The Korean Journal of Pathology 2006; 40: 파르보바이러스 B19 감염에의한태아수종 - 부검 2 예보고 - 이호창 이희은 황필규 지제근박성혜 서울대학교의과대학병리학교실 접수 : 2006년 3월 23일게재승인 : 2006년 5월

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유찬 담
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1 The Korean Journal of Pathology 2006; 40: 파르보바이러스 19 감염에의한태아수종 - 부검 2 예보고 - 이호창 이희은 황필규 지제근박성혜 서울대학교의과대학병리학교실 접수 : 2006년 3월 23일게재승인 : 2006년 5월 25일 책임저자 : 박성혜우 서울시종로구연건동 28 서울대학교의과대학병리학교실전화 : Fax: shparknp@plaza.snu.ac.kr Hydrops Fetalis Due to Parvovirus 19 Infection - Report of Two utopsy Cases - Ho-chang Lee, Hee Eun Lee, Pil Gyu Hwang, Je G. Chi and Sung-Hye Park Department of Pathology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Hydrops fetalis (HF) is a disease characterized by generalized subcutaneous edema and cavity effusion in the fetal stage. We report here on two autopsy cases of HF that were caused by parvovirus 19 (PV19) infection. The human PV19 is an erythrovirus that cause diverse clinical manifestations ranging from an asymptomatic or mild presentation to more severe effects such as hydrops fetalis, and this is the only known human pathogenic parvovirus. The gestational ages of the two fetuses were 21 weeks and 23 weeks, respectively. oth fetuses were hydropic and anemic. Hepatic tissues of both fetuses demonstrated erythroblasts with eosinophilic intranuclear inclusions, the so called lantern cells. PV19 was confirmed by electron microscopy and immunohistochemical staining. For the diagnosis of this disease, recognition of parvovirus infection as a cause of hydrops fetalis and careful examination of red blood cells with a high-power view are required. Key Words : nemia; Erythrovirus; Hydrops fetalis; Parvovirus 19 태아수종 (hydrops fetalis, HF) 은태아기에피부밑부종과함께가슴공간, 심장공간, 배안공간등에액체가축적되는질환으로, 크게면역성태아수종 (immune hydrops fetalis) 과비면역성태아수종으로나뉜다. 1 태아수종의대부분을차지하는비면역성태아수종 (nonimmune hydrops fetalis) 은신생아 2,500-3,000명당한명꼴로발생하는것으로추산되며, 비면역성태아수종이발생하는병리기전은크게정수압의증가, 혈장삼투압의감소, 혈관의손상중하나또는그이상이다. 1 태아수종이발생하는원인으로는크게심혈관계통질환 ( 선천성심장기형, 태아부정맥 ), 염색체이상, 가슴의기형또는가슴공간내를차지하는병변, 쌍둥이임신, 빈혈등이있으며, 드물게태아감염, 비뇨계통의이상, 저운동성 (hypomobility), 선천성대사질환등이원인일때도있다. 2,3 저자들은부검을의뢰받은태아수종 2예에서파르보바이러스 19 (parvovirus 19, PV19) 감염을광학현미경, 면역염색및전자현미경으로확인하고, PV19가태아빈혈및태아수종의원인일것이라는결론을얻었다. 한국에서는태아의 PV19 감염증례, 특히부검례가보고된바없어이두부검례를보고한다. 증례증례 1의산모는 35세, 임신력 의경산부였으며, 증례 2의산모는 25세의초산부였다. 증례 2의산모가임신초기에복통으로페르페나진 ( 미국식품의약국임신위험인자분류 C) 과시메티딘 ( 미국식품의약국임신위험인자분류 ) 을복용한병력이있었으나, 그밖에는두산모모두임신중열성질환이나상기도감염증상을보이지않았다. 두증례모두임신중시행한혈청학적검사결과톡소플라즈마, 거대세포바이러스, 풍진바이러스, 헤르페스바이러스에감염된증거는없었으며, 태아염색체검사결과도정상이었다. 두증례모두정기적으로시행한산전초음파검사에서태아수종의진단을받았으며, 증례 1의태아는인공임신중절, 증례 2의태아는자궁내사망으로분만후부검이이루어졌다. 증례 1의태아는임신주수 21주의여아, 증례 2 의태아는임신주수 23주의남아였다. 두태아는해당임신주수의정상태아와육안으로비교하였을때정상범위 4 를벗어나지않았다. 그러나정상태아에비해피부가매우창백하였고, 복부팽창과팔다리부종이있었으며, 복부에각각 55 ml, 70 ml의맑은복수가차있었다. 내장기관역시전반적으로창백 245

246 이호창 이희은 황필규외 2 인 하였고가슴공간내삼출액으로말미암아허파가저형성된소견을보였다. 그러나심장기형이나비뇨계통이상같은태아수종을유발할수있는내장기관의형태학적이상이나종괴등은관찰할수없었다 (Table 1). 현미경소견상, 두태아의간조직에서는굴모양혈관내에호 Table 1.

pregnancy (perphenazine, cimetidine) Maternal serologic study results Toxoplasma IgG b (IU/mL) - - Cytomegalovirus IgM b (IU/mL) - - Rubella virus IgG b (IU/mL) 115.3 47.

2 246 이호창 이희은 황필규외 2 인 하였고가슴공간내삼출액으로말미암아허파가저형성된소견을보였다. 그러나심장기형이나비뇨계통이상같은태아수종을유발할수있는내장기관의형태학적이상이나종괴등은관찰할수없었다 (Table 1). 현미경소견상, 두태아의간조직에서는굴모양혈관내에호 Table 1. Clinical characteristics of two hydrops fetalis cases Case 1 Case 2 Maternal age Para lood type (O, Rh) Mother, Rh+ O, Rh+ Father, Rh+, Rh+ Medical history - Medication during pregnancy (perphenazine, cimetidine) Maternal serologic study results Toxoplasma IgG b (IU/mL) - - Cytomegalovirus IgM b (IU/mL) - - Rubella virus IgG b (IU/mL) Rubella virus IgM b (IU/mL) - - HSV IgM b (IU/mL) - - mniocentesis(karyotypic study) 46, XX 46, XY Fetal characteristics Gestational age (week) Sex female male Head circumference (cm) (Normal range) 4 (17.467±1.709) (21.018±1.210) scites (ml) Pathologic gross findings pulmonary pulmonary hypoplasia hypoplasia b, antibody; HSV, herpes simplex virus. 산성으로염색되는핵내봉입체를가진적혈구전구세포를다수관찰할수있었다. 또철염색을시행한결과간조직내에심한철침착현상이관찰되었다 (Fig. 1). 전자현미경으로봉입체를관찰한결과, 봉입체내부는크기 25 nm가량의다수의작은입자들로채워져있었다 (Fig. 2). PV19에대한항체 (NCL-P- RVO, Novocastra, New Castle, United Kindom, 1:40) 를이용, C 법을발색방법으로하여면역화학염색을시행하였을때, 봉입체가있는적혈구전구세포는봉입체를중심으로강한양성반응을보였다. 이러한강양성을보이는세포는간뿐만아니라거의모든조직에서관찰되었는데, 특히조혈작용이이루어지는골수, 부신, 그리고심장, 콩팥, 태반등의모세혈관내에서흔히관찰되었다 (Fig. 3). 고찰 PV19는 1975년 Cossart 등 5 이처음으로발견한, Parvoviridae과 erythrovirus 속 (genus) 에속하며, 약 5,600개의염기를갖는단일가닥 (single-stranded) DN 바이러스로, 종특이성이매우강하여사람만을숙주로삼는다. PV19 감염시임상양상은불현감염에서심한증상에이르기까지매우다양하게나타나나, 대부분자연치료된다. PV19 에감염되어증상이나타날경우크게두종류의임상양상을보인다. 첫째는면역복합체형성에의한손상으로추정되는감염홍반 (erythema infectiosum, fifth disease) 또는관절염이고, 둘째는골수내적혈구조혈장애에따른일시적또는지속적인재생불량빈혈이다. 6,7 또한태아가 PV19에감염되면자궁내사망이나태아수종을유발한다. Fig. 1. Microscopic pictures of hepatic tissue of case 1. () There are many erythroblasts with intranuclear eosinophilic inclusions in hepatic sinusoids. () Numerous particles positive for Prussian blue (iron staining) are shown.

파르보바이러스 19 감염에의한태아수종 247 해외에서는임신중 PV19 감염과태아수종의관련성에대한연구가여럿있고, 8-10 우리나라에서도 Lee 등 11

PV19는적혈구전구세포를침범, 파괴함으로써적혈구생성 을억제해태아빈혈을유발하여태아수종을일으키는것으로알려져있으며, Machin 3 은태아수종을분류하면서

태아의빈혈은태아수종의중요원인중하나로, 태아에게빈혈이지속되면, 조직의산소공급저하와소동맥확장, 혈관의투과성증가로고박출심장기능상실 (high-output cardiac failure) 이발생한다.

() n erythroblast shows intranuclear inclusion ( 6,250).

3 파르보바이러스 19 감염에의한태아수종 247 해외에서는임신중 PV19 감염과태아수종의관련성에대한연구가여럿있고, 8-10 우리나라에서도 Lee 등 11 이산전진찰로태아수종이확인된태아의출생후생존예후인자를연구한논문에서한명의산모가 PV19에감염되어있었음을혈청학적검사로증명한바있다. 그러나이증례보고가부검을통한보고로는국내에서처음으로추정된다. PV19는적혈구전구세포를침범, 파괴함으로써적혈구생성 을억제해태아빈혈을유발하여태아수종을일으키는것으로알려져있으며, Machin 3 은태아수종을분류하면서 PV19를감염자체보다는빈혈에의한태아수종의원인중하나로분류하였다. 태아의빈혈은태아수종의중요원인중하나로, 태아에게빈혈이지속되면, 조직의산소공급저하와소동맥확장, 혈관의투과성증가로고박출심장기능상실 (high-output cardiac failure) 이발생한다. 그결과, 정수압이증가할뿐만아니라간 Fig. 2. Electromicroscopic pictures of case 1. () n erythroblast shows intranuclear inclusion ( 6,250). () Numerous viral particles measuring about 25 mm are found in the inclusion ( 62,500). Fig. 3. Immunohistochemical results for PV19 antigen (NCL-PRVO) in case 2. () Erythroblasts with intranuclear inclusion bodies in hepatic sinusoids are positive for PV19. () Some positive cells in capillaries of the cardiac tissue are also infected erythroblasts.

4 248 이호창 이희은 황필규외 2 인 의골수외조혈의증가로물질합성기능이감소하여저알부민혈증과문맥고혈압이발생하여부종이나타나게된다. 12,13 PV19는사람의적혈구전구세포의 P항원을인지하여세포내로들어가는것으로알려져있는데, 거대핵세포와혈소판, 섬유모세포, 혈관내피세포, 태반영양막, 태반사이질등에서도 P항원을발현하지만이들세포에는기생, 증식하지않는다. 6,7 그원인을규명하기위한한연구에서밝혀낸바로는바이러스가갖고있는피각단백질을유전암호해독하는전령알엔에이 (messenger RN, mrn) 의 3 쪽비해독부위가적혈구전구세포를제외한다른세포에서는오히려유전암호해독을억제하는기능을함으로써적혈구전구세포를제외한다른세포에서는증식하지못하게하기때문이라고한다. 14 PV19 감염이확진된산모의약 5-10% 에서태아수종이나자궁내사망등의임상양상이나타나는것으로보고되어있다. 특히 18-20주이전에는태아수종없이주로자궁내사망의형태로나타나며태아수종은 20-28주사이의태아에서주로나타난다 이처럼임신주수에따라임상양상이다른이유를 Wright 등 10 은다음과같이설명하고있다. 즉임신주수 18주이전의태아는크기가작아서 PV19 감염에의한빈혈이치명적인반면, 더성장한태아는혈액량이많아져서태아수종이발생하는시간동안생존할수있기때문이라는것이다. 또한 Schwarz 등 9 은 20-28주사이에태아의혈액량이급격히늘어나고태아적혈구의수명이짧기때문에태아수종에의한자궁내사망이주로이시기에발생한다고분석하고있다. PV19에의한 HF는빈혈을교정하면소멸되는데, PV19 에의한태아수종이발생하였을때자궁내수혈의방법으로태아사망률을현저하게낮추었다는연구결과가있다. 15 그러나산모가 PV19에감염되더라도대부분은태아에게서어떠한변화도나타나지않으며, 비록혈청학적으로는태아가 PV19에감염된증거가있다하더라도출생후추적관찰하였을때기형이나발달장애가대조군에비해증가하지않았다는연구결과가있다. 8,16 그러므로산모의 PV19 감염이있다는이유만으로임신을중단하거나수혈을시도할필요는없다. PV19 감염에의한변화는태아의조혈작용이활발히이루어지는간에서가장쉽게찾을수있다. PV19에감염되면, Schwarz 등 9 이명명한 전등세포 (lantern cell) 라고도불리는, 호산성의핵속봉입체를갖는적혈구전구세포를특징적으로나타내기때문에, 간조직을유심히살피면광학현미경으로쉽게진단할수있다. 그리고핵속봉입체를전자현미경으로관찰하면크기약 25 nm의바이러스입자를확인할수있다. 따라서빈혈을동반한태아수종으로사망한태아를부검할때는항상 PV19 감염을의심하여전자현미경관찰을위한표본을채취해야한다. 이밖에도 PV19를진단하기위해서면역화학염색이나제자리부합법을이용할수있다. 이상으로저자들은 PV19 감염에의해태아수종으로사망한두부검례를경험하고, 국내보고례가드물며국내에서부검례가 보고된것을발견하지못하여이를보고한다. PV19 감염에의한태아수종은광학현미경만으로도진단할수있으나, 고배율로관찰하지않으면적혈구전구세포의핵속봉입체를간과할수있기때문에, 진단할때고배율로세심히관찰해야한다. 참고문헌 1. Gilbert-arness E, Opitz JM. Congenital anomalies and malformation syndromes. In: Stocker JT, Dehner LP, eds. Pediatric Pathology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001; Rodriguez MM, Chaves, F, Romaguera RL, Ferrer PL, de la Guardia C, ruce JH. Value of autopsy in nonimmune hydrops fetalis: series of 51 stillborn fetuses. Pediatr Dev Path 2002; 5: Machin G. Hydrops revisited: literature review of 1,414 cases published in the 1980s. m J Med Genet 1989; 34: Chi JG, Suh YL, Lee SK et al. tlas of human embryo and fetus. Seoul: cademya, 2000; Cossart YE, Cant, Field M, Widdows D. Parvovirus-like particles in human sera. Lancet 1975; 1: Rogers. Parvovirus 19: twenty-five years in perspective. Pediatr Dev Path 1999; 2: Heegaard ED, rown KE. Human parovirus 19. Clin Microbiol Rev 2002; 15: Public health laboratory service working party on fifth disease. Prospective study of human parvovirus (19) infection in pregnancy. r Med J 1990; 300: Schwarz TF, Nerlich, Hottentrager, et al. Parvovirus 19 infection of the fetus. Histology and in situ hybridization. m J Clin Pathol 1991; 96: Wright C, Hinchliffe S, Taylor C. Fetal pathology in intrauterine death due to parvovirus 19 infection. r J Obstet Gynecol 1996; 103: Lee JY, Sohn YK, Shim SS et al. Nonimmune hydrops fetalis: clinical characteristics and prognostic factors of neonatal survival. Korean J Obstet Gynecol 2002; 45: Oberhoffer R, Grab D, Keckstein J, Hogel J, Terinde R, Lang D. Cardiac changes in fetuses secondary to immune hemolytic anemia and their relation to hemoglobin and catecholamine concentrations in fetal blood. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: Grannum P, Copel J, Moya FR, et al. The reversal of hydrops fetalis by intravascular intrauterine transfusion in severe isoimmune fetal anemia. m J Obstet Gynecol 1988; 158: Pallier C, Greco, le Junter J, Saib, Vassius I, Morinet F. The 3 untranslated region of the 19 parvovirus capsid protein mrns inhibits its own mrn translation in nonpermissive cells. J Virol

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean