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1 ORIGINAL ARTICLE ISSN / eissn Korean J Biol Psychiatry 2017;24(4): , - 한림대학교의과대학강남성심병원정신건강의학교실, 1 한림대학교의과대학한강성심병원정신건강의학교실, 2 한림대학교의과대학동탄성심병원정신건강의학교실 3 진교식 1 이중서 1 이병철 2 김지욱 3 최인근 1 The Alteration of % Carbohydrate-Deficient Transferrin and Gamma-Glutamyl Transferase Levels of Alcohol-Dependent Inpatients according to Age and Sex Gyo-Sik Jin, MD, 1 Jung Seo Yi, MD, 1 Boung Chul Lee, MD, 2 Jee Wook Kim, MD, 3 Ihn-Geun Choi, MD 1 1 Department of Neuropsychiatry, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea 2 Department of Neuropsychiatry, Hangang Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea 3 Department of Neuropsychiatry, Dongtan Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Hwaseong, Korea ObjectivesZZThis study sought to investigate the relationship between age, sex and alterations in levels of % carbohydrate-deficient transferrin (%CDT) and gamma-glutamyl transferase (GGT) in patients admitted with alcohol dependence. MethodsZZThe study retrospectively enrolled 187 patients who were diagnosed with alcohol dependence according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth edition (DSM-IV) and were admitted into a closed ward in Hallym University Hangang Sacred Heart Hospital from 2009 to 2012 and Hallym University Kangnam Sacred Heart Hospital from 2012 to Demographic factors (age, sex) and biochemical markers [%CDT, GGT, mean corpuscular volume (MCV), aspartate transferase (AST), alanine transferase (ALT)] were collected by reviewing medical records. Alterations in the levels of %CDT and GGT in different groups for each demographic factor were compared after correcting for confounding variables (age, initial %CDT, GGT, MCV, AST, ALT). ResultsZZDecreased %CDT and GGT were observed during the period of abstinence after admission. The normalization period for %CDT increased with age, while the normalization period for GGT was longer in female patients. ConclusionsZZThese results suggest that alcohol-dependent patients that vary in age have different alterations in %CDT, while different sexes have different alterations in GGT. Age and sex can be potential indicators of treatment response after abstinence in patients with alcohol dependence. Further studies are needed to evaluate the relationship between these factors with regards to physiological and hematological changes in alcohol dependence. Key WordsZZAlcohol dependence ㆍ Age ㆍ Sex ㆍ Carbohydrate-deficient transferrin ㆍ Gamma-glutamyl transferase. Received: September 14, 2017 / Revised: October 10, 2017 / Accepted: October 23, 2017 Address for correspondence: Ihn-Geun Choi, MD Department of Neuropsychiatry, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 1 Singil-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07441, Korea Tel: , Fax: , ihngeun@naver.com 알코올의존은 환자의 신체 및 정신적 건강에 악영향을 끼치고 더 나아가 가족 직장 사회에까지도 부정적 영향을 미치는 정신질환이다 보건복지부에서 년 발표한 정신질환 실태조사에 따르면 알코올의존과 알코올남용을 포함한 알코올 사용장애의 평생 유병률은 남성 여성 로 남성이 여성보다 배 이상 높았고 년 알코올사용장애 추정환자는 만 명에 달해 상당한 인구가 알코올사용장애에 이환되어 있었다 이처럼 알코올사용장애는 흔한 질병이 Copyright 2017 Korean Society of Biological Psychiatry 219

2 Korean J Biol Psychiatry 2017;24(4): 지만 알코올사용장애 환자의 정신의료서비스 이용률은 에 불과하여 다른 정신질환에 비해 낮은 수치를 보이고 있다 알코올사용장애 환자는 질환의 특성상 환자 스스로 병원을 방문하는 비율이 낮게 되는데 그 이유는 치료 필요성에 대한 인식 저하와 비협조성 등이 있겠다 정신과 환자들의 낮은 치료 이용은 환자의 삶의 질을 낮추는 악영향을 주고 회복과 재활에 따른 사회적 비용증가로 이어질 수 있다 실제 알코올사용장애가 의심되는 환자들은 일반적으로 음주와 관련된 사실을 부인하거나 축소하는 경향이 있고 의사들도 음주 자체에 대한 질환으로의 인식과 치료에 대한 적극성이 상대적으로 빈약하기 때문에 알코올사용장애 환자를 조기에 감별하고 그 중증도를 파악할 수 있는 생화학적인 표지자의 중요성이 증대되고 있다 알코올의존의 객관적 진단을 위해 현재 사용되는 대표적인 검사들은 자동 화학분석기를 사용하여 측정할 수 있는 감마 글루타밀전이효소 이하 등의 간효소와 자동 혈구분석기로 측정 가능한 평균 적혈구 용적 이하 등이다 하지만 이러한 검사들의 낮은 특이도 때문에 유용하게 사용되는 진단방법이 탄수화물 결핍트랜스페린 - 이하 이다 탄수화물 결핍트랜스페린은 간에서 생성되는 트랜스페린의 변이형으로서 정상인에 비해 알코올의존 환자들에서 탄수화물이 결핍된 트랜스페린이 많이 존재한다는 사실이 년 처음 밝혀졌다 철의 운반 단백질인 트랜스페린은 의 정도에 따라 의 적어도 개의 변이형 으로 존재한다 정상인에서는 변이형이 대부분이지만 음주과다 상태가 되면 - 변이형들이 증가하는데 이들을 로 정의한다 는 알코올의존에 대해 현재까지 알려진 것 중에서 가장 특이도가 높은 진단방법으로 주로 유럽 지역에서 활발하게 이용되어 왔지만 최근에 알코올의존의 객관적 진단방법 중 유일하게 미국식품의약청의 공인을 받은 후 이에 대한 관심이 더욱 증가하고 있다 의 결과는 정량적으로 얻어진 절대치 나 총트랜스페린에 대한 상대치 로 나타낼 수 있다 의 절대치는 트랜스페린 생성 자체의 변화를 초래할 수 있는 임신이나 빈혈 심한 간 질환 등과 같은 다양한 병적 상태에 의해 영향을 받을 수 있는 반면 의 측정은 이런 경우에도 민감도와 특이도가 양호하다는 장점이 있으며 성별에 따라 정상치를 달리 적용할 필요가 없다 는 흔히 사용되는 여러 약물이나 다양한 임상적 상황에 의해 영향을 받지만 는 이런 영향을 거의 받지 않아 알코올의존에 대한 의 진단적 유용성은 기존의 대표적 검사인 와 에 비해 민감도와 특이도에서 유의한 차이가 있다 이처럼 알코올사용장애 환자의 생화학표지자를 이용한 진단 가능성에 대한 연구들이 있었다 이 연구들에서는 가 알코올사용장애 환자에서 민감도와 특이도를 가지고 있고 진단적 유용성에 대해 설명하고 있었다 하지만 입원 이후 알코올사용장애와 관련된 생화학표지자의 변화에 대해서는 아직까지 연구된 바가 없다 알코올의존 환자들을 대상으로 금주 기간 중 생화학표지자의 변화 특성에 대해 연구하는 것은 향후 진단이나 치료에 도움이 될 것이다 본 연구에서는 정신건강의학과 안정병동에서 입원치료를 받은 알코올의존 환자들의 입원 기간 중 및 변화와 나이 성별과의 상관관계를 분석하였다 이를 통해 알코올의존 환자들의 집단에 따른 생화학표지자의 해석에 도움을 제공하여 향후 보다 효율적인 알코올사용장애 치료를 시행하는 데 활용될 수 있도록 하였다 연구대상 의무기록 검토를 통해 후향적으로 년 월부터 년 월까지 한강성심병원에서 입원치료를 받은 환자 그리고 년 월부터 년 월까지 강남성심병원에서 입원치료를 받은 만 세 이상의 알코올사용장애 환자를 대상으로 하였다 정신건강의학과 전문의들이 - 이하 에 기초한 의학적 면담을 실시하여 주 진단이 로 진단된 명의 환자들이 연구에 포함되었다 본 연구는 강남성심병원 기관윤리위원회 의 승인을 받았다 제외기준은 조현병이나 기분장애 등과 같은 주요 정신질환의 현 병력 및 과거력이 있는 경우 알코올금단의 경과에 영향을 미칠 수 있는 다른 물질사용장애를 가진 경우 알코올 관련 장애와 직접 관련 없는 신체적 질환이 동반된 경우 그리고 임상적 검사가 어려울 정도의 심각한 행동 또는 의사소통 문제가 있는 경우이다 자료수집대상자의인구통계학적특성연령 성별의 인구학적 특성을 의무기록을 검토하여 수집하였다 220

3 Alteration of %CDT and GGT in Alcohol-Dependent Patient Jin GS, et al 검체체취 채취된 혈액의 혈청 검체를 에 냉장보관 후 일주일에 한 번씩 모아서 의 측정용 시약을 사용하여 법 으로 측정하였다 의 검사원리는 칼럼을 통한 분리 후 탁도를 측정하는 이종 면역분석법 - 이다 검체 중의 혈청 트랜스페린을 로 포화시키고 이온교환 컬럼을 통과시키면 기의 양에 따라 에 해당하는 분획이 분리된다 분리된 분획과 검체 중의 총트랜스페린을 각각 항 트랜스페린 항체와 반응시켜 면역 복합체를 형성하게 한 후 에서 탁도를 측정하였다 측정 장비로는 를 사용하였고 결과는 측정 곡선 - 을 구하여 총트랜스페린에 대한 의 비율인 값으로 계산하였다 의 참고범위는 제조사에서 제시한 를 기준으로 하였다 는 법 을 이용한 측정용 시약인 를 통하여 생화학 자동 분석기 로 측정하였다 통계분석알코올의존 환자의 입원치료 이후 나이와 성별에 따른 생화학표지자들의 수치 변화 양상의 차이에 대해 알아보기 위해 각각의 생화학표지자와 나이의 상관관계는 로 측정하였다 그 뒤에 와 의 정상화 기간에 유의한 영향을 주는 요인들을 알아보기 위해 종속변수를 와 로 하고 독립변수를 로 놓아 을 시행하였으며 독립변수 설정 시에 를 넣어 으로 를 넣어 를 시행하여 비교하였다 통계분석에는 원도우용 프로그램을 이용하였으며 모든 유의수준은 미만으로 하여 양측 검정하였다 인구학적특성및입원시초기측정값 인구학적 특성에서 연령의 범위는 세부터 세였고 평균연령은 세 였다 성별은 남자 명 여자 명이었다 입원 시의 초기 생화학표지자의 평균값은 는 는 는 는 는 로 측정되었다 표 자동 혈액분석기 을 이용하여 측정하였다 이하 와 이하 는 법을 이용한 측정용 시약인 - 로 측정하였다 정상화기간의측정입원환자에게서 입원 시에 채혈을 하여 생화학표지자의 초기값을 측정하고 입원 시 시행하지 못할 경우 최소 시간 이내에 검체를 체취하도록 하였다 이후 주일에 한 번씩 생화학표지자의 값을 추적하고 초기 측정일에서 수치가 정상화된 측정일까지의 기간을 정상화 기간으로 측정하였다 입원치료중생화학표지자의정상화기간 입원치료 중 측정한 생화학표지자의 정상화 기간은 는 평균 일 는 일 는 일 는 일 는 일로 의 정상화 기간이 가장 짧았 Table 1. Demographic characteristics and biochemical values of the subjects (n = 187) Variables Demographic characteristics Mean ± SD or number Age (years) ± Male : female 159 : 28 Initial biochemical values %CDT (%) 3.60 ± 2.16 GGT (IU/L) ± MCV (fl) ± 7.03 AST (IU/L) ± ALT (IU/L) ± %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin, GGT : gammaglutamyl transferase, MCV : mean corpuscular volume, AST : aspartate transferase, ALT : alanine transferase, SD : standard deviation journal.biolpsychiatry.or.kr 221

4 Korean J Biol Psychiatry 2017;24(4): Table 2. Normalization period of the biochemical values Variables Normalization period (days), mean ± SD %CDT (%) ± GGT (IU/L) ± MCV (fl) ± AST (IU/L) ± ALT (IU/L) ± %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin, GGT : gammaglutamyl transferase, MCV : mean corpuscular volume, AST : aspartate transferase, ALT : alanine transferase, SD : standard deviation Table 3. Correlations between the demographic characteristics and biochemical values Variables Age %CDT GGT MCV AST ALT Age %CDT * GGT * 0.488* 0.275* MCV AST * ALT 1 * : p < %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin, GGT : gamma-glutamyl transferase, MCV : mean corpuscular volume, AST : aspartate transferase, ALT : alanine transferase 다 표 생화학표지자간의상관관계 는 와 양의 상관관계가 있었다 는 와 양 의 상관관계가 있었다 < < 는 와 양의 상관관계가 있었다 < 표 교란변수통제이후인구집단차이와입원시생화학지표수치의영향다른 생화학표지자의 효과를 보정한 상태에서 의 정상화 기간과 나이 성별 입원 시 생화학지표와의 관계를 보았을 때 나이가 통계적으로 유의한 정적 상관관계를 보여 나이가 많을수록 정상화 기간이 길었다 표 그림 의 정상화 기간은 성별과 유의한 정적 상관관계를 보여 여성에서 정상화 기간이 길었으나 에 비해 상대적으로 설명력은 낮았다 표 알코올의존은 정신적 사회적 문제뿐만 아니라 신체적 손상이 동반되는 질환이고 이를 객관적으로 진단하기 위해 Table 4. Multiple linear regression analysis on normalization period of %CDT Variables Normalization period of %CDT (days) Beta Model I R 2 linear = Age (years) Beta Model II Age * * Sex %CDT GGT MCV AST ALT Adjusted R * * : p < %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin, GGT : gamma-glutamyl transferase, MCV : mean corpuscular volume, AST : aspartate transferase, ALT : alanine transferase Fig. 1. Association between age and normalization period of %CDT by linear regression analysis. %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin. 쓰이는 지표로 가 이용되고 있는데 이를 통해 알코올의존의 심한 정도 및 다른 질환과의 감별을 해 볼 수 있다 는 다른 생화학표지자인 나 보다도 민감도가 높아 알코올의존 환자의 제독치료 후 추적관찰에 특히 유용하다 본 연구에서 입원치료를 받는 알코올사용장애 환자에서 의 나이와 성별에 따른 수치 변화 양상의 차이를 알아본 결과 의 정상화 기간이 성별과는 상관관계가 없고 나이와 유의한 정적 상관관계를 가진다는 것을 알 수 있었다 이는 이전 연구에서 가 성별에 상관없이 같은 정상치를 적용할 수 있다는 점과는 일치하고 또 다른 소규모 연구에서 제시한 여성 고령에서 수치가 더 높다는 연구결과와는 부분적으로 일치한다 연령이 증가할수록 의 정상화 기간이 길어진다는 것은 기전은 알 수 없으나 연령과 관련된 요소가 의 정상화를 방해한다고 추정해 볼 수 있다 222

5 Alteration of %CDT and GGT in Alcohol-Dependent Patient Jin GS, et al Table 5. Multiple linear regression analysis on normalization period of GGT Model I Model II Variables Beta Beta Age Sex * %CDT GGT MCV AST ALT Adjusted R * : p < %CDT : % carbohydrate-deficient transferrin, GGT : gamma-glutamyl transferase, MCV : mean corpuscular volume, AST : aspartate transferase, ALT : alanine transferase 는 정상화 기간이 나이와 관련 없으나 성별과는 연관이 있다는 것을 본 연구에서 알 수 있었는데 이는 기존의 연구에 서 여성과 고령에서 더 적은 양의 음주에서도 증가하는 경향 이 보인다는 연구결과와 부분적으로 일치한다 이는 가 음주 이외의 상황에 의해 간 손상을 받는 경우에도 증가 할 수 있다는 점이 지적되었던 것으로 보아 보다 통제된 실 험조건에서 추가연구가 필요할 것으로 보인다 본 연구의 제한점으로는 다음과 같다 첫째 연구에 포함 된 사례에서 후향적인 연구방법으로 인하여 연구에 사용된 모든 생화학표지를 확인하지 못하거나 한 사례에서 모든 생 화학표지자가 비정상이 아닌 경우가 있고 대상자의 특성으 로 나이와 성별만을 조사하여 생화학표지자에 영향을 줄 수 있는 음주량 음주 기간 신체질량지수 등을 고려하지 않아 상관관계의 신뢰도를 저하시키는 요인이 되었다 둘째 전체 대상자가 명으로 집단 규모가 작고 포함된 사례에서 여성이 월등히 적어 일반화하기에는 무리가 있을 것으로 보인다 추후 연구에서는 보다 큰 집단과 성별의 균형 으로 대표성을 갖는 집단의 연구가 필요하다 셋째 인구학적 생화학표지자 간의 상호 관련성만을 확인 하였고 각 지표들이 어떤 기전으로 영향을 끼치는지에 대해서 는 충분한 연구가 이루어지지 않았다 향후에는 이들 수치 간 의 영향을 주는 기전을 밝혀내는 연구가 이루어져야 할 것이다 넷째 정상화 기간의 측정 과정에서 생화학표지자의 추적 검사 간격이 주일 내외로 이 간격 내의 수치 변화는 측정에 제한이 있었다 이는 정상화 기간의 통계에 편향을 가져와 단 기간의 변화를 예측하기 어렵게 한다 이후 연구에서 추적검 사 간격을 줄여 생화학표지자의 변화를 민감하게 측정한다 면 좀 더 유의한 연관성을 관찰할 수 있을 것이다 본 연구의 의의는 다음과 같다 첫째 알코올사용장애로 입 원한 환자의 알코올 특이적 생화학표지자의 정상화 기간에 대 한 나이와 성별에 따른 차이에 관한 첫 번째 연구이다 본 연구 는 입원환자에서 의 정상화 기간이 나이에 따라 의 정상화 기간이 성별에 따라 차이가 나는 것을 밝혔다 둘째 입원한 환자에서 통제된 환경조건으로 생화학표지자 에 영향을 줄 수 있는 변인을 줄여 유의성을 높일 수 있었다 셋째 알코올의존 환자에서 치료의 반응을 예측하는 데 도 움이 될 것이다 결론적으로 본 연구에서는 알코올의존 환자에서 입원치료 중 수치의 변화 양상에 대해 다른 생화학표지 자의 영향을 통제한 다음 나이 성별에 따른 고유의 영향을 분석한 결과 의 정상화 기간은 나이가 많을수록 의 정상화 기간이 여성에서 유의하게 긴 것으로 나타났다 따 라서 및 정상화 기간을 알코올의존으로 입원한 환자의 치료반응과 연관 지어 본다면 고령과 여성에서 입원 치료 반응이 지연될 것으로 예측할 수 있겠다 중심단어 : 알코올의존 나이 성별 탄수화물 결핍트랜스페린 감마 글루타밀전이효소 Conflicts of interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) Mohw.go.kr [homepage on the Internet] The Survey of Mental Disorders in Korea [updated 2017 Apr 13; cited 2017 Apr 13]. Available from: MENU_ID=03&MENU_ID=032901&CONT_SEQ=339138&page=1. 2) Fiellin DA, Reid MC, O Connor PG. Screening for alcohol problems in primary care: a systematic review. Arch Intern Med 2000;160: ) Byun JH LB, Ham BJ, Chung CS, Hur MN, Lee JJ, Choi IG. Comparing biological markers of alcohol dependence in the patients of an alcohol counseling center. Korean J Biol Psychiatry 2006;13: ) Niemelä O. Biomarker-based approaches for assessing alcohol use disorders. Int J Environ Res Public Health 2016;13:166. 5) Mårtensson O, Härlin A, Brandt R, Seppä K, Sillanaukee P. Transferrin isoform distribution: gender and alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res 1997;21: ) Bortolotti F, De Paoli G, Tagliaro F. Carbohydrate-deficient transferrin (CDT) as a marker of alcohol abuse: a critical review of the literature J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006;841: ) Chiu KW, Chen YS, de Villa VH, Wang CC, Eng HL, Wang SH, et al. Characterization of liver enzymes on living related liver transplantation patients with acute rejection. Hepatogastroenterology 2005;52: ) Topic A, Djukic M. Diagnostic characteristics and application of alcohol biomarkers. Clin Lab 2013;59: ) Hock B, Schwarz M, Domke I, Grunert VP, Wuertemberger M, Schiemann U, et al. Validity of carbohydrate-deficient transferrin (%CDT), gamma-glutamyltransferase (gamma-gt) and mean corpuscular erythrocyte volume (MCV) as biomarkers for chronic alcohol abuse: a study in patients with alcohol dependence and liver dis- journal.biolpsychiatry.or.kr 223

6 Korean J Biol Psychiatry 2017;24(4): orders of non-alcoholic and alcoholic origin. Addiction 2005;100: ) de Beaurepaire R, Lukasiewicz M, Beauverie P, Castéra S, Dagorne O, Espaze R, et al. Comparison of self-reports and biological measures for alcohol, tobacco, and illicit drugs consumption in psychiatric inpatients. Eur Psychiatry 2007;22: ) Niemelä O. Biomarkers in alcoholism. Clin Chim Acta 2007;377: ) Lakshman R, Tsutsumi M, Ghosh P, Takase S, Anni H, Nikolaeva O, et al. Alcohol biomarkers: clinical significance and biochemical basis. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:67S-70S. 13) Walter H, Hertling I, Benda N, König B, Ramskogler K, Riegler A, et al. Sensitivity and specificity of carbohydrate-deficient transferrin in drinking experiments and different patients. Alcohol 2001;25: ) Liangpunsakul S, Lai X, Ross RA, Yu Z, Modlik E, Westerhold C, et al. Novel serum biomarkers for detection of excessive alcohol use. Alcohol Clin Exp Res 2015;39: ) American Psychiatric Association. Task Force on DSM-IV. Diagnositic Statistical Manual of Mental Disorder. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; ) Franzini M, Paolicchi A, Fornaciari I, Ottaviano V, Fierabracci V, Maltinti M, et al. Cardiovascular risk factors and gamma-glutamyltransferase fractions in healthy individuals. Clin Chem Lab Med 2010; 48: ) Conigrave KM, Degenhardt LJ, Whitfield JB, Saunders JB, Helander A, Tabakoff B; WHO/ISBRA Study Group. CDT, GGT, and AST as markers of alcohol use: the WHO/ISBRA collaborative project. Alcohol Clin Exp Res 2002;26: ) Ryback RS, Eckardt MJ, Felsher B, Rawlings RR. Biochemical and hematologic correlates of alcoholism and liver disease. JAMA 1982; 248: ) Huseby NE, Nilssen O, Erfurth A, Wetterling T, Kanitz RD. Carbohydrate-deficient transferrin and alcohol dependency: variation in response to alcohol intake among different groups of patients. Alcohol Clin Exp Res 1997;21: ) Anton RF, Dominick C, Bigelow M, Westby C; CDTect Research Group. Comparison of Bio-Rad %CDT TIA and CDTect as laboratory markers of heavy alcohol use and their relationships with gamma-glutamyltransferase. Clin Chem 2001;47: ) Szabó G, Környei L, Keller É, Lengyel G, Fehér J. Levels of carbohydrate-deficient transferrin according to gender and age in a small town in Hungary. Clin Exp Med 2009;3: ) Schuckit MA, Irwin M. Diagnosis of alcoholism. Med Clin North Am 1988;72:

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar