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태영 진
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1 원저접수번호 :09-029(2 차 -0710) 연세대학교의과대학신경과학교실 Efficacy of Phenytoin for Nocturnal Muscle Cramps: A Preliminary Study Kyung Min Kim, MD, Dong Hyun Lee, MD, Yoonju Lee, MD, Han Yi, MD, Yang-Je Cho, MD, Byung In Lee, MD, Kyoung Heo, MD, PhD Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Background: Nocturnal muscle cramps are sudden, involuntary, painful muscle contractions that occur in the night and are accompanied by hardening of the muscles. Many symptomatic treatments have been introduced for nocturnal muscle cramps, such as quinine, magnesium, and phenytoin. However, the efficacy and safety of these drugs have not been adequately evaluated. To demonstrate the efficacy and safety of phenytoin treatment for nocturnal muscle cramps, we conducted a retrospective study of 16 patients with nocturnal muscle cramps. Methods: We reviewed 16 patients (6 men, 10 women) who suffered frequent nocturnal muscle cramps and were treated with phenytoin. The patients clinical information (age, sex, disease duration, and locations of cramps), treatment dosage, and frequency of cramps were obtained by reviewing their medical records. Results: The patients were aged 63.1±14.7 years (mean±sd; age range, years; median age, 68 years). Twelve and four patients received phenytoin doses of 100 and 200 mg/day, respectively. The median duration of medication was 51 days (range, days). Phenytoin treatment was effective in all patients; 13 patients (81.3%) experienced a total remission of their symptoms, and a significant reduction ( %) in the frequency of cramps was found in the remaining 3 patients. No adverse effects were reported by any of the patients. Conclusions: While this retrospective study was conducted with only a small number of patients, the clinical results suggest that phenytoin is a safe and helpful therapy for the treatment of nocturnal muscle cramps. J Korean Neurol Assoc 32(4): , 2014 Key Words: Phenytoin, Muscle cramps, Drug therapy 서 론 야간근육경련 (nocturnal muscle cramps) 은야간에발생하는불수의적이고일반적으로통증을유발하는단일근육혹은근육군의수축을말한다. 야간근육경련은흔하고특히노인에서다리불편감을야기하는중요한질환으로, 임상현장에서흔하게접할수있다. 몇몇의노인환자를대상으로진행한연구에서 Received May 30, 2014 Revised August 1, 2014 Accepted August 1, 2014 *Kyoung Heo, MD, PhD Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: kheo@yuhs.ac 그유병률은 35-60% 까지로보고되고있으며, 일주일에 3번이상반복적으로나타나는증상이심한경우도야간근육경련환자중 40% 가까이보고되고있다. 1 야간근육경련의기전을알기위한연구들은이전부터진행되어왔다. 하위운동신경손상환자에서근육경련이일어나는증례와근전도검사에서확인되는근섬유다발수축, 근육에서발생하는전위와다른고주파운동단위활동전위는운동신경의이상방전이그원인이됨을알려주고있다. 그러나그이상방전이말초신경자체에서생긴것인지, 중추신경으로부터유발된것인지에대해서는현재까지연구중으로, 중추신경이역치를조절하고, 실제이상방전은말초신경혹은신경- 근접합부에서일어나는것으로여러연구결과에서밝혀지고있다. 2,3 야간근육경련은말초신경질환 ( 근위축측삭경화증, 소아마비 254 대한신경과학회지제 32 권제 4 호, 2014

2 증후군, 신경뿌리병증, 신경병증 ), 대사질환 ( 요독증, 간경화증, 갑상선기능이상증 ), 체액량감소 ( 투석, 설사, 이뇨제치료 ), 신체상태 ( 운동, 임신 ), 약물에의해서생길수있으며, 특히노인에서는특별한원인없이생기기도한다. 원인질환에대한이해와교정이치료에있어서중요하지만, 그질환이분명하지않는경우가많고밝혀진원인들이교정이불가능한경우가있어서, 여러치료방법이이전부터연구되어왔다. 야간근육경련에대해서약물치료와비약물치료방법모두시도되어왔고임상에서이용되고있다. 비약물치료로는경련이있는근육을당기거나대항근을수축시키는방법이있으나그효과에대해연구된바는없다. 약물치료로가장잘알려진것은퀴닌 (quinine) 이다. 퀴닌은운동신경말단의흥분을감소시키고, 불응기를늘려자발전위를감소시키는역할을한다. 이러한기전으로야간근육경련환자의통증을경감시키며, 여러이중맹검연구와메타분석에서그효과를증명한바있다. 4,5 그러나퀴닌은 1969년이래로 665명의시각과청각장애, 발열, 혈소판감소증등의보고와 69명의사망까지이어지는약물부작용에따라 2006년 12월 15일미국식품의약청으로부터말라리아에서의사용을제외한일반적인사용이금지되었다. 6 이후로야간근육경련에대한대체약물연구를통해서비타민 B복합제 (vitamin B complex), 나프티드로퓨릴 (naftidrofuryl), 딜티아젬 (diltiazem) 같은칼슘통로차단제가치료제로가능하다고추천되고있으나아직효과와안전성이입증되지는않았다. 7 최근에는베라파밀 (verapamil), 레베티라세탐 (levetiracetam), 가바펜틴 (gabapentin), 마그네슘 (magnesium) 에대한연구또한진행되고있으나현재까지안전성및효과에대한근거가충분한약제는밝혀지지않았고, 현재까지도여러약물에대한효과를확인하기위한연구가진행중이다 페니토인은이전부터비특이적으로소디움통로의억제를통해세포막을안정화시켜신경흥분성의감소를일으키는약으로알려져있다. 뇌전증및신경통증이있는환자에서널리사용되어왔다. 오랜기간동안많은환자군들에게사용하여부작용및약물상호작용에대해서잘알려져있고, 비용- 효율성이좋은약으로알려져있다. 본연구이전몇몇논문에서근육경련에서페니토인치료가효과적이라는증례보고는있었으나, 제한된임상적특성을가진환자를대상으로한증례보고형식으로다수의환자에서정량적인분석을하진못하였다. 12,13 그래서우리는야간근육경련을겪고있는다양한임상적특성을가진환자들에서페니토인치료의효과및안전성을정량적으로확인하기위해서연구를진행하였다. 대상과방법 1. 대상 2012년 1월 1일부터 2013년 4월 30일까지잦은야간근육경련으로세브란스병원신경과외래에내원한환자중페니토인치료를받은환자를연구대상으로하였다. 야간근육경련은갑작스럽고, 불수의적으로생긴근육의수축으로정의하였다. 상기환자들중추적관찰이가능했던환자를대상으로하였다. 근육경련에도움이되는다른약물복용력이있는환자혹은정신과기왕력, 스스로치료효과를기술할수없거나약물복용을할수없는상태로치료효과에대한기술이없는경우는제외하였다. 2. 방법페니토인치료시작전에환자의나이, 성별, 유병기간, 경련발생위치, 동반질환, 주당근육경련의빈도를기록하였고, 외래추적관찰에서는대상환자의주당근육경련빈도가기술되었다. 페니토인은하루 100 mg 혹은 200 mg을잠들기전에복용하도록하였고, 페니토인치료기간과외래추적관찰시기는임상증상의소실시까지로환자마다달랐다. 치료시작후경련발생빈도의변화를조사하기위해서, 전체환자들의치료전과후의주당경련발생빈도를조사하였다. 또한, 투약기간과임상변수들과의관계를분석하여, 치료반응에영향을미치는임상변수가있는지확인하였다. 임상변수는범주형변수의경우 Fisher s exact test를사용하고, 연속형변수는 Mann-Whitney U test를사용하여통계분석하였다. 이연구는세브란스병원생명윤리위원회의승인을받았다. 결과 1. 임상적특성 연구대상환자의임상적특성은 Table 1과같다. 총 16명의환자중남자는 6명, 여자는 10명이었으며평균연령은 63.1세 (30-80세) 였다. 16명모두에서다리에근육경련을호소하였고, 4명의환자에서는팔에도근육경련을호소하였다. 유병기간은 1-3개월까지의환자가 7명, 3-6개월까지환자가 2명, 6-12개월까지의환자가 3명이었으며, 4명의환자는 1년이넘는유병기간을가지고있었다. 환자의동반질환은발생후 1년이상이경과된오래된뇌경색증환자가 6명, 하지불안증후군환자가 4 J Korean Neurol Assoc Volume 32 No. 4,

3 Table 1. Clinical characteristics of patients selected for study Location No Sex Age (yr) Duration (mon) Frequency (cramps/wk) Arms Legs Dose (mg) Associated disease 1 F O 200 Migraine 2 F O 200 Hypothyroidism 3 M O 100 Hyperthyroidism 4 F O O 100 Parkinson disease 5 F O 100 Parkinson disease 6 F O 100 Cerebral infarction 7 F O O 100 Cerebral infarction 8 M O 200 Restless legs syndrome 9 F O 100 Cerebral infarction 10 M O 100 Restless legs syndrome 11 F O O 100 Restless legs syndrome 12 M O 100 Cerebral infarction 13 F O 100 Cerebral infarction 14 M O O 100 Restless legs syndrome 15 M O 100 Epilepsy 16 F O 200 Cerebral infarction 명, 파킨슨병환자가 2명, 뇌전증환자 2명, 편두통환자 1명, 적절하게치료받고있는갑상선항진증과저하증환자가각 1명이었다. 전해질 (sodium, potassium, calcium, magnesium) 및갑상선호르몬이상소견은모든환자에서발견되지않았다. 2. 페니토인치료와증상발생빈도의관계전체환자중 12명의환자는하루 100 mg의페니토인을투여받았고, 4명의환자는하루 200 mg의페니토인을투여받았다. 치료중페니토인의용량변화및휴약기간은없었다. 약물복용기간의중간값은 51일 (14-378일) 이었고, 전체환자의치료전주당근육경련빈도의중간값은 4.5회 (1-21회) 였다. 16명의환자중 13명 (81.3%) 의환자에서치료후에근육경련이완전히사라졌고, 치료중단후마지막추적시점의중간값은 238일 (10-501일) 이었다. 2명의환자 (3, 13번 ) 에서는치료중단후야간근육경련발생이있었으나페니토인을복용하고근육경련이바로없어졌다. 나머지 3명 (18.7%) 의환자들은각각 154일, 378 일, 147일동안약물치료및외래추적관찰을하였고조사시점기준최근마지막일주일간주당근육경련이남아있으나이전보다빈도수가각각 7회에서 1회, 4회에서 1회, 3회에서 1회로감소하였다. 연구기간중에페니토인으로인한부작용및복약불편감의호소는보고된바없었다. 환자들의치료전과후의주당야간근육경련의빈도와약물복용기간은 Table 2에기술 하였다. 3. 임상변수와치료반응과의관계첫번째추적관찰이전에증상이소실되어첫번째추적이후약물을복용하지않은 2, 4, 13, 14, 15번환자를빠른반응군으로하고, 다른환자들을느린반응군으로나눠서두군간의임상적인특징의차이가있는지확인해보았다. 두군의추적관찰기간의중간값은빠른반응군에서 259일 ( 일) 이었고, 느린반응군에서 215일 ( 일) 이었다. 두군에서추적관찰기간은통계적으로유의한차이는없었다. 이는 Table 3에정리하였다. 빠른반응군에서남성은 2명, 여성은 3명이었고, 느린반응군에서남성은 4명, 여성은 7명으로두군간의분명한차이는없었다. 평균연령은빠른반응군이 57.8세 (30-71세), 느린반응군이 65.6세 (36-80세) 였고, 유병기간의중간값은빠른반응군이 2 개월 (1-12개월 ), 느린반응군이 12개월 (1-30개월 ) 이었으며, 초기근육경련의빈도의중간값은빠른반응군이주당 3회 (2-7회) 이고, 느린반응군이주당 7회 (1-21회) 였다. 느린반응군에비해빠른반응군의평균연령이적고, 유병기간이짧고, 초기근육경련의빈도가적어보였으나, 통계적으로유의미한차이를보이지는않았다. 256 대한신경과학회지제 32 권제 4 호, 2014

4 Table 2. Treatment response of patients No. 1st Last Initial frequency Follow up frequency Medication duration (cramp/wk) (cramp/wk) (day) Visit day on medical Visit day on medical office (day) office (day) Median (min-max) 4.5 (1-21) 0 (0-1) 51 (14-378) 15 (14-28) 247 ( ) Table 3. Clinical characteristics of fast and slow response patients Fast response Slow response p-value * Sex Male: 2, Female: 3 Male: 4, Female: Age 57.8 (30-71) 65.5 (36-80) Disease duration (mon) 2 (1-12) 12 (1-30) Initial frequency (cramp/wk) 3 (2-7) 7 (1-21) Follow up period (day) 259 ( ) 215 ( ) * p-values were determined with use of Fisher s exact test for categorical variables and the Mann-Whitney U test for continuous variables. 고찰 본연구에서는페니토인이야간근육경련의치료에도움이된다는것을여러임상적특징을가진환자군에서그근육경련의치료전후빈도수비교를통해치료효과를확인하였다. 페니토인은이전부터중추신경계, 말초신경계질환모두에서효과적인치료로사용되었던약물로본연구에서는중추신경계질환을동반한야간근육경련에서도치료효과가있음을확인할수있었다. 본연구에서야간근육경련은나이에따라서초기빈도수가증가하는양상을보였으나, 연구대상환자수가많지않아유의한경향성을확인하기에는제한이있었다. 연령에따라초기빈 도수가증가하는경향을보인것은노인환자에서근육에대한운동신경의접합감소가영향을주었을것으로생각된다. 14 본연구에서치료전후의근육경련의빈도는유의하게감소하였고, 증상이사라진환자 (81.3%) 가많았다. 본연구에서치료반응의속도에따라임상적특성이다르지는않았다. 빠른치료효과를보인환자군이나이가젊고, 초기빈도수가적고, 유병기간이짧은경향을보이는것은확인하였으나, 통계적으로유의한결과를보이진않았다. 추후더많은환자에서의통계분석을통해서그경향성을확인할필요가있다고생각된다. 환자들이호소하는부작용은없었고, 따라서본연구에서는페니토인을하루에 mg복용하는것이안전하고, 효과적인치료가될수있다는가능성을제시하였다. 페니토인의주된부작용인졸음, 운동실조의경우이약물을주로저녁에복 J Korean Neurol Assoc Volume 32 No. 4,

5 용하면서나타날수있는가능성을차단하였고, 보통의치료용량보다적은용량또한부작용을감소시키는데영향을미쳤을것이라고생각된다. 야간근육경련에대한치료효과의정확하고구체적인평가를위해서는먼저전향적인연구설계를통해서야간근육경련의빈도에대한정확한기록과평가가필요하다. 또한통증평가척도및수면평가척도와같은다양한평가척도또한필요할것이다. 야간근육경련의빈도뿐아니라강도와수면에미치는영향은치료효과의평가에중요한요인이며, 이척도에대해서는이전비슷한연구에서활용하였던방법을활용해도움을받을수있을것이라생각된다. 10 주관적으로느끼는증상에대해서는개인마다차이가있어서신경생리검사를비롯한객관적인검사방법또한병용하는것도도움이될것이라생각된다. 또한야간근육경련의자연경과가악화와호전을반복하는양상을보이며위약효과가높게나타날수있는질환이라는점에서향후페니토인과위약을비교한무작위이중맹검연구가필요할것이다. 본연구에서는환자들이증상조절후약물을복용하지않았고, 각환자마다약물의복용기간이달랐다. 약물치료에효과를빨리보인환자들은약물치료를빨리중단하였는데흥미로운점은약물치료를치료시작후 21일내에빨리중단한 2, 4, 14, 15번환자에서도치료시작후 4개월까지증상재발은없다는것을외래추적관찰로확인할수있었다. 이는일정기간의페니토인치료이후에약물복용이없는상태에서도치료효과가지속된다는것을간접적으로보여주는것이라고생각된다. 이전가바펜틴의야간근육경련치료효과를보여준비슷한연구에서도약물치료효과의지속은확인된바있다. 10 따라서페니토인을증상소실이후에도지속적으로복용하는것이아니라, 증상이있을때마다간헐적으로복용하는것이환자가보다편하게약을복용할수있는방법이고, 약물에대한노출시간도줄일수있어약물부작용과상호작용또한줄일수있는좋은방법이라고사료된다. 결론적으로본연구는증상에근거한후향연구설계라는한계점이있지만, 페니토인이야간근육경련의효과적이고안전한치료방법이될수있으며, 하루 mg의적은용량으로단기적인효과뿐아니라장기적인효과까지기대해볼수있는좋은치료라는것을알려주고있다. 추후전향연구를통해서위약과의비교및약물복약방법에따른치료효과를확인할필요 가있겠으며, 이를위해서는다양한평가척도및세밀한연구계획이필요할것으로사료된다. 페니토인은이미널리사용해온약물이고비용- 효율성이좋기때문에야간근육경련환자의추후훌륭한치료제로사용이가능하며, 이때문에추가연구또한충분한의의가있다고생각된다. REFERENCES 1. Naylor JR, Young JB. A general population survey of rest cramps. Age Ageing 1994;23: Layzer RB. The origin of muscle fasciculations and cramps. Muscle Nerve 1994;17: Bertolasi L, De Grandis D, Bongiovanni LG, Zanette GP, Gasperini M. The influence of muscular lengthening on cramps. Ann Neurol 1993;33: Man-Son-Hing M, Wells G. Meta-analysis of efficacy of quinine for treatment of nocturnal leg cramps in elderly people. BMJ 1995;310: Man-Son-Hing M, Wells G, Lau A. Quinine for nocturnal leg cramps: a meta-analysis including unpublished data. J Gen Intern Med 1998; 13: Administration FaD. Drug products containing quinine, enforcement action dates. Federal Register 2006;71: Katzberg HD, Khan AH, So YT. Assessment: symptomatic treatment for muscle cramps (an evidence-based review): report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American academy of neurology. Neurology 2010;74: Baltodano N, Gallo BV, Weidler DJ. Verapamil vs quinine in recumbent nocturnal leg cramps in the elderly. Arch Intern Med 1988;148: Bedlack RS, Pastula DM, Hawes J, Heydt D. Open-label pilot trial of levetiracetam for cramps and spasticity in patients with motor neuron disease. Amyotroph Lateral Scler 2009;10: Serrao M, Rossi P, Cardinali P, Valente G, Parisi L, Pierelli F. Gabapentin treatment for muscle cramps: an open-label trial. Clin Neuropharmacol 2000;23: Garrison SR, Allan GM, Sekhon RK, Musini VM, Khan KM. Magnesium for skeletal muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:Cd Minaker KL, Flier JS, Landsberg L, Young JB, Moxley RT, Kingston WJ, et al. Phenytoin-induced improvement in muscle cramping and insulin action in three patients with the syndrome of insulin resistance, acanthosis nigricans, and acral hypertrophy. Arch Neurol 1989;46: Chang YJ, Wu CL, Chen RS, Lu CS. Case of Isaacs syndrome successfully treated with phenytoin. J Formos Med Assoc 1993;92: Vandervoort AA. Aging of the human neuromuscular system. Muscle Nerve 2002;25: 대한신경과학회지제 32 권제 4 호, 2014

Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical