대한진단검사의학회지제 27 권제 3 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27: 원저 진단혈액학 패혈증환자에서의혈액응고계의변화에대한고찰 김지영 1 박수연 1 윤휘중 2 서진태 1 강소영 1 이우인 1 경희대학병원진단검사의학과 1, 내과학교실 2

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효춘 종
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1 대한진단검사의학회지제 27 권제 3 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27: 원저 진단혈액학 패혈증환자에서의혈액응고계의변화에대한고찰 김지영 1 박수연 1 윤휘중 2 서진태 1 강소영 1 이우인 1 경희대학병원진단검사의학과 1, 내과학교실 2 Investigation of Hemostatic Changes in Patients with Sepsis Gee-Young Kim, M.D. 1, Su-Yon Park, M.D. 1, Hwi-Joong Yoon, M.D. 2, Jin-Tae Suh, M.D. 1, So-Young Kang, M.D. 1, and Woo-In Lee, M.D. 1 Departments of Laboratory Medicine 1 and Internal Medicine 2, Kyunghee University, College of Medicine, Seoul, Korea Background : It is known that severe infection and inflammation lead to hemostatic abnormalities. Recently, much attention is focused on the mechanisms of infection or inflammation and on how it plays a central role in effecting the coagulation system. Disseminated intravascular coagulation in particular, is a common phenomenon in patients with sepsis, but the clinical implications of this condition are not clear. Therefore we attempted to evaluate the changes of the coagulation system in patients with sepsis and studied the factors that lead to such changes. Methods : One hundred one patients diagnosed with sepsis were enrolled in this study. The patients were clinically evaluated for underlying disease and data for inflammatory status and coagulative changes were evaluated retrospectively. Results : The WBC count increased in 76% and decreased in 6% of sepsis patients in comparison to the reference interval. The platelet count decreased in 65.3%. Changes in coagulative tests such as prothrombin time, activated partial thromboplastin time, antithrombin III, and D-dimer were observed in 70.4%, 52.7%, 87.2% and 100% of the patients, respectively. Correlation between ESR and fibrinogen was the highest in relation to the other coagulation factors. CRP also showed the highest correlation with fibrinogen in contrast to the other coagulation factors. Conclusions : This study confirmed the clear activation of coagulation in patients with sepsis. Of the evaluated factors involved in coagulation and fibrinolysis, fibrinogen showed the highest correlation to indices representing the inflammatory state. However further studies on the anticoagulant pathway are necessary in elucidating this matter. (Korean J Lab Med 2007;27:157-61) Key Words : Sepsis, Inflammation, Coagulation 서 론 중증감염이나염증이있을경우다양한정도의비정상적혈액 접 수 : 2006년 5월 17일 접수번호 : KJLM1950 수정본접수 : 2007년 3월 2일 게재승인일 : 2007년 3월 6일 교신저자 : 이우인 우 서울시강동구상일동 149 경희대학교동서신의학병원진단검사의학과 전화 : , Fax: wileemd@hotmail.com 응고과정이활성화됨에따라감염이나염증반응의어떤기전이혈액응고과정에영향을미치는지연구가활발하다 [1]. 특히패혈증은감염시일어나는전신적인염증반응으로, 패혈증환자에게서염증반응과응고작용사이에관계가있다는것은이미잘알려진사실이다 [1]. 패혈증환자에서동반되는합병증중파종혈관내응고 (DIC) 는응고계가활성화되면서발생하는대표적인후천성출혈성질환으로혈액응고및이차섬유소용해계의활성이촉진되어전신적으로미세혈관내의섬유소침착과여러장기의기능부전과출혈성 157

2 158 김지영 박수연 윤휘중외 3 인 경향을보이는질환이다 [2]. 또한 DIC는감염이외에도악성종양, 산과질환, 간질환, 외상, 쇼크등다양한기저질환의경과중에합병될수있으며, 원인은내독소나, 조직액, 항원-항체복합물, 전신적쇼크로인한혈류정체, 용혈성수혈반응에의한특별한물질등여러유발인자에의해일어나는것으로알려져있다 [2]. 패혈증환자에서 DIC 등의혈액응고과정이활성화될때특이한임상증상이없기때문에어느한가지방법으로는진단이불가능하다. 전통적으로이용되는검사는혈소판수, 프로트롬빈시간 (prothrombin time, PT), 활성화부분트롬보플라스틴시간 (activated partial thromboplastin time, aptt), 섬유소원 (fibrinogen), 섬유소분해산물 (fibrin degradation products, FDP) 등을이용한선별검사가시행되고, 보완적으로섬유소펩티드 A (fibrinopeptide- A), 트롬빈-항트롬빈복합체 (thrombin-antithrombin III complex, TAT), 이량체 (D-dimer), 프로트롬빈조각 (prothrombin fragment 1+2, F1+2), 단백질활성펩티드 (protein C activation peptide) 등도시행되고있다 [3]. 현재까지임상증세와여러관련검사를이용한진단기준이제시되었지만아직까지정립된기준이없는실정이다 [4]. 이에저자들은패혈증으로진단받은환자들에서전체혈구계산 (complete blood cell, CBC), PT, aptt, 섬유소원, FDP, AT III와 D-dimer 등혈액응고인자관련검사와염증인자인적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 와 C반응성단백 (C-reactive protein, CRP) 그리고혈액배양검사를조사분석하여패혈증환자의혈액응고계변화를추적하고혈액응고인자와염증인자들간의연관관계를알아보았다. 대상및방법퇴원시패혈증으로진단이붙은 101명의환자를대상으로하였다. 패혈증진단은다음의항목에서두가지이상해당될때로내려졌다 : 1) 발열 ( 구강내온도 >38 ) 혹은저체온증 (<36 ), 2) 빈호흡 (>24회/ 분 ), 3) 빈맥 ( 심박동 >90회 / 분 ), 4) 백혈구증가 (>12,000/ L) 혹은백혈구감소 (<4,000/ L) 혹은 >10% 띠중성구 [5]. 환자들을대상으로임상기록을분석하여환자의임상양상과기저질환을조사하였고입원당시패혈증으로의심되는시기에시행한검사결과를중심으로후향적분석을하였다. 전통적으로 DIC 진단을위해시행되는 CBC, PT, aptt, 섬유소원, FDP, ATIII, D-dimer를분석하였다. 염증반응인자로 ESR과 CRP를조사하고혈액배양검사를통해환자에서패혈증을일으키는원인균을살펴보았다. CBC는 Advia 120 (Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY, USA), 혈액응고검사는 STAGO compact (Diagnostica STAGO, Asnieres, France), ESR은 TEST-1 (ALIFAX S.P.A., Padova, Italy) 로각각검사하였다. 염증정도를나타내는인자와혈액응고관련인자들의결과를각각분석하고두인자간의상관관계를구하여염증반응의정도에 따라혈액응고계활성화정도를분석하였다. 통계분석은 SPSS version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하여염증반응인자와응고인자간의상관관계는 paired t-test를이용하여분석하였고 Pearson 상관계수를구하였다. P 값이 0.05 미만인경우통계학적으로유의하다고판정하였다. 결 과 1. 패혈증환자의임상적특징및기저질환 패혈증환자 101명의남여비율은 46:55로여자환자가많았으며이들의평균나이는 57.9 (±21.7) 세였다. 패혈증을일으킨기저질환즉환자의일차진단명은매우다양하였으며그중폐렴이나결핵을포함한감염질환이 28명 (27.7%) 으로가장많았고간담도계질환 (13.9%), 신장질환 (13.9%), 악성종양 (10.9%) 순의빈도를보였다 (Table 1). 2. 염증반응인자검사와응고검사결과 백혈구수 (/ L) 의평균 ± 표준편차는 15,470±885.31으로 83명 (82%) 에서기준치를벗어난수치를보였다. 이중대부분인 77명 (76%) 은증가된수치를보이고 6명 (6%) 은 450-3,700/ L의분포로감소된수치를보였다. 혈소판수 (/ L) 의평균 ± 표준편차는 155,990±170,400으로정상범위에있었으나환자개인별혈소판수를보면 66명 (65.3%) 의환자에서범위 10, ,000/ L로감소된값을보였고 9명에서만이 570,000-1,021,000/ L로증가된결과를보였다. PT와 aptt는기준치를벗어난환자의대부분에서증가된값을보였다. 섬유소원을검사한 85명의환자중 57명 (67.1%) 이기준치를벗어나있었는데그중 37명 (43.5%) 은증가된값을, 20명 (23.5%) 에서는감소된값을관찰할수있었다. FDP의경우에는 Table 1. Clinical diagnosis of the patients with sepsis Clinical characteristics Sex (Male:Female) 46:55 Age (yr) 57.9 (±21.7) Clinical diagnosis Infectious disease includes pneumonia & 28 (27.7%) tuberculosis Hepatobilliary disease 14 (13.9%) Renal disease 14 (13.9%) Cancer 11 (10.9%) Cerebral infarction 9 (8.9%) Cerebral hemorrhage 8 (7.9%) Hematologic malignancy 4 (4.0%) Acute myocardial infarction 3 (3.0%) Others 10 (9.9%) Total 101

3 패혈증환자에서의혈액응고계의변화에대한고찰 명중 62명 (73.9%) 에서기준치에벗어난값인 >5 g/ml를보였다. 그중 26명 (31%) 에서 5-20 g/ml를, 36명 (42.9%) 은 >20 g/ml 값을보였다. ATIII은대부분의환자에서감소되었 으며. D-dimer에서는 2명을제외한 81명 (97.5%) 에서증가된양상을나타내었다. ESR과 CRP가각각 83.1%, 100% 에서기준치를벗어난결과를보였고이들환자전원에서높은측정치를보 Table 2. Inflammation and coagulation data in the patients with sepsis Biomarker N* Reference interval Mean±SD Result WBC (/ L) 101 4,000-10,000 15,470± Normal: 18 (18%) Increased: 77 (76%) Decreased: 6 (6%) PLT (/ L) , , ,990±170,400 Normal: 26 (25.7%) Increased: 9 (8.9%) Decreased: 66 (65.3%) PT (sec) ±4.13 Normal: 29 (29.6%) Increased: 67 (68.4%) Decreased: 2 (2.0%) aptt (sec) ±20.36 Normal: 44 (47.3%) Increased: 44 (47.3%) Decreased: 5 (5.4%) Fibrinogen (mg/dl) ±4.13 Normal: 28 (32.9%) Increased: 37 (43.5%) Decreased: 20 (23.5%) ATIII (%) ±25.23 Normal: 9 (11.5%) Increased: 1 (1.3%) Decreased: 68 (87.2%) D-dimer ( g/ml) ±2.63 Normal: 2 (2.4%) Increased: 81 (97.5%) Decreased: 0 (0.0%) ESR (mm/hr) 65 M: <9 M: 40.08±19.05 Normal: 11 (16.9%) F: <20 F: 37.10±18.35 Increased: 54 (83.1%) Decreased: 0 (0.0%) CRP (mg/dl) 91 < ±25.09 Normal: 0 (0%) Increased: 91 (100%) Decreased: 0 (0%) *, Number of analyzed patients. Abbreviations: WBC, white blood cell; PLT, platelet count; PT, prothrombin time; aptt, activated partial thromboplastin time; ATIII, antithrombin III; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive Protein Fibrinogen (mg/dl) r: 0.57 (P<0.001) N=56 Fibrinogen (mg/dl) r: 0.56 (P<0.001) N= ESR (mm/hr) CRP (mg/dl) Fig. 1. Correlation of inflammatory and coagulation factors in the sepsis patients.

4 160 김지영 박수연 윤휘중외 3 인 Table 3. Blood culture results of the sepsis patients Organism N. of isolates (%) Klebsiella pneumoniae 18 (18.4%) Methicillin resistant Staphylococcus aureus 17 (17.3%) Candida species 15 (15.3%) Pseudomonas aeruginosa 10 (10.2%) Coagulase negative Stapylococci 9 (9.2%) Escherichia coli 9 (9.2%) Others 20 (20.4%) Total 98 였다 (Table 2). 3. 염증반응인자와응고검사결과사이의상관관계 염증인자인 ESR 및 CRP와응고계인자들과상관관계를살펴보았다. ESR과섬유소원사이의상관관계지수가 0.57로가장높았고 PT와 ATIII는각각 0.31 및 0.28로관찰되었다. CRP와응고인자들간의상관관계에서도역시섬유소원과의상관관계지수가 0.56으로가장높게측정되었지만다른응고인자들과상관관계는매우낮게측정되었다 (Fig. 1). 고 패혈증환자에서는응고계가활성화된다 [1]. 이차적지혈과정인혈액응고과정이활성화되면외인계와내인계를통해결국섬유소형성이증가된다. 증가된섬유소가미세혈관내에형성되고이차적으로섬유소용해가일어나는증후군이 DIC로서혈소판과혈액응고인자가소모되어응고기능저하가온다. 여러가지혈액응고인자가감소되는데본연구에서는 PT, aptt 및섬유소원을검사하였더니 PT는환자의 68.4% 에서, aptt는 47.3% 에서연장되어나타났고그리고섬유소원은 43.5% 에서증가된값을보였다 (Table 2). 형성된섬유소가다시제거되는과정인섬유소용해과정에서는플라스미도겐 (plasminogen) 이플라스민 (plasmin) 으로활성화되어일어난다. 플라스민에의해용해된섬유소분해산물이나 D- dimer는항응고작용을나타낸다. 본연구에서섬유소분해산물은 73.9% 에서증가되었으며 D-dimer는 97.5% 에서증가되었다. DIC 환자에서는섬유소용해에장애가생겨범혈관내섬유소침착이일어나며조직인자매개트롬빈 (tissue factor mediated thrombin) 생성이증강된다. 정상적인인체에서는소량의조직인자만이순환계에노출되어있는데, 염증반응이활성화되면 cytokines, CRP, advanced glycosylated endproduct 등의물질에의해서조직인자가증가한다 [1, 9]. 여러가지조직인자를증진시키는인자들중본연구에서는환자들의 CRP 평균값이 mg/dl (±25.09) 이었으며특히검사자전원이정상치보다높은측정치 찰 를보였다 (Table 2). 과거보고에따르면염증반응이활성화되는패혈증에서조직인자는염증반응을증진시키고응고메커니즘을활성화시키는데주요한역할을한다 [10]. 본연구에서도증가한 CRP가조직인자를증가시켰음을예상할수있으므로앞으로이에대한연구도이루어져야하겠다. 응고계가활성화되면각종응고인자나섬유소용해를억제하는응고억제인자들이정상적으로존재한다. 그중항트롬빈은활성화된응고계의중요한방해인자중하나이며직접적으로활성화단백분해효소 (activated protease) 를저해하는데그중특히 factor IX(a), factor X(a), 트롬빈의작용을방해한다 [10]. 패혈증과 DIC를가지고있는환자에서항트롬빈의측정값은현저히감소해있고, 본연구대상에서도 ATIII의평균값이 59.99% 로측정되었으며검사자의 87.2% 에서정상치보다감소되어있었다 (Table 2). 보고된임상적연구결과에의하면낮은항트롬빈은환자의좋지않은임상양상과관계가있다고한다 [10]. 또다른선천적응고억제인자인 C단백질 (protein C) 은트롬빈 -트롬보오슐린복합체 (thrombin-thrombomodulin complex) 에의해활성화되는혈전생성에대한선천적방어메커니즘이다 [11]. 활성화된 C단백질은 S단백질을보조인자로이용하여 factor V(a) 와 factor VIII(a) 를특이적으로분해하고활성을잃게하여응고반응을강력하게방해한다. 항트롬빈과마찬가지로 C단백질과 S단백질의측정값이낮은 DIC 환자에서는안좋은임상양상을보인다는연구결과가보고되고있다 [10]. 본연구에서는 C단백질과 S단백질을측정한환자가 2명에그쳐이에관한분석을하기엔자료가부족하였다. 그러나두명의환자에서모두 C단백질항원의측정값이 0.17 mg/dl, 0.15 mg/ dl ( 참고치 : mg/dl) 로감소되어있었다. 이에앞으로 C단백질이나 S단백질등과같은항응고작용에대한부분의연구를병행하여염증반응과관련된혈액응고계변화의병태생리를확인해보아야한다. 또한선천적응고억제인자인항트롬빈과 C단백질은 DIC 환자에서 coagulation activation-dependent consumption에의해감소하기도하지만간기능이손상되면서단백질합성이감소하고그결과로서간의응고인자들과억제인자들의생산이감소되기도한다 [10]. 이런이유로항트롬빈과 C단백질이감소한환자들에서의간기능평가도함께연구되어질수있겠다. 염증반응이시작되면인체의내피세포는염증반응이일어나는동안트롬빈생성을촉진해서섬유소용해를방해하여지혈과정에혼란을가져온다 [2, 6, 7]. 그리고패혈증의원인인미생물은내독소를분비해서응고과정의내인계를직접적으로활성화시키고또한사이토카인을매개로한외인계도활성화시킨다 [8]. 최근연구에따르면감염질환에서그람음성균이검출된경우 DIC가잘일어나며혈관내미소혈전도자주형성된다고한다. 본연구에서는 101명의패혈증환자중 86명 (85.1%) 에서균이동정되었으며이중 12명은 2가지이상의균이동시에검출되는혼합균주를나타냈다. 총 98개의균주가검출되었으며균종별로는 Klebsiella pneumoniae가 18예로가장많았고, 그외에 MRSA 17예, Can-

5 패혈증환자에서의혈액응고계의변화에대한고찰 161 dida albicans를포함한 Candida species 15예, Pseudomonas aeruginosa 10예, Escherichia coli 9예등이나왔다 (Table 3). 그람음성균과그람양성균의비가 53:30으로그람음성균이보다많이검출되었음을확인할수있었다. 그러나그람양성균이검출된환자집단보다그람음성균이응고계에더많은영향을미쳤는지는확인해볼필요성이있다 [9]. 저자들은패혈증환자들의응고검사및섬유소용해검사를통해서응고계가활성화되어있음을확인할수있었다. 즉염증반응이응고반응을활성화시킨다는사실을본원에입원했던환자들에게서확인하여염증반응과응고계간에밀접한관련이있다는것을볼수있었고그중섬유소원이염증반응인자들과가장좋은상관관계를가졌다. 그렇지만환자의예후에영향을끼치는응고계인자들에대한연구는추후계속되어야하며항응고작용에대한부분의연구를병행하여염증반응과관련된혈액응고계변화의병태생리를확인해보려한다. 요약배경 : 중증감염이나염증이있는경우다양한정도의비정상적혈액응고과정이활성화됨에따라감염이나염증반응의어떤기전이혈액응고과정에영향을미치는지연구가활발하다. 특히패혈증이있는환자에서파종혈관내응고는흔히나타나는현상이나임상적인연관관계는확실하지않다. 이에저자들은패혈증으로진단받은환자에서혈액응고계의어떤변화가나타났는지후향적조사를시행하고혈액응고인자와염증인자들간의연관관계를알아보았다. 방법 : 퇴원시패혈증으로진단이된환자 101명을대상으로환자들의기저질환, 염증반응인자, 혈액응고검사변화를후향적으로조사하였다. 결과 : 101명의환자에서백혈구수는 76% 에서기준치보다증가되었으며, 6% 에서감소된수치를보였다. 혈소판수는 65.3% 의환자에서감소되었고프로트롬빈시간, 활성화부분트롬보플라스틴시간, 항트롬빈 III, 그리고 D-dimer는각각기준치를벗어난환자의 70.4%, 52.7%, 87.2% 그리고 100% 변화된양상을나타내었다. 적혈구침강속도는다른인자에비해섬유소원과상관관계지수가가장높았고 C반응성단백과응고인자들간의상관관계에서도역시섬유소원과의상관관계지수가가장높게측정되었다. 결론 : 저자들은패혈증환자들에서응고계가활성화되어있음을확인할수있었다. 응고및섬유소용해검사에관련된인자중에서섬유소원이염증반응인자들과가장좋은상관관계를가 졌다. 향후항응고작용에대한연구를병행하여염증반응과관련된혈액응고계변화의병태생리를확인해보려한다. 참고문헌 1. Levi M, Keller TT, van Gorp E, ten Cate H. Infection and inflammation and the coagulation system. Cardiovasc Res 2003;60: Dempfle CE. Coagulopathy of sepsis. Thromb Haemost 2004;91: Lee HS and Byun SH. Early diagnostic laboratory tests of disseminated intravascular coagulation in newborn infants. J Korean Soc Neonatal 1999;6: ( 이형신및변상현. 신생아범발성혈관내응고증의조기진단예측검사. 대한신생아학회지 1999;6:78-84.) 4. Nah J, Park CJ, Chi HS. Quantitation of D-dimer, Thrombin-Antithrombin III complx and Prothrombin Fragment 1+2 in patients with disseminated intravascular coagulation and venous thrombosis. Korean J Clin Pathol 1998;18: ( 나준, 박찬정, 지현숙. 파종성혈관내응고증과정맥혈전증진단을위한 D-dimer, Thrombin-Antithrombin III 복합체, Prothrombin Fragment 1+2 정량검사의유용성. 대한임상병리학회지 1998;18:35-41.) 5. Robert SM. Severe Sepsis and Septic shock. In: Kasper DL, Braunwald E, et al. eds. Harrison's principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill Professional, 2004: Levi M, ten Cate H, van der Poll T. Endothelium: interface between coagulation and inflammation. Crit Care Med 2002;30: Roberts HR, Monroe DM, Escober MA. Current concepts of hemostasis: implications for therapy. Anesthesiology 2004;100: Schleef RR, Bevilacqua MP, Sawdey M, Gimbrone MA Jr, Loskutoff DJ. Cytokine activation of vascular endothelium. Effects on tissuetype plasminogen activator and type 1 plasminogen activator inhibitor. J Biol Chem 1988;263: ten Cate H, Bauer KA, Levi M, Edgington TS, Sublett RD, Barzegar S, et al. The activation of factor X and prothrombin by recombinant factor VIIa in vivo is mediated by tissue factor. J Clin Invest 1993;92: ten Cate H. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis. Crit Care Med 2000;28: Esmon CT, Fukudome K, Mather T, Bode W, Regan LM, Stearns- Kurosawa DJ, et al. Inflammation, sepsis, and coagulation. Haematologica 1999;84:254-9.

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of