대한소아치과학회지 36(1) 2009 라론증후군의구강악안면증상 신차욱 김영재 김정욱 장기택 이상훈 한세현 김종철 서울대학교치과대학소아치과학교실 국문초록 Growth hormone insensitivity(ghi) 증후군은 Laron에의해처음보고된질환으로성장호르몬결핍증과

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리나 비
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1 대한소아치과학회지 36(1) 2009 라론증후군의구강악안면증상 신차욱 김영재 김정욱 장기택 이상훈 한세현 김종철 서울대학교치과대학소아치과학교실 국문초록 Growth hormone insensitivity(ghi) 증후군은 Laron에의해처음보고된질환으로성장호르몬결핍증과유사하게악악면양상과심각한성장지연을보이지만, 이와는달리혈중성장호르몬은정상이거나증가되어있고혈중 Insulin like growth factor-Ⅰ(igf-Ⅰ) 과성장호르몬결합단백질은감소되어있는특징을보인다. 이중에서원발성으로 GHI 증후군을보이는경우를라론증후군으로분류하고있으며, 세계적으로약 200여증례가보고되고있으나, 치의학적인보고는극히드물다. 본증례는라론증후군을보이는두증례를관찰한바작은두개저와상하악골, 왜소치, 구근상치관, 침상치근등의치아형태이상등의다양한구강악안면이상을보였기에이를보고하는바이다. 주요어 : 성장호르몬, 성장지연, 왜소치, 구근상치관, 침상치근 Ⅰ. 서론 Growth hormone insensitivity(ghi) 증후군은성장호르몬결핍증과유사하게악안면양상과심각한성장지연을보이지만, 이와는달리혈청내성장호르몬농도가정상범위이거나높은질환으로 1), Laron 등 2) 에의해 1966년에처음으로보고되었다. 그이후에도다양한원인과증상을가진 GHI 증후군이계속보고되어왔으며, 1993년 Laron 등 3) 은 GHI 증후군을원발성과속발성으로분류하였으며, 이중원발성 GHI 증후군을라론증후군이라고명명하였다. 라론증후군은 30개이상의다양한형태의돌연변이에의해성장호르몬수용체의결함이나신호전달이상, Insulin-like growth factor-Ⅰ(igf-Ⅰ) 합성의원발성결함등으로인해발생하는것으로최근까지도계속새로운돌연변이가보고되고있다 3,4). 라론증후군의경우성장호르몬수용체결함이나성장호르몬신호전달이상등의원인으로 IGF-Ⅰ이원활히합성되지않으므로음성되먹이기기전에의하여혈중성장호르몬의생성이증가된다. 혈중 IGF-Ⅰ과성장호르몬결합단백질은감소된양상을보이며, IGF-Ⅰ은성장호르몬투여후에도증가하 지않는다 5). 세계적으로이스라엘, 이탈리아, 스페인, 슬로베니아, 파키스탄, 인도등지에서주로발견되며, 유전양상은근친결혼한가족에서많이발견된다 6). Rosenfeld 등 6) 은여러연구에서발표한라론증후군의전반적인임상양상을정리하여보고하였는데그내용은 Table 1과같다. 이증후군을가진환아들에서는심각한성장부전과정상적인신체비율은공통적으로관찰되지만, 그외의양상에대해서는다양한표현형을보이는것으로보인다. 과거에는이증후군은치료할수없는질환이었으나, recombinant human IGF-Ⅰ(rh IGF-Ⅰ) 의개발로치료가가능해졌다. 1980년대후반부터 rh IGF-Ⅰ이라론증후군환아의치료에쓰이기시작했으며, 투여를받은환자들에서투여기간동안성장률의증가가보고되었다. 하지만부작용또한보고되고있으며, 적절한용법이나용량에대해서는아직의견이분분한상태이다 7). 이증후군은세계적으로약 200증례정도가보고되고있지만, 치의학적인양상을보고한논문은많지않으며, 국내에서도아직치의학적으로보고된바는없다. 이에저자는라론증후군의구강악안면증상에대해보고하고, 이에해당하는문헌을고찰하여다소의지견을얻었기에보고하는바이다. 교신저자 : 김종철서울시종로구연건동 / 서울대학교치과대학소아치과학교실및치학연구소 / / kimcc@snu.ac.kr 원고접수일 : 2008 년 10 월 06 일 / 원고최종수정일 : 2008 년 11 월 28 일 / 원고채택일 : 2008 년 12 월 10 일 139

J Korean Acad Pediatr Dent 36(1) 2009 Table 1.

weight but length variable Severe growth failure Delayed bone age, but advanced relative to height age Segmental ratios and arm span normal for bone age in children from Ecuador, Europe, abnormal for

cohort; normal in others Craniofacies Hair sparse before age 7 years (70%); frontotemporal hairline recession later Prominent forehead Hypoplastic nasal bridge; shallow orbits Decreased vertical

2 J Korean Acad Pediatr Dent 36(1) 2009 Table 1. Clinical features of Laron syndrome 6) Epidemiology Consanguinity Varying sex ratios in different populations Increased childhood mortality Growth and development Usually near normal-normal birth weight but length variable Severe growth failure Delayed bone age, but advanced relative to height age Segmental ratios and arm span normal for bone age in children from Ecuador, Europe, abnormal for chronological age from Israel Micropenis in childhood; normal for body size in adult sexual function and reproduction Puberty delayed 3-7 years in 50%; normal adult Low intelligence in Israeli cohort; normal in others Craniofacies Hair sparse before age 7 years (70%); frontotemporal hairline recession later Prominent forehead Hypoplastic nasal bridge; shallow orbits Decreased vertical dimension of face Setting sun sign in 25% under 10 years of age Prolonged retention of primary dentition; dental decay Blue scleras Unilateral ptosis/facial asymmetry Musculoskeletal/body composition/metabolic Hypoglycemia in infancy and childhood(45%); fasting symptoms in some adults Delayed walking(70%) Hip dysplasia : avascular necrosis of femoral head; congenital dislocation of hip High-pitched voices(all children; 90% of adults) Thin, prematurely aged skin Limited elbow extensibility in 80% of children over 5 years of age; 85% of adults Children underweight to normal weight for height, but appear obese; adults overweight for height osteopenia, despite normal sex hormone status 의융합이존재하였다. 또한상악우측측절치와하악좌측중절치가선천적으로결손되어있었으며, 치아우식증으로인해치과치료를받은경험이있다. 구강내소견 (Fig. 1.) : 환아는현재영구치열기로전체치아의색은정상이나크기가작았으며, 형태와위치가비정상적이었다. 모든치아가전반적으로약 2도에서 3도의동요도를보였다. Fig. 1. Intraoral view at 13y 4m. 방사선학적소견 : 유치열기 (Fig. 2.) 의방사선사진을보면, 치관은치경부협소로인하여구근상으로보이며, 치근은짧고가늘며, 침골모양을나타내었다. 영구치열 (Fig. 3.) 에서도유치와유사하게치경부협소로인하여구근상의치관과짧은침상의치근, 치수강의폐쇄와치조골의퇴축을관찰할수있었다. 측모두부계측소견 (Fig. 4.) : 상하악골과두개저의크기가동일연령평균수치에비해매우작았으며, 후퇴된상하악골과감소된안면수직고경을관찰할수있었다. 또한경추골성숙도는 5단계였다. Ⅱ. 증례보고 증례 1 이름 : 김 연령 / 성별 : 13세 4개월 / 남자 신장 : 103 cm (-7.3 SD : 동일연령대한국인평균신장은 cm, 표준편차는 7.56 cm이다.) 체중 : 15.3 kg (-3.2 SD : 동일연령대한국인평균체중은 51.0 kg, 표준편차는 11.0 kg 이다.) 과거의과적병력 : 출생시러셀-실버증후군으로진단받고, 성장호르몬치료를받았으나, 성장호르몬에반응하지않아정밀검사결과라론증후군으로재진단받았으며, 현재까지 rh IGF-Ⅰ을이용한치료는받지않았다. 과거치과적병력 : 치조골지지부족과외상으로인해다수의유치와영구치가소실된경험이있으며, 하악좌측유절치 Fig. 2. Panoramic view at 7y 5m. Fig. 3. Panoramic view at 13y 4m. 140

대한소아치과학회지 36(1) 2009 Fig. 4. Cephlometric view and analysis at 13y 4m.

4 SD : 동일연령대한국인평균신장은 102.3 cm, 표준편차는 4.12 cm이다.) 체중 : 5.0 kg (-5.

) 과거의과적병력 : 출생시라론증후군으로진단받았으며, 현재까지 rh IGF-Ⅰ을이용한치료는받지않았다.

) : 환아는현재유치열기로전체치아의색은정상이나크기가작았으며, 치아의동요도는보이지않았다.

) : 영구치배의저발육이관찰되며, 전치부와구치부모두에서치경부협착이관찰되었다. 구치부의치관은구근상이었으며, 치근은짧고침상모양이었다.

) : 연령에비해상하악골과두개저의크기가현저하게작았으며, 후퇴된상하악골, 감소된안면수직고경을관찰할수있었다. Ⅲ.

3 대한소아치과학회지 36(1) 2009 Fig. 4. Cephlometric view and analysis at 13y 4m. 증례 2 이름 : 김 연령 / 성별 : 4세 5개월 / 남자 신장 : 67.7 cm (-8.4 SD : 동일연령대한국인평균신장은 cm, 표준편차는 4.12 cm이다.) 체중 : 5.0 kg (-5.1 SD : 동일연령대한국인평균체중은 16.7 kg, 표준편차는 2.30 kg이다.) 과거의과적병력 : 출생시라론증후군으로진단받았으며, 현재까지 rh IGF-Ⅰ을이용한치료는받지않았다. 과거치과적병력 : 치과치료경험이없으며, 치아우식증을주소로본원에처음내원하였다. 구강내소견 (Fig. 5.) : 환아는현재유치열기로전체치아의색은정상이나크기가작았으며, 치아의동요도는보이지않았다. 또한하악양측제1유구치의치아우식증이관찰되었 다. 방사선학적소견 (Fig. 6.) : 영구치배의저발육이관찰되며, 전치부와구치부모두에서치경부협착이관찰되었다. 구치부의치관은구근상이었으며, 치근은짧고침상모양이었다. 또한치수는관찰가능하긴하나, 협소하였다. 측모두부계측소견 (Fig. 7.) : 연령에비해상하악골과두개저의크기가현저하게작았으며, 후퇴된상하악골, 감소된안면수직고경을관찰할수있었다. Ⅲ. 총괄및고찰세계적으로라론증후군이약 200증례정도보고되고있기는하지만그구강악안면양상에대해보고한논문은많지않다. Sarnat 등 8) 은라론증후군환자들의골령과치령을분석하여비교한결과골령과치령모두약간의지연을보였으며, 골령의지연정도에비해치령의지연정도가낮다고보고하였다. 이는 Fig. 5. Intraoral view at 4y 5m. Fig. 6. Panoramic view at 4y 5m. Fig. 7. Cephalometric view and analysis at 4y 5m. 141

4 J Korean Acad Pediatr Dent 36(1) 2009 본증례와는약간상반된양상으로증례 1의경우환아의골령은경추골성숙도를이용하여보았을때 5단계였는데, 이는 Uysal 등 9) 의논문결과를참고하여비교하였을때실제환아의역연령에비해뚜렷한지연을보이지않았으며, 환아의치령역시정상인의유치와영구치의발육과맹출시기에근거하여비교해보았을때정상범주에속하였다 10). 증례 2 역시골령은환아의나이가어려서경추골성숙도를통해서는비교할수없었지만치령은정상범주에서크게벗어나지않는소견을보였다. 이증후군환자들의악안면골격양상을보고한논문들을보면 Schaefer 등 11) 은이증후군환자들이안면부의수직성장이많이감소되어있다고보고하였는데, 본보고의두증례모두에서도이와같은양상이관찰되었다. 또한 Rosenbloom 등 12) 은에콰도르의라론증후군환자들의임상양상을분석한결과약 15% 에서안면비대칭이나타났다고보고하였는데, 이번증례의환아들에서는뚜렷한안면비대칭은나타나지않았다. 이번증례의환아들은두개저, 상하악골을포함한두개골이동일연령의어린이에비해현저하게작았으나, 전체신장에서머리크기의비율은동일연령어린이와유사하였는데, 이와같은양상은여러논문의보고와일치한다 3,5,6,11). 치아와관련된양상에대해보고한내용들을살펴보면 Sarnat 등 8) 은영구치의선천적결손이높은빈도로나타난다고보고하였는데, 증례 1의환아도상하악영구전치의선천적결손을보였다. 또한 Schaefer 등 11) 과 Rosenbloom 등 12) 은이증후군환자들에서유치의만기잔존이관찰되며, 치아우식증이높은비율로관찰된다고보고하였는데, 증례 2의경우현재환아가유치열기이기때문에유치의만기잔존여부는아직알수없으며, 증례 1에서는검사와문진을통해확인한결과유치의만기잔존은없는것으로판단되었다. Laron 13) 은이증후군을가진환자들의경우영구치의모양이나형태는정상적이며, 상대적으로악골이적어서총생을보인다고하였다. 본증례에서는두환아모두작은악골을보이는것은 Laron 13) 의보고와일치하였지만, 영구치의모양이나형태면에서는다른양상을보여주었다. 앞에서언급한바와같이이번증례의경우이미보고된논문들과유사한양상을보이는부분도있었지만다른양상을보이는부분도많았는데, 이런점은 Savage 등 5) 과 Rosenfeld 등 6) 이언급한라론증후군의표현형의다양성을보여주는것이라할수있다. 특히이번증례에서는구근상의치관, 침상의치근, 전반적인왜소치, 치조제의위축과같은다른보고에서언급되지않은독특한양상이관찰되었다. 치아의이런양상은성장호르몬과관련된유전자를조작한쥐에서관찰되는것과유사하다. Smid 등 14) 은성장호르몬수용체유전자를결여시킨쥐를이용한실험결과구치의치관폭과치근의길이감소가있었다고하였고, Ramirez-Yañez 등 15) 도같은종류의유전자조작쥐를이용하여실험한결과전치의길이감소를보고하였다. 이와같은사실을볼때, 향후이런증례의더많은연구를통해사람에서성장호르몬이치아와치조골에미치는영향에대해서밝혀내 는데도움을줄수있을것으로사료된다. Ⅳ. 요약라론증후군을보이며, rh IGF-I을이용한치료를받지않은두증례를통해구강내특징을관찰한바구강악안면영역과관련된다음과같은비정상소견을보였다. 환아들은두개저, 상악, 하악을포함한전반적인두개골의크기가동일연령의어린이들에비해현저히작았으며, 감소된수직고경과후퇴된상하악이관찰되었다. 또한치아의크기가전반적으로작았고, 짧고침상형의치근과치경부협착을보이는구근상의치관과같은비정상적인치아형태를보였다. 그리고치수는협소하거나관찰할수없었으며, 선천적결손또한관찰되었다. 그리고이런현상은영구치에서더두드러져나타나는경향을보였다. 하지만라론증후군은표현형이다양하고현재구강악안면양상에대해서는거의보고된바가드물기때문에이런양상들을증후군의일반적인양상으로정의하기에는어려움이있으며, 향후더많은연구가필요할것으로보인다. 참고문헌 1. Savage MO, Rosefeld RG : Growth hormone insensitivity: A proposed revised classification. Acta Paediatr Suppl, 428:147, Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S : Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: A new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci, 2: , Laron Z, Blum W, Chatelain P, et al. : Classification of growth hormone insensitivity syndrome. J Pediatr, 122:241, Woods KA, Dastot F, Preece MA, et al. : Phenotype : genotype relationships in growth hormone insensitivity syndrome. Clin Endocrinol Metab, 82: , Savage MO, Blum WF, Ranke MB, et al. : Clinical features and endocrine status in patients with growth hormone insensitivity (Laron syndrome). J Clin Endocrinol Metab, 77: , Rosenfeld RG, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J : Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. Endocr Rev, 15: , David A, Metherell LA, Clark AJ, et al. : Diagnostic and therapeutic advances in growth hormone insensitivity. Endocrinol Metab Clin North Am, 34: , Sarnat H, Kaplan I, Pertzelan A, et al. : 142

5 대한소아치과학회지 36(1) 2009 Comparison of dental findings in patients with isolated growth hormone deficiency treated with human growth hormone (hgh) and in untreated patients with Laron-type dwarfism. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 66: , Uysal T, Ramoglu SI, Basciftci FA, et al. : Chronologic age and skeletal maturation of the cervical vertebrae and hand-wrist: Is there a relationship? Am J Orthod Dentofacial Orthop, 130: , 대한소아치과학회, 소아 청소년치과학, 신흥인터내셔널, p.56, Schaefer GB, Rosenbloom AL, Guevara-Aguirre J, et al. : Facial morphometry of Ecuadorian patients with growth hormone receptor deficiency/laron syndrome, J Med Genet, 31: , Rosenbloom AL, Savage MO, Blum WF, et al. : Clinical and biochemical characteristics of growth hormone receptor deficiency (Laron syndrome). Acta Paediatr Suppl, 383: , Laron Z. : Laron-type dwarfism (hereditary somatomedin deficiency), Ergeb Inn Med Kinderheilkd, 51: , Smid JR, Rowland JE, Young WG, et al. : Mouse molar dentin size/shape is dependent on growth hormone status. J Dent Res, 86: , Ramirez-Yañez GO, Smid JR, Young WG, et al. : Influence of growth hormone on the craniofacial complex of transgenic mice. Eur J Orthod, 27: ,

6 J Korean Acad Pediatr Dent 36(1) 2009 Abstract ORAL AND MAXILLOFACIAL MANIFESTATIONS OF LARON SYNDROME Cha-Uk Shin, Young-Jae Kim, Jung-Wook Kim, Ki-Taek Jang, Sang-Hoon Lee, Se-Hyun Hahn, Chong-Chul Kim Department of Pediatric Dentistry, College of Dentistry and Dental Research Institute, Seoul National University Laron syndrome was first described by Dr. Laron. Administration of exogenous growth hormone failed to stimulate insulin-like growth factor-i(igf-i) production which was related to postnatal growth, because these patients lacked receptors in the liver for this hormone. The diagnosis of this syndrome is based on the typical features of GH resistance such as normal or elevated serum GH, low serum IGF-I, and impaired IGF-I response to hgh. Laron syndrome patients showed characteristically severe postnatal growth failure and markedly reduced adult height. This report describes the oral and maxillofacial manifestations of children associated with Laron syndrome. Children with Laron syndrome have several dental and skeletal irregularities. Relatively little is known of the direct effect of Laron syndrome on dental development. Further research should be needed. Key words : Growth hormone, Growth failure, Microdontia, Bulbous crown, Spiculate root 144

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R