Wallis test 11

20 2. 각군에따른맥파전파속도의차이대동맥맥파전파속도는정상혈당군에서당뇨병환자군으로진행할수록증가하는경향은보이나통계학적으로는각군간에차이가없었다. 말초동맥맥파전파속도는공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군에서각각정상혈당군보다유의하게높았다 (p < 0.05). 공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군간에말초동맥맥파전파속도의의미있는차이는보이지않았다 ( 표 2). 표 2. 각군에따른맥파전파속도 NGT IFG IGT DM Aorta PWV (m/s) 6.89 ± ± ± ± 0.98 Peripheral PWV (m/s) 8.07 ± ± 1.00* ± 1.18* ± 1.15* Data are expressed by mean ± SD. Abbreviation, DM: diabetes mellitus, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired glucose tolerance, NGT: normal glucose tolerance, PWV: pulse wave velocity. *: p < 0.05 compared to NGT by Kruskal-Wallis test 3. 각군에따른경동맥내중막두께의차이최대경동맥내중막두께및평균경동맥내중막두께모두내당능장애및당뇨병환자군에서공복혈당장애및정상혈당군에비해유의하게증가되어있었다 (p < 0.05)( 표 3). 내당능장애환자군과당뇨병환자군사이에경동맥내중막두께의차이는없었다. 12

21 표 3. 각군에따른경동맥내중막두께 NGT IFG IGT DM Maximal IMT (mm) 0.50 ± ± ± 0.28* 0.77 ± 0.35* Mean IMT (mm) 0.45 ± ± ± 0.14* 0.62 ± 0.17* Data are expressed by mean ± SD. Abbreviation, DM: diabetes mellitus, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired glucose tolerance, IMT: intima media thickness, NGT: normal glucose tolerance. *: p < 0.05 compared to NGT by Kruskal-Wallis test : p < 0.05 compared to IFG by Kruskal-Wallis test 4. 각군에따른산화 LDL 의차이공복시산화 LDL 은공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군에서각각정상혈당군보다유의하게높았다 (p < 0.05). 당부하검사 120 분후산화 LDL 역시공복혈당장애, 내당능장애및당뇨병환자군에서각각정상혈당군보다유의하게높았다 (p < 0.05) ( 표 4). 표 4. 각군에따른산화 LDL NGT IFG IGT DM OxLDL, fasting (u/l) 68.8 ± ± 32.0* 94.2 ± 11.7* 95.3 ± 26.3* OxLDL, 120 min (u/l) 56.4 ± ± 18.4* 84.0 ± 30.0* 87.4 ± 18.9* Data are expressed by mean ± SD. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviation, DM: diabetes mellitus, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired glucose tolerance, NGT: normal glucose tolerance, OxLDL: oxidized low density lipoprotein *: p < 0.05 compared to NGT by Kruskal-Wallis test 13

22 5. 각군에따른혈청 PGF2α의차이공복시혈청 PGF2α는당뇨병환자군이나머지군에비하여높아보이나통계학적으로차이는없었다. 당부하검사 120분후혈청 PGF2α는각군간에의미있는차이를보이지않았다 ( 표 5). 표 5. 각군에따른 PGF2α Parameters NGT IFG IGT DM PGF2α, fasting (ug/l) ± ± ± ± 6.2 PGF2α, 120 min (ug/l) ± ± ± ± 38.1 Data are expressed by mean ± SD. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviation, DM: diabetes mellitus, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired glucose tolerance, NGT: normal glucose tolerance *: p < 0.05 compared to NGT by Kruskal-Wallis test 6. 산화 LDL과관련된요인들공복시산화 LDL은연령, 당화혈색소, 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 120분 c-peptide와유의한상관관계가있었다 (p < 0.05). 120 분산화 LDL은체질량지수, 공복혈당, 120분혈당, 당화혈색소, 총콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤, 공복 c-peptide, 120분 c-peptide와의미있는상관관계를보였다 (p < 0.05)( 표 6). 다변량선형회귀분석을시행하였을때, 공복산화 LDL은 LDL, 120 분 c-peptide 및연령과관련이있었고 ( 표 7), 120분산화 LDL은 LDL, 중성지방, 120분 c-peptide 및당화혈색소와관련이있는것으로나타났다 ( 표 8). 14

23 표 6. 산화 LDL 에대한단변량분석 Oxidized LDL, fasting Variables r Oxidized LDL, 120 min r Sex (M = 1, F = 2) Age * Body mass index * Waist circumference Glucose, fasting * Glucose, 120 min * HbA1c 0.299* 0.381* Total cholesterol 0.335* 0.557* Triglyceride * HDL cholesterol LDL cholesterol 0.381* 0.558* C-peptide, fasting * Insulin, fasting C-peptide, 120 min 0.268* 0.262* Insulin, 120 min Adiponectin HOMA-IR Smoking min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. HDL: high density lipoprotein, HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance, LDL: low density lipoprotein *: p < 0.05 by by Spearman s nonparametric analysis 15

24 표 7. 공복산화 LDL 에대한다변량선형회귀분석 Model β Std. Error P-value R 2 LDL C-peptide, 120 min Age Dependent variable is fasting oxidized LDL. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. LDL: Low density lipoprotein 표 분산화 LDL 에대한다변량선형회귀분석 Model β Std. Error P-value R 2 LDL Triglyceride C-peptide, 120 min HbA1c Dependent variable is 2 hr oxidized LDL. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. LDL: Low density lipoprotein 16

25 7. 혈청 PGF2α와관련된요인들 PFG2α에대한단변량분석에서공복시혈청 PGF2α는유의한관계를보이는인자를찾을수없었다. 당부하검사 120분후혈청 PGF2α 는아디포넥틴과유의한양의상관관계가있었다 (p < 0.05) ( 표 9). 표 9. PFG2α 에대한단변량분석 PGF2α, fasting PGF2α, 120 min Sex (M = 1, F = 2) Age Body mass index Waist circumference Glucose, fasting Glucose, 120 min HbA1c Total cholesterol Triglyceride HDL cholesterol LDL cholesterol C-peptide, fasting Insulin, fasting C-peptide, 120 min Insulin, 120 min Adiponectin * Smoking r 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. HDL: high density lipoprotein, HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance, LDL: low density lipoprotein *: p < 0.05 by Spearman s nonparametric analysis r 17

26 8. 맥파전파속도와관련된요인들맥파전파속도에대한단변량분석에서대동맥맥파전파속도는유의한상관관계를보이는인자가없었다. 말초동맥맥파전파속도는당부하검사 120분후산화 LDL이통계학적으로유의한양의상관관계가있었다 (r = 0.272, p < 0.05)( 표 8)( 그림 1). 표 10. 맥파전파속도에대한단변량분석 Aorta PWV Peripheral PWV Sex (M = 1, F = 2) Age Body mass index Waist circumference Glucose, fasting Glucose, 120 min HbA1c Total cholesterol Triglyceride HDL cholesterol LDL cholesterol C-peptide, fasting Insulin, fasting Oxidized LDL, fasting Oxidized LDL, 120 min * PGF2α, fasting PGF2α, 120 min Smoking r 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. HDL: high density lipoprotein, HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance, LDL: low density lipoprotein *: p < 0.05 by Spearman s nonparametric analysis r 18

27 r = p < 0.05 그림 분산화 LDL 과말초맥파전파속도의상관관계 9. 맥파전파속도와산화 LDL의관계다변량선형회귀분석을시행하였을때 120분산화 LDL은연령, 성별, 당화혈색소를보정한후에도말초동맥맥파전파속도와의통계학적으로유의한관계는유지되었다 (β = 0.016, p = 0.035)( 표 12). 19

28 표 11. 말초맥파전파속도에대한다변량선형회귀분석 Model β Std. Error P-value R 2 Age Sex (M = 1, F = 2) HbA1c OxLDL, 120 min Dependent variable is peripheral PWV. 120 min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. OxLDL: oxidized low density lipoprotein. 10. 경동맥내중막두께와관련된요인들최대경동맥내중막두께는연령, 체질량지수, 120분혈당, c-peptide, HOMA-IR과양의상관관계를보였고 (p < 0.05), HDL 콜레스테롤과는음의상관관계가있었다 (p < 0.05). 산화 LDL 및 PGF2α 와최대내중막두께와는관계가없었다. 평균내중막두께는연령, 120분혈당, 공복 c-peptide, HOMA-IR과양의상관관계가있었고 (p < 0.05), HDL 콜레스테롤과는음의상관관계를보였으나산화 LDL 및 PGF2α와는관계가없었다 ( 표 13). 최대경동맥내중막두께에대한다변량선형회귀분석을시행한결과유일하게연령과상관관계가있는것으로나타났다 ( 표 14). 평균경동맥내중막두께에대한다변량선형회귀분석을시행하였을때연령및공복시 c-peptide와상관관계를보였다 (P < 0.05) ( 표 15). 20

29 정상혈당군과공복혈당장애환자군을포함한군에서연령을보정한후최대내중막두께는공복산화 LDL(r = 0.572, p = 0.041), 2시간산화 LDL(r = 0.579, p = 0.038) 과상관관계가있었다. 내당능장애환자군과당뇨병환자군에서경동맥내중막두께와산화 LDL은상관관계를보이지않았다. 표 12. 경동맥내중막두께에대한단변량분석 Maximal IMT Mean IMT Sex (M = 1, F = 2) Age 0.344* 0.374* Body mass index 0.316* Waist circumference Glucose, fasting Glucose, 120 min 0.305* 0.310* HbA1c Total cholesterol Triglyceride HDL cholesterol * * LDL cholesterol C-peptide, fasting 0.320* 0.271* C-peptide, 120 min 0.333* Oxidized LDL, fasting Oxidized LDL,120 min PGF2α, fasting PGF2α, 120 min HOMA-IR 0.382* 0.328* Smoking min represents values after oral glucose challenge. Abbreviations. ARB: Angiotensin-II receptor blocker, HDL: high density lipoprotein, HOMA-IR: homeostatic model assessment of insulin resistance, IMT: intimal medial thickness, LDL: low density lipoprotein *: p < 0.05 by Spearman s nonparametric analysis 21

30 표 13. 최대내중막두께에대한다변량선형회귀분석 Model β Std. Error P-value R 2 Age Dependent variable is maximal IMT by stepwise regression analysis. 표 14. 평균내중막두께에대한다변량선형회귀분석 Model β Std. Error P-value R 2 Age C-peptide, fasting Dependent Variable is mean IMT by stepwise regression analysis. 22

31 IV. 고찰 공복혈당장애와내당능장애를포함하는당뇨병전기는심혈관계질환뿐만아니라당뇨병발생의위험인자임이알려져있다 8. 지금까지여러대규모연구를통해서당뇨병전기환자가당뇨병으로진행하는것을막기위한방법들이논의되어왔다 9,10. 현재까지여러인자들이고혈당으로인한심혈관질환의발병에관여한다고밝혀져있는데그중산화스트레스가주요매개체로여겨지고있다 3. 활성산소 (reactive oxygen species) 는생체세포내에서에너지를생산하기위해끊임없이일어나는산소대사반응의결과로발생되는데정상적으로이에대응하는항산화물질과평형을이루고있지만활성산소등의산화물질이과생성되거나항산화물질이부족해져불균형이야기되는것을산화스트레스라한다 11,12. 산화스트레스표지자중하나인산화 LDL은죽상경화증의중요한요인중하나로알려져있다 13. 당뇨병환자에서합병증이발생하기전인당뇨병전기부터산화스트레스가증가되어있는지, 아니면합병증에따른조직손상으로인해산화스트레스증가가결과로나타나는지에관한여러의견이있다 6. 이전연구에따르면, 당뇨병환자에서고혈당이 LDL을변화시켜산화에취약하게만든다고알려져있는데 14,15, 이사실은당뇨병전기환자에게도마찬가지로적용된다 16. 내당능장애및당뇨병환자군에서정상혈당군에비하여산화 LDL이높은것으로알려져있다 16,17. 이는동맥경화로진행하는변화가당뇨병이전단계에서부터일어난다고알려진이전연구와일치한다 18. 내당능장애와당뇨병환자군간의산화 LDL의차이는없었다 17. 아직까지공복혈당장애와산화 LDL과의관계에대해서는 23

32 알려진바가거의없다. 본연구에서는당뇨병및내당능장애환자군뿐만아니라공복혈당장애환자군에서도산화 LDL이증가되어있었다. 이는공복혈당장애상태에서도산화스트레스가발생할수있음을의미한다. 본연구에서당부하 2시간후산화 LDL이공복산화 LDL에비해낮았는데, Serin 등의연구에서는내당능장애및당뇨병환자군에서는 2시간산화 LDL이기저치에비하여높았으나정상혈당군에서 2시간산화 LDL은공복산화 LDL과차이가없었다 6. 이는 paroxonase(pon) 와같은항산화물질의작용이차이가있기때문인것으로나타났다 6. 본연구에서도식후고혈당에따른산화스트레스는증가했을수있으나, 산화스트레스에대항하는항산화물질의작용이차이가있어 2시간산화스트레스가증가하지않았을가능성이있다. 본연구에서연령, LDL 콜레스테롤, 중성지방, 당부하 2시간 c-peptide, 당화혈색소등이산화 LDL과관련이있었는데, 이는기존에알려진바와일치한다 16,17. PGF2α는 arachidonic 산으로부터생성되는지질 peroxidation의안정적인최종생성물이다 19. 고혈당의영향을받아산화스트레스가발생하고, 따라서당뇨병환자에서 PGF2α가증가되어있는것으로알려져있다 20. Keaney 등의대규모코호트연구에서, 소변 PGF2α는흡연, 당뇨병, 체질량지수와관련이있으며이중에서흡연여부가 PGF2α에가장많은영향을미치는것으로나타났다 21. Davi 등은당뇨병환자에서소변 PGF2α가증가되어있으며이는혈당을철저히관리하면감소한다고하였다 22. 본연구에서는혈장 PGF2α가공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군에서모두차이를보이지않았는데, 이는측정방법에따른결과일수있다 19,23. 본연구에서는혈장 PGF2α를 immunoassay 방법을통하여측정하였는데, PGF2α 는 24

33 혈장과소변에서측정할수있다. 그밖에 PGF2α를측정할수있는여러방법들로서는, gas chromatography-mass spectrometry(gc-ms), GC-tandem MS, liquid chromatography-tandem MS 등이있는데, 이중 immunoassay는혈장내의여러다른프로스타글란딘대사산물들과의교차반응때문에소변에서측정하는것이혈장에서측정하는것보다더좋은것으로알려져있으며 19, 혈장 PGF2α는약 4시간내에빠르게대사되어소변으로배설되므로혈장 PGF2α보다는소변 PGF2α이안정적으로측정할수있는방법으로생각된다 23. 이러한측정방법의문제이외에도본연구에서는정상혈당군, 당뇨병전기, 당뇨병환자군으로진행할수록공복 PGF2α가통계적으로유의하지는않으나증가하는경향을볼때, 대상자의수가부족하여통계력 (statiscal power) 이낮아혈장 PGF2α가의미없는결과를나타냈을수도있다. 관상동맥질환의기저병태생리는혈관내피세포의기능부전으로인한동맥경화증이며이러한동맥경화증이심해질수록관상동맥질환의중증도가증가하게된다. 이러한이유로동맥경화증의정량적평가를통한관상동맥질환의심각도를조기에평가하려는많은노력들이시도되고있다. 기존에는동맥경화증의 평가방법의하나로대동맥파전파속도의계측이실행되었으나 24 이는 정교한탐촉자조작기술이필요하기때문에일반적인선별검사법으로는한계가있다. 그러나최근에는이러한중심동맥측정시발생되는문제점들을보완하여기술적용이성과재현도가향상된상완발목동맥파속도의측정을통해조기에동맥경화증을예측하고, 이와연계된여러임상지표들로서의활용이검토되고있다 25. Yamashina 등은경동맥-대퇴동맥맥파전파속도에비해상완발목동맥파속도가더유용함을증명하였고 26, Mahayana 등은 25

34 혈관경직도의평가지표로서상완발목동맥파속도가유용함을주장한바있다 27. 본연구에서는경동맥-대퇴동맥맥파전파속도를의미하는대동맥맥파전파속도와, 상완발목맥파전파속도를의미하는말초동맥맥파전파속도를측정하였는데, 말초맥파전파속도는여러심혈관질환의위험요소임이알려져있다 28. 공복혈당장애환자군의심혈관질환의위험도는정상혈당군에비하여높은것으로여겨지고있는데 29-31, 이는동맥경화가공복혈당장애환자군에서부터발생한다는것을의미한다. 본연구에서대동맥맥파전파속도와말초동맥맥파전파속도모두가당뇨병전기및당뇨병환자군에서정상혈당군에비하여증가되어있었다. 남등의연구에의하면공복혈당장애환자군에서정상혈당군에비하여맥파전파속도가증가되어있었고 32, 그밖의여러당뇨병전기를대상으로한연구에서공복혈당장애및내당능장애환자군의맥파전파속도가증가되어있는것으로나타났다 이는당뇨병전기에서대혈관합병증의초기발현이동맥혈관의경직도로나타남을의미한다 33,35. 이는지질축적에의한내막의아테롬성 (atherosis) 동맥경화증보다는중막의경화성 (sclerosis) 변화가당뇨병성혈관병변에주로영향을미치는기전으로생각되기때문이다 36. 본연구에서는공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자군의증가된맥파전파속도간의유의한차이는없었는데, Ohnishi 등의연구에서도공복혈당장애와당뇨병환자군간에맥파전파속도의차이는없었다 34. Isobe 등은맥파전파속도가혈압, 공복혈당과상관관계가있다고하였는데, 특히환자가고혈압이있을경우, 맥파전파속도가공복혈당장애단계에서부터증가하고, 당뇨병환자군에서정상혈당군에비해맥파전파속도가높은것으로나타났다 37. 이는 26

35 고혈압을지닌고령의환자에서는공복혈당장애와같은경한당대사장애가있을지라도동맥경화의발생을막기위해철저한혈당관리가필요함을의미한다 37. 맥파전파속도뿐만아니라내중막두께로측정한무증상의동맥경화가내당능장애의정도에따라증가함이알려져있다 18,38. 여러선행연구에서내당능장애또는당뇨병환자의내중막두께가정상혈당군에비하여증가되어있는것으로나타났다 17,18,38. 반면 IRAS 연구에따르면, 정상혈당군과내당능장애군사이에내중막두께의차이는보이지않았다 39. 이는당내성정도와내중막두께간에는인종간차이가있을가능성이있음을시사한다 38. 경동맥내중막두께는연령, 성별, 흡연, 혈압, 고지혈증, 체질량지수와같은동맥경화위험인자들과관련이있는것으로알려져있는데 40, 본연구에서는최대내중막두께는연령과관련이있었고, 평균내중막두께는연령과공복 c-peptide과관련이있는것으로나타났다. 제 2형당뇨병에서 c-peptide 는인슐린저항성을반영하므로, 평균내중막두께는인슐린저항성과연관이있는것으로생각된다. 본연구에서동맥경직도를반영하는맥파전파속도와달리경동맥내중막두께는내당능장애및당뇨병환자군에서는증가되어있었으나공복혈당장애의내중막두께는정상혈당군과차이를보이지않았다. Hanefeld 등의연구에의하면, 공복혈당장애는경동맥의동맥경화에영향을주지못하였으나내당능장애와공복혈당장애가함께있을경우에는정상혈당군에비해내중막두께가증가되어있었다 41. 공복혈당장애가내중막두께에영향을주지못한것은다른지표들보다 2시간식후혈당이내중막두께에강한영향을미치기때문으로설명할수있다 1. 또한평균내중막두께는주로동맥경화의 27

36 진행정도를반영하고, 최대내중막두께는동맥경화의중증도및심혈관질환의위험도와더욱관련이있는것으로알려져있다 40. 따라서본연구의결과로볼때, 공복혈당장애보다내당능장애에서동맥경화의중증도가증가하는것으로생각된다. 또한본연구에서내당능장애환자군과당뇨병환자군사이의내중막두께의차이는나타나지않았는데, 이는이전연구의결과와일치하며본연구에서는처음진단된당뇨병초기환자를대상으로하였기때문일것으로생각된다 17. 최근산화스트레스가동맥혈관의경직도에중요한역할을한다고밝혀졌다 42. Brinkley 등은고령의비당뇨병환자를대상으로한연구에서, 산화 LDL이맥파전파속도와관련이있다고하였으나 43, 당뇨병및당뇨병전기환자에서산화 LDL과맥파전파속도와의연관성에관한보고는거의없다. 본연구에서는당뇨병전기및당뇨병환자를포함한군에서당부하 2시간후산화 LDL이맥파전파속도와관련이있는것으로나타났다. 이관계는연령, 성별, 당화혈색소를보정한후에도유지되었다. 그러나식전산화 LDL와맥파전파속도는의미있는관계를보이지않았다. 현재까지식전산화 LDL과식후산화 LDL 중어느것이산화스트레스정도를잘반영하는지는알려져있지않다. 정상혈당군, 내당능장애군, 당뇨병환자군으로나누어식전산화 LDL과당부하 2시간후산화 LDL의변화를비교한한연구에서, 공복산화 LDL보다당부하 2시간후산화 LDL이각군간에차이가더큰것으로나타났다 6. 따라서식후고혈당이동맥경화증과더연관이있는 것으로알려져있으므로 1 식후산화 LDL 이동맥경화정도를더욱 반영할수있을것으로생각해볼수있으나향후이에대한 체계적인연구가요구된다. 28

37 본연구에서말초맥파전파속도는산화 LDL과상관관계가있었으나대동맥맥파전파속도는의미있는관계를보이지않았는데, 이는대동맥혈관과말초동맥의구조적, 생리적차이때문으로생각된다. 이전의연구에서대동맥혈관과말초동맥혈관은그들을이루고있는구성성분이다르고, 따라서각각의경직도와여러인자들에의한감수성이다르다고알려져있다 28,44. 예를들면, 중심동맥맥파전파속도는주로 2형당뇨병과 AGE 생성물의영향을받고, 말초동맥맥파전파속도는내피의존기전 (endothelium-dependent mechanism) 에의해조절되는것으로알려져있다 44. 따라서본연구는진행된당뇨병이아닌당뇨병전기및당뇨병초기환자군을대상으로하였으므로, 중심동맥맥파전파속도보다는말초동맥맥파전파속도가의미있게나타났을것으로생각된다. 정상환자군을대상으로한여러연구에서혈장산화 LDL가경동맥내중막두께와관련이있는것으로나타났다 7,45. Kuppan 등의연구에서, 정상혈당군과내당능장애환자군에서는산화 LDL과경동맥내중막두께가좋은상관관계를보였으나, 당뇨병환자군에서는관계를보이지않았다 17. 본연구에서는정상혈당군과공복혈당장애환자군에서산화 LDL과경동맥내중막두께가강한양의상관관계가있었으나 ( 공복산화 LDL: r = 0.572, p = 0.041, 2시간산화 LDL: r = 0.579, p = 0.038) 내당능장애환자군과당뇨병환자군에서는상관관계를보이지않았다. 이는 LDL의변형이임상적으로당뇨병이발생하기전부터일어나기때문으로설명할수있다. 또한당뇨병환자에서는내중막으로부터산화 LDL이역확산되어혈액속으로들어가산화 LDL과내중막두께간의관계가의미없게나타났을수도있다 17. 본연구에서내당능장애에서산화 LDL과내중막두께와관련이나타나지않은것은, 내중막두께로표현되는동맥경화증은 29

38 산화스트레스보다다른다양한인자들이관여하기때문으로생각할수있다. 엄밀히말하여동맥혈관의경화 (sclerosis) 와죽종증 (atheromatosis) 은혈관손상의두가지다른기전이다 36. 동맥혈관의경직도는주로증가된박동성스트레스가혈관벽에가해져발생하는데, 이는탄력소 (elastin) 의얇아짐이나분절화 (fragmentation), 중막의평활근세포의괴사섬유화에의한구조적변화로나타난다 46,47. 죽종증은동맥혈관벽의두꺼워짐이나플라크 (plaque) 형성으로생각되는데, 이는동맥혈관의경직도와마찬가지로염증이나산화스트레스에의한기전으로발생하긴하나, 동맥혈관의경직도에비해기계적손상의영향을덜받는것으로생각된다 48. 그러나이러한동맥경화와죽종증사이에가능한상호작용이존재할수있다고알려져있다. 동맥경화가죽종증을유발하거나, 두가지가함께발생할수도있다 48. 본연구에서산화 LDL과맥파전파속도는공복혈당장애에서증가하나내중막두께는공복혈당장애에서는차이를보이지않으나내당능장애에서증가하는결과로나타났다. 이는공복혈당장애환자에서산화스트레스가동맥혈관의경직도에영향을주는데, 이는내중막두께로측정할수있는죽종증 (atheromatosis) 을발생시킬만큼의효과를주지는않기때문이라고생각할수있다 49. 맥파전파속도의증가와심혈관의동맥경화가같은원인에의하여발생하는것인지, 중심혈관의동맥경직도 (central arterial stiffness) 가심혈관의동맥경화에영향을미치는것인지는명확하게알려져있지않으나 50, 본연구에서내중막두께가증가하기이전에맥파전파속도가증가하는결과로볼때, 산화스트레스로인한동맥의경직도가심혈관의동맥경화에영향을주는것으로생각된다. 30

39 또한당뇨병전기환자에서고혈당이산화스트레스를유발하여동맥경화증이진행하는지, 동맥경화증과같은합병증이선행하여산화스트레스가유발되는지명확하지않으나, 본연구에서는내중막두께의증가보다산화스트레스표지자인산화 LDL이당뇨병전기중공복혈당장애에서먼저증가한것을볼때, 고혈당으로인한산화스트레스가동맥경화증보다선행하는것으로생각된다. 본연구의제한점으로는우선대상자수가적다는것이다. 두번째로는단면적연구로서원인과결과간의관계가명확하게밝혀지지않았다는점이다. 세번째로는죽상경화증의진행정도를평가하기위한지표로경동맥내중막두께를측정하였는데, 실제로는경동맥내중막두께보다는플라크가심혈관질환의위험과더욱강하게연관되어있다는사실이알려져있어본연구결과의의의를확장하기는어려울것으로생각된다 51. 본연구는당뇨병전기환자에서동맥경화가진행되고있으며특히혈관의경직도를반영하는맥파전파속도가공복혈당장애환자군에서증가되고, 산화스트레스표지자중하나인산화 LDL도공복혈당장애환자군에서증가되어있는것을보여주었다. 또한산화스트레스는연령, 성별, 당화혈색수치에관계없이맥파전파속도와상관관계가있었다. 이는당뇨병이발병하기전인공복혈당장애단계에서부터산화스트레스가동맥경화를유발할수있다는것을의미하며, 따라서당뇨병초기에산화스트레스를줄임으로서동맥경화의진행을막고나아가심혈관질환의발생을예방할수있을것으로기대된다. 31

40 V. 결론 당뇨병에동반된대혈관합병증의발병에관여한다고밝혀진산화스트레스를측정하여동맥경화증의위험인자로서산화스트레스표지자의유용성에대하여알아보고자공복혈당장애, 내당능장애, 당뇨병환자및정상대조군을대상으로여러임상지표및산화스트레스표지자인산화 LDL 및혈청 8-epi-PGF2α 를측정하고동맥경화증의조기진단방법으로알려진경동맥내중막두께 (IMT) 및맥파전파속도 (PWV) 를측정하여다음과같은결과를얻었다. 1. 공복산화 LDL과당부하 2시간후산화 LDL 모두공복혈당장애, 내당능장애및당뇨병환자군에서정상혈당군에비하여유의하게증가되어있었다. 혈청 8-epi-PGF2α는각군간에유의한차이를보이지않았다. 2. 말초동맥 PWV가공복혈당장애, 내당능장애및당뇨병환자군에서정상혈당군에비하여유의하게증가되어있었다. 3. 내당능장애와당뇨병환자군의 IMT는정상및공복혈당장애환자군에비하여유의하게증가되어있었다. 4. 당부하 2시간산화 LDL과말초 PWV는유의한상관관계를보였다 (r = 0.272, p = 0.043). 산화 LDL과 IMT 사이에는유의한상관관계를보이지않았다. 8-epi-PGF2α는 IMT, PWV 모두와유의한상관관계를보이지않았다. 5. 다변량선형회귀분석을시행하였을때, 연령, 성별및당화혈색소를보정한후에도말초 PWV는 2시간산화 LDL과유의한상관관계가있었다. 32

41 결론적으로당뇨병은물론이고당뇨병전기 ( 공복혈당장애, 내당능장애 ) 환자에서도산화 LDL이증가되어있고, 이렇게증가된산화 LDL이 PWV와상관관계를보이나, IMT는정상및공복혈당장애환자군을제외하고는산화 LDL과연관성을보이지않았다. 이는당뇨병전기환자에서도이미산화스트레스가 PWV에는중요한독립변수임을보여주고있으며 IMT로표현되는동맥경화증은산화스트레스이외에도다양한인자들이관여하고있음을시사한다. 33

42 참고문헌 1. Heine RJ, Dekker JM. Beyond postprandial hyperglycaemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabetologia 2002;45: Aroda VR, Ratner R. Approach to the patient with prediabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Saxena R, Madhu SV, Shukla R, Prabhu KM, Gambhir JK. Postprandial hypertriglyceridemia and oxidative stress in patients of type 2 diabetes mellitus with macrovascular complications. Clin Chim Acta 2005;359: Piconi L, Quagliaro L, Ceriello A. Oxidative stress in diabetes. Clin Chem Lab Med 2003;41: Ceriello A. Impaired glucose tolerance and cardiovascular disease: the possible role of post-prandial hyperglycemia. Am Heart J 2004;147: Serin O, Konukoglu D, Firtina S, Mavis O. Serum oxidized low density lipoprotein, paraoxonase 1 and lipid peroxidation levels during oral glucose tolerance test. Horm Metab Res 2007;39: Kampus P, Kals J, Ristimae T, Muda P, Ulst K, Zilmer K, et al. Augmentation index and carotid intima-media thickness are differently related to age, C-reactive protein and oxidized low-density lipoprotein. J Hypertens 2007;25: Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KG. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status 34

43 on definition and intervention. Diabet Med 2002;19: Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes Metab 2003;29:6S Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344: Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996;19: Davies KJ. Oxidative stress: the paradox of aerobic life. Biochem Soc Symp 1995;61: Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest 1991;88: Berg TJ, Snorgaard O, Faber J, Torjesen PA, Hildebrandt P, Mehlsen J, et al. Serum levels of advanced glycation end products are associated with left ventricular diastolic function in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22: Gyongyosi M, Yang P, Hassan A, Weidinger F, Domanovits H, Laggner A, et al. Coronary risk factors influence plaque morphology in patients with unstable angina. Coron Artery Dis 1999;10: Kopprasch S, Pietzsch J, Kuhlisch E, Fuecker K, Temelkova-Kurktschiev T, Hanefeld M, et al. In vivo 35

44 evidence for increased oxidation of circulating LDL in impaired glucose tolerance. Diabetes 2002;51: Gokulakrishnan K, Deepa R, Velmurugan K, Ravikumar R, Karkuzhali K, Mohan V. Oxidized low-density lipoprotein and intimal medial thickness in subjects with glucose intolerance: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study-25. Metabolism 2007;56: Hunt KJ, Williams K, Rivera D, O'Leary DH, Haffner SM, Stern MP, et al. Elevated carotid artery intima-media thickness levels in individuals who subsequently develop type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: Young IS. Oxidative stress and vascular disease: insights from isoprostane measurement. Clin Chem 2005;51: Gopaul NK, Anggard EE, Mallet AI, Betteridge DJ, Wolff SP, Nourooz-Zadeh J. Plasma 8-epi-PGF2 alpha levels are elevated in individuals with non-insulin dependent diabetes mellitus. FEBS Lett 1995;368: Keaney JF, Jr., Larson MG, Vasan RS, Wilson PW, Lipinska I, Corey D, et al. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: Davi G, Ciabattoni G, Consoli A, Mezzetti A, Falco A, Santarone S, et al. In vivo formation of 8-iso-prostaglandin f2alpha and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation. 36

45 Circulation 1999;99: Roberts LJ, 2nd, Moore KP, Zackert WE, Oates JA, Morrow JD. Identification of the major urinary metabolite of the F2-isoprostane 8-iso-prostaglandin F2alpha in humans. J Biol Chem 1996;271: Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37: Yamashina A, Tomiyama H, Arai T, Hirose K, Koji Y, Hirayama Y, et al. Brachial-ankle pulse wave velocity as a marker of atherosclerotic vascular damage and cardiovascular risk. Hypertens Res 2003;26: Yamashina A, Tomiyama H, Takeda K, Tsuda H, Arai T, Hirose K, et al. Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement. Hypertens Res 2002;25: Munakata M, Ito N, Nunokawa T, Yoshinaga K. Utility of automated brachial ankle pulse wave velocity measurements in hypertensive patients. Am J Hypertens 2003;16: Ferreira I, Boreham CA, Twisk JW, Gallagher AM, Young IS, Murray LJ, et al. Clustering of metabolic syndrome risk factors and arterial stiffness in young adults: the Northern Ireland Young Hearts Project. J Hypertens 2007;25: Shaw JE, Zimmet PZ, Hodge AM, de Courten M, Dowse GK, Chitson P, et al. Impaired fasting glucose: how low should it 37

46 go? Diabetes Care 2000;23: Lim SC, Tai ES, Tan BY, Chew SK, Tan CE. Cardiovascular risk profile in individuals with borderline glycemia: the effect of the 1997 American Diabetes Association diagnostic criteria and the 1998 World Health Organization Provisional Report. Diabetes Care 2000;23: Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM. Diabetes mellitus, impaired fasting glucose, atherosclerotic risk factors, and prevalence of coronary heart disease. Am J Cardiol 2000;86: Nam JS, Park JS, Cho MH, Jee SH, Lee HS, Ahn CW, et al. The association between pulse wave velocity and metabolic syndrome and adiponectin in patients with impaired fasting glucose: cardiovascular risks and adiponectin in IFG. Diabetes Res Clin Pract 2009;84: Rahman S, Ismail AA, Ismail SB, Naing NN, Rahman AR. Early manifestation of macrovasculopathy in newly diagnosed never treated type II diabetic patients with no traditional CVD risk factors. Diabetes Res Clin Pract 2008;80: Ohnishi H, Saitoh S, Takagi S, Ohata J, Isobe T, Kikuchi Y, et al. Pulse wave velocity as an indicator of atherosclerosis in impaired fasting glucose: the Tanno and Sobetsu study. Diabetes Care 2003;26: Xu L, Jiang CQ, Lam TH, Cheng KK, Yue XJ, Lin JM, et al. Impact of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance on arterial stiffness in an older Chinese population: 38

47 the Guangzhou Biobank Cohort Study-CVD. Metabolism 2009:Ahead of print. 36. Blankenhorn DH, Kramsch DM. Reversal of atherosis and sclerosis. The two components of atherosclerosis. Circulation 1989;79: Isobe T, Saitoh S, Takagi S, Ohnishi H, Ohhata J, Takeuti H, et al. [Relation of hypertension and glucose tolerance impairment in elderly people to the development of arteriosclerosis--investigation using pulse wave velocity]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2003;40: Mohan V, Gokulakrishnan K, Sandeep S, Srivastava BK, Ravikumar R, Deepa R. Intimal media thickness, glucose intolerance and metabolic syndrome in Asian Indians--the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES -22). Diabet Med 2006;23: Wagenknecht LE, D'Agostino RB, Jr., Haffner SM, Savage PJ, Rewers M. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes, and carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 1998;21: Ahn CW, Lee HC, Park SW, Song YD, Huh KB, Oh SJ, et al. Decrease in carotid intima media thickness after 1 year of cilostazol treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2001;52: Hanefeld M, Koehler C, Henkel E, Fuecker K, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Post-challenge hyperglycaemia relates more strongly than fasting hyperglycaemia with 39

48 carotid intima-media thickness: the RIAD Study. Risk Factors in Impaired Glucose Tolerance for Atherosclerosis and Diabetes. Diabet Med 2000;17: Kals J, Kampus P, Kals M, Zilmer K, Kullisaar T, Teesalu R, et al. Impact of oxidative stress on arterial elasticity in patients with atherosclerosis. Am J Hypertens 2006;19: Brinkley TE, Nicklas BJ, Kanaya AM, Satterfield S, Lakatta EG, Simonsick EM, et al. Plasma oxidized low-density lipoprotein levels and arterial stiffness in older adults: the health, aging, and body composition study. Hypertension 2009;53: Kimoto E, Shoji T, Shinohara K, Inaba M, Okuno Y, Miki T, et al. Preferential stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes. Diabetes 2003;52: Hulthe J, Fagerberg B. Circulating oxidized LDL is associated with subclinical atherosclerosis development and inflammatory cytokines (AIR Study). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: Leung DY, Glagov S, Mathews MB. Cyclic stretching stimulates synthesis of matrix components by arterial smooth muscle cells in vitro. Science 1976;191: Masawa N, Yoshida Y, Yamada T, Joshita T, Sato S, Mihara B. Morphometry of structural preservation of tunica media in aged and hypertensive human intracerebral arteries. Stroke 1994;25:

49 48. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25: Stamatelopoulos KS, Kyrkou K, Chrysochoou E, Karga H, Chatzidou S, Georgiopoulos G, et al. Arterial stiffness but not intima-media thickness is increased in euthyroid patients with Hashimoto's thyroiditis: The effect of menopausal status. Thyroid 2009;19: McLeod AL, Uren NG, Wilkinson IB, Webb DJ, Maxwell SR, Northridge DB, et al. Non-invasive measures of pulse wave velocity correlate with coronary arterial plaque load in humans. J Hypertens 2004;22: Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P, Wannamethee G, Walker M, Nicolaides AN, et al. Carotid plaque, intima media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke 1999;30:

50 Abstract Association between oxidative stress markers and atherosclerosis in patients with prediabetes and diabetes Jung Min Roh Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Kyung Rae Kim) Objectives: To evaluate the effects of the oxidative stress on atherosclerosis in patients with prediebetes and diabetes, we investigated whether oxidative stress markers are associated with intimal medial thickness(imt) and pulse wave velocity(pwv) in patients with prediabetes and diabetes. Subjects and methods: The study included 7 patients with normal plasma glucose, 7 patients with impaired fasting glucose(ifg), 20 patients with impaired glucose tolerance(igt) and 24 patients with type 2 diabetes. Plasma oxidized LDL(oxLDL) and 8-epi-PGF2αwere measured. PWV and IMT were assessed. Results: Subjects with IFG, IGT and diabetes had higher oxidized LDL 42

51 compared to those with normal plasma glucose. IGT and diabetes groups had higher IMT compared to those with normal plasma glucose and IFG. 2 hours oxldl showed an association with peripheral PWV, even after adjusting for age, sex, and HbA1c. Conclusions: Subjects with IFG had higher PWV and oxldl, and oxldl showed a good correlation with PWV even after adjusting for age, sex, and HbA1c. The results suggest that the association between oxldl and PWV is important in patients with IFG Key Words : impaired fasting glucose, oxidative stress, oxidized LDL, prediabetes, pulse wave velocity 43