The Most Advanced Continuing Medical Education Service Vol. 15 No. 2 ( 통권 66 호 ) 2013 ISSN 심장과혈관 Cardiovascular Update 심혈관질환의위험도평가지표 Topic 1

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1 The Most Advanced Continuing Medical Education Service Vol. 15 No. 2 ( 통권 66 호 ) 2013 ISSN 심장과혈관 Cardiovascular Update 심혈관질환의위험도평가지표 Topic 1 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 Topic 2 경동맥내막-중막두께 (cimt) Topic 3 관상동맥석회점수 (CACS) Topic 4 파형증강지수 (AIx), 맥파전도속도 (PWV), 중심동맥압 (cbp), 발목상완지수 (ABI) Topic 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가

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4 편집위원장 정남식 연세대학교의과대학 편집위원 ( 가나다순 ) 고재기노영무박성하손대원유규형윤호중이해영임세중한주용 전북대학교의과대학세종병원심장내과연세대학교의과대학서울대학교의과대학한림대학교의과대학가톨릭대학교의과대학서울대학교의과대학연세대학교의과대학성균관대학교의과대학 Copyright 2013 Cardiovascular Update Editorial Board. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without permission in written form from the copyright holder. This publication is published by MMK Co., Ltd.

5 심장과혈관 Cadiovascular Update 심장과혈관은 새로운임상지식, 증례를통한해설, 새로운치료지침, 그리고독자들이원하는분야의임상적주제를다루어개원의나전공의의교육에도움을주고자발간되는최신의학정보지입니다. 심장과혈관은 매호주요심혈관질환을주제로그에따른세부토픽을국내전문의가직접집필하고 10명의심장전문의로구성된편집위원회의감수를거쳐발행됩니다. 따라서 심장과혈관 은심혈관질환에대한최신지식의정기적전달로지속적의학교육 (Continuing Medical Education) 과정보교류에이바지하여심혈관질환의진료와처치에향상을기하고자합니다. 본지와관련하여기타문의사항이나건의사항이있으시면발행사인엠엠케이 커뮤니케이션즈 ( 주 ) 로연락하여주시기바랍니다. 발행사 : 엠엠케이커뮤니케이션즈 ( 주 ) 대표 : 이영화 편집 : 디자인 : 주은주 발행일 : 2013 년월일 서울시강남구논현로 523 노바빌딩 3 층 Tel : Fax : inquiry@mmk.co.kr 발행사 : 엠엠케이커뮤니케이션즈 ( 주 ) 대표 : 이영화편집 : 양관재, 남대영 / 디자인 : 홍선경, 주은주발행일 : 2013 년 6 월 30 일서울시강남구논현로 523 노바빌딩 3 층전화 : / 팩스 : inquiry@mmk.co.kr /

6 심혈관질환의여러위험인자및위험도평가방법에대한 내용이임상진료시많은도움이될수있기를바랍니다 권두언 심혈관질환은 2011 년통계청사망원인통계중악성종양다음으로 2 위를차지하는질환입니다. 이러한심혈관질환을 예측하고예방하기위해다양한위험도평가지표가활용되고있습니다. 이에이번호에서는 심혈관질환의위험도평가 지표 에대해살펴보았습니다. 심혈관질환에서환자가기존에갖고있는조건이추후에발생하는질환과관련이있다는위험인자의개념은 1960 년대 정립되었으며, 심혈관질환의일반적인위험인자로는나이, 성별, 가족력, 흡연, 고혈압, 고지혈증, 운동부족, 비만, 인슐린 저항성및당뇨병등이있습니다. 각각의위험인자에따른심혈관질환의위험도를정리해보았습니다. 죽상경화증발생초기에는혈관내경단면적의변화가일어나기때문에혈관벽의변화를살펴보는것이중요합니다. 최 근많이사용되고있는비침습적인 B-mode 초음파검사에서측정할수있는경동맥내막 - 중막두께 (cimt) 와관상동맥질 환의위험도예측을위해유용한선별검사인관상동맥석회화검사기법및임상적용에대해알아보았습니다. 뇌혈관질환과심장질환의예측인자를찾는것은이들질환의발생률을낮추는데매우중요하며, 대동맥경직도는널리사용되는예측인자중하나입니다. 동맥경직도를측정하는방법중대표적인맥파전도속도, 파형증강지수, 중심동맥압, 발목상완지수등에대해소개하였으며, 심혈관질환에사용되는대표적인생체표지자를요약정리하고, 질환발생의위험도평가의지표로서의미를살펴보았습니다. 이번호에서살펴본심혈관질환의여러위험인자및위험도평가방법에대한내용이임상진료시많은도움이될수있 기를바랍니다. 편집위원장정남식

7 Topic 1. 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 8 임세중 / 연세의대심장내과 Topic 2. 경동맥내막 - 중막두께 (cimt) 16 윤호중 / 가톨릭의대순환기내과 Topic 3. 관상동맥석회점수 (CACS) 22 이종민 / 경북의대영상의학과 Topic 4. 파형증강지수 (AIx), 맥파전도속도 (PWV), 중심동맥압 (cbp), 발목상완지수 (ABI) 28 박창규 / 고려의대순환기내과 Topic 5. 생체표지자와심혈관질환위험도평가 33 이상엽 / 충북의대순환기내과 Medical History. 인체순환의신비, 혈액 예병일 / 연세원주의대 42

8 TOPIC 1. 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 임세중 연세의대심장내과 서론 흡연 CARDIOVASCULAR UPDATE 환자가기존에갖고있는조건이추후질환의발생과관련이있다는심혈관질환의위험인자라는개념은 1960년대 Framingham 연구가발표되면서비로소정립되었다. 이때부터전통적으로인정되어온심혈관질환의일반적위험인자 (conventional risk factors) 로는나이, 성별, 가족력, 흡연, 고혈압, 고지혈증, 인슐린저항성및당뇨병, 운동부족, 비만등이있다. INTERHEART 연구에따르면이러한위험인자들로심근경색증의위험을 90% 이상설명할수있다 ( 표 1). 관상동맥질환의위험인자중흡연은고령다음으로가장중요한인자로알려져있다. 흡연에기인한사망의 35-40% 는관상동맥질환에의하여초래되며, 비흡연자에서도간접흡연에의해관상동맥질환의위험이증가한다. 비흡연자에비해하루 20개피이상의담배를피우는흡연자는관상동맥질환의위험이 2-3배높다. 이효과는용량의존적으로하루 1-4개피의흡연도관상동맥질환의위험을증가시킨다. 흡연은심근경색증을증가시킬뿐아니라급사, 대동맥류, 말초혈관질환, 허혈성뇌졸중의위험도증가시 표 1. Global INTERHEART* 연구결과 Risk Factor Odds Ratio (99% CI) Multivariable Adjusted Population Attributable Risk Multivariable Adjusted (%) Apo B/Apo A-I 3.25 ( ) 49 Current smoking 2.87 ( ) 36 Diabetes 2.37 ( ) 9.9 Hypertension 1.91 ( ) 18 Abdominal obesity 1.62 ( ) 20 Psychosocial stress and depression 2.67 ( ) 33 Daily fruit and vegetable intake 0.70 ( ) 14 Exercise 0.86 ( ) 12 Alcohol intake 0.91 ( ) Combined *INTERHEART: A Global Case-Control Study of Risk Factors for Acute Myocardial Infarction apo: apoliprotein, CI: confidence interval. 8

9 킨다. 뿐만아니라흡연에의해출혈성뇌졸중, 즉두개골내출혈및지주막하출혈이증가한다. 또한흡연을지속할경우심근경색증이재발할위험도높아진다. 여성흡연인구가증가하고있는데, 특히경구용피임약과상호작용하여여성에서비교적젊은나이에관상동맥질환이나뇌졸중을일으킬수있으며, 당뇨병이있는여성에게흡연은특히해롭다. 금연은심혈관질환예방치료중에서도단독으로가장중요한치료방침이다. 금연을함으로써관상동맥질환의사망률을 36% 감소시킬수있다. 금연은의사의감독하에아스피린, 스타틴, 베타차단제, 안지오텐신전환효소억제제등을투여하는이차적예방치료와비슷하거나오히려이를능가하는효과를가진다. 금연에의해심혈관계위험을의미있게감소시킬수있으나폐, 췌장, 위의암발생위험은금연후에도십년이상지속되며, 만성폐쇄성폐질환발생의위험도지속되게된다. (%) 남성 고혈압혈압이높으면높을수록심혈관질환의위험은따라서증가한다. 즉수축기혈압이 115 mmhg 이상인경우 20 mmhg 상승마다심혈관계사망률은 50% 씩증가한다. 따라서수축기혈압이 mmhg 또는이완기혈압이 mmhg인고혈압전단계에서도정상에비하여위험이높다. 고혈압이심혈관질환의중요한위험인자인것은잘알려져있으나그치료율이나조절률은아직도만족스럽지못하다 ( 그림 1, 2, 3). 과거의이해와달리수축기혈압과맥압이이완기혈압보다위험인자로서더중요하다는것이알려졌고, 고립성수축기고혈압이심혈관계위험을증가시키며, 특히노인에서수축기고혈압의치료가도움이된다. 염분섭취제한과체중감량이혈압을낮출수있으나모든환자에게효과가있는것은아니며, 장기적인효과는만족스럽지못하다. 반면강압제의경우단순히저용량의이뇨제만으로장기여성 TOPIC 1 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 그림 1. 고혈압유병률 (30 세이상 ) 의변화 ( 국민건강영양조사제 1 기 - 제 3 기검진조사 ) ( 수축기혈압 140 mmhg 이상혹은이완기혈압 90 mmhg 이상또는혈압강하제를복용하고있거나의사로부터진단을받은경우 ) Kim JS, et al. Am J Prev Med 1994;10:

10 (%) 100 남성 여성 전체 CARDIOVASCULAR UPDATE 그림 2. 고혈압치료율 (30세이상 ) 의변화 ( 국민건강영양조사제1기-제3기검진조사 ) Kim JS, et al. Am J Prev Med 1994;10: (%) 남성여성전체 그림 3. 전체고혈압환자중고혈압조절률 (30 세이상 ) 의변화 ( 국민건강영양조사제 1 기 - 제 3 기검진조사 ) Kim JS, et al. Am J Prev Med 1994;10: 적으로큰효과를보이는데, 메타분석결과에따르면전체관상동맥질환 21% 감소, 심부전 49% 감소, 뇌졸중 29% 감소, 심혈관계사망률을 19% 감소시킨다. 다른약제와의복합치료로더큰효과를보일수있으며, 저용량복 합요법이선호된다. 다약제복합요법으로수축기혈압 20 mmhg, 이완기혈압 11 mmhg 까지감소시킬수있으며, 이는뇌졸중 63%, 관상동맥질환 46% 의감소효과가있다. 10

11 고지혈증 8시간이상공복후총콜레스테롤 240 mg /dl 이상이나 LDL 콜레스테롤 160 mg /dl 이상, 또는중성지방 200 mg /dl 이상, HDL 콜레스테롤 40 mg /dl 미만을기준으로할때국내이상지질혈증의유병률은다음과같다 ( 표 2). 고LDL 콜레스테롤혈증혈청콜레스테롤수치와관상동맥질환에의한사망과의관계는이전부터잘알려져있고, LDL 콜레스테롤을낮추는치료가관상동맥질환의위험을줄인다. 여러임상연구에서위약과비교하여스타틴으로 LDL 콜레스테롤을 20-60% 감소시켰을때 5년간관상동맥사건의 3분의 1 이감소됨이보고되었다. LDL 콜레스테롤을더많이낮출수록임상적효과가크다. 최근심한심부전환자나혈액투석환자를대상으로한임상연구에서스타틴치료가사건발생률을줄이지못하였는데, 이는이미진행이많이된질병말기에는스타틴의효과가상대적으로적기때문인것으로해석된다. 저HDL 콜레스테롤혈증 HDL 콜레스테롤이혈관계위험과서로역상관관계를가진다는것이많은연구에서입증되어있다. 일반적으로 HDL 콜레스테롤이 1 mg/dl 상승할때심혈관질환의위험이 2-3% 감소한다. 조영술상진단된관상동맥질환환자의경우 LDL 콜레스테롤이높은경우보다 HDL 콜레스테롤이낮은경우가더흔하다. 그러나 LDL 콜레스테롤의치료에서와는달리 HDL 콜레스테롤을높일때관상동맥질환의위험을낮출수있는지는아직확실치않다. Apolipoprotein A-I과 B100이 HDL 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤보다임상에서심혈관계위험을예측하는데우수하다고평가되고있는데, 총콜레스테롤에서 HDL 콜레스테롤을뺀 non-hdl 콜레스테롤수치가 apolipoprotein B100 수치와밀접한상관관계가있으며, 심혈관계위험예측도도거의유사하다고보고되어진료지침에서도중요한지표로사용되고있다 ( 표 3). 또한총콜레스테롤-HDL 콜레스테롤비도매우강력한위험예측인자로사용될수있다. 고중성지방혈증 LDL 콜레스테롤이동맥경화형성에관련된다는충분한증거가있는것과는달리동맥경화증에서중성지방의역할은정립되어있지않다. 이는 HDL 콜레스테롤과중성지방이역상관관계가있는것과관련이있어서 HDL 콜레스테롤을보정하게되면중성지방과심혈관질환의관계가뚜렷하지않게된다. 또한진료지침상의권장사항은중성 TOPIC 1 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 표 세이상인구성별이상지질혈증유병률 (%) (2005 년국민건강영양조사심층분석연구보고서 : 검진부문 ) 전체 남성 여성 고콜레스테롤혈증 저HDL 콜레스테롤혈증 고LDL 콜레스테롤혈증 고중성지방혈증

12 지방을공복시에측정하도록되어있으나혈관사건의예측은오히려식후측정한중성지방이의미있다고보고하고있다. 따라서진료지침에서는중성지방의목표수치를설정해놓고있지는않다 ( 표 3). 당뇨병환자에서스타틴치료에 fenofibrate를추가하는무작위연구에서중성지방의감소치료는위험을줄여주지못했다. 당뇨병환자에서보다적극적인혈당조절과일반적인혈당조절을비교한무작위연구에서관상동맥사건에차이를보이지는않았다. 그러나당뇨병진단직후부터당화혈색소를적절하게유지할때장기적인관상동맥질환의감소효과가있을것으로생각되며, 진료지침에서는관상동맥질환의위험을줄이기위해당뇨병환자의목표당화혈 색소치를 7% 미만으로권장하고있다. 당뇨병환자는임 대사증후군, 인슐린저항성, 당뇨병 상적으로당뇨병이발현되기전에이미심혈관계위험도 CARDIOVASCULAR UPDATE 인슐린저항성및당뇨병은심혈관질환의중요위험인자로자리잡고있다. 2005년국민영양조사에따르면 30세이상에서당뇨병유병률 ( 공복혈당이 126 mg/dl 이상또는경구용혈당강하제복용또는인슐린투여또는의사의진단을받은경우 ) 은 9.1%( 남성 10.2%, 여성 7.9%) 이었다. 당뇨병환자는향후심혈관계사건이발생할확률이 2-8배더높다고알려져있으며, 당뇨병환자사망률의 75% 가심혈관질환과관련이있다. 가높아져있어심근경색증의위험이세배에달한다. 이는인슐린저항성이당뇨병전단계에서부터동맥경화발생에관련된다는것을시사하며, 이에따라인슐린저항성과여러동반된인자들의조합인대사증후군이심혈관질환의중요한위험인자로대두되었다. 대사증후군은정의가다양하지만 1) 신체계측결과허리둘레가남성 90 cm, 여성 85 cm 이상 2) 중성지방이 150 mg/dl 이상 3) HDL 콜레스테롤이남성 40 mg/dl 미만, 여성 50 mg/dl 미만 표 3. NCEP ATPIII* 의지질강하가이드라인 Risk Category Lifestyle Intervention Consider Drug Therapy LDL-C Goal Non-HDL-C Goal a 1. High risk 20% FRS CHD history CHD equivalent b 100 mg/dl 100 mg/dl 100: optional, very high risk 100 mg/dl 70: optional, very high risk 130 mg/dl 100: optional, very high risk 2. Moderately high risk c 10%-20% FRS 2 risk factors d 130 mg/dl 130 mg/dl : optional 130 mg/dl 100: optional 160 mg/dl 130: optional 3. Moderate risk c 10% FRS 2 risk factors 4. Low risk 0-1 risk factor 130 mg/dl 160 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl *National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III a When triglyceride levels are 200 mg/dl b CHD equivalents: Peripheral arterial disease, abdominal aortic aneurysm, and carotid artery disease (transient ischemic attacks or stroke of carotid origin or <50% obstruction of a carotid artery), diabetes. c Commonly referred to as intermediate-risk patients. d Risk factors: Smoking, hypertension, low HDL-C (<40 mg/dl), family history of premature CHD (CHD in male first-degree relative <55 years of age; CHD in female first-degree relative <65 years of age), and age (men 45 years; women 55 years). CHD: coronary heart disease, FRS: Framingham Risk Score, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol. 12

13 4) 수축기혈압 130 mmhg 이상이거나이완기혈압 85 mmhg 이상또는혈압강하제복용중 5) 공복혈당이 100 mg/dl 이상또는경구용혈당강하제복용또는인슐린투여중상기중세개이상에해당하는경우로정의할때국내유병률은 30세이상성인의 29.5% ( 남성 33.1%, 여성 26.1%) 로보고되고있다. 환자를대사증후군으로분류함으로써여러위험인자들에대해각각으로접근할때보다더포괄적이며적극적으로관리가되는장점이있다. 운동부족과비만역학조사결과에따르면신체활동의강도가올라감에따라심혈관질환이환율및전체사망률이감소한다. 남녀모두매일 30분간걷기와같은경도의운동만으로도심혈관계에이득을볼수있다. 적당량의운동으로혈압과무관하게뇌졸중의위험을줄이며, 규칙적인운동을할경우격렬한운동과관련된급사의위험도줄일수있는것으로보고된다. 규칙적인운동이동맥경화의위험인자들에영가남성 향을줄수있다. 즉, 유산소운동은고혈압환자에서수축기혈압을 5 mmhg까지감소시켜줄수있다. 또총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤에는약간의효과밖에없으나 HDL 콜레스테롤을상승시키고중성지방을감소시킨다. 최근연구결과에따르면운동으로인하여 LDL 콜레스테롤수치에는변화를보이지않으나 LDL 콜레스테롤입자크기가상승할수있다. 운동은인슐린저항성및혈당조절능력을호전시킨다. 또규칙적인운동이 CRP 수치를감소시키고, 관상동맥내피세포기능을호전시키며, 여러혈액응고관련지표즉, tissue-type plasminogen activator, fibrinogen, von Willebrand factor, fibrin, D-dimer, plasma viscosity 등을호전시킨다. 비만자체가단독으로심혈관질환의위험인자인지또는비만과관련된다른위험인자, 인슐린저항성, 운동부족, 고혈압, 이상지질혈증등과의상호작용으로위험인자로작용하는지는확실하지않다. 그러나몇몇연구에서운동부족등다른위험인자와독립적으로비만이미래의심혈관질환과관련이된다고보고되었다. 따라서체중조절및나여성 TOPIC 1 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 유병률 (%) 유병률 (%) 나이 ( 세 ) 나이 ( 세 ) 그림 4. 연령별비만유병률의변화 ( 체질량지수 25 kg/m 2 이상 ) 13

14 표 4. 포괄적심혈관계위험도평가 Framingham 10-Year Cardiovascular Disease Risk and Heart Age Scorecard Based on Laboratory-Based Parameters (2008 revised) Point Age (y) HDL-C (mg/dl) Total C (mg/dl) SBP Untreated (mm Hg) SBP Treated (mm Hg) Smoker? Diabetic? CVD Risk (%) Heart Age (y) M F M F M F M F M F M F M F M F M F No No No No Yes Yes Yes Yes CARDIOVASCULAR UPDATE > CVD: cardiovascular disease, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, SBP: systolic blood pressure. 운동량의증가가모두심혈관질환예방에중요하다. 국내에서도비만의유병률이증가하는추세이므로중요한위험인자로다루어져야한다 ( 그림 4). 심혈관계위험인자들이여러개가모임으로써상승작용을한다고알려졌기때문에각각의위험인자를개별적으로치료목표로잡기보다는개인의포괄적위험도를측정하여이에따라치료방침을결정하는쪽으로옮겨가는추세이다. 이에따라각각의위험인자가심하게나쁘지 않더라도적극적인치료를요하는환자가있을수있다. Framingham heart 연구의데이터및다른코호트연구에서나이, 성별, 흡연, HDL 및총콜레스테롤, 당뇨병, 혈압등을이용하여관상동맥질환의위험을예측하고자하는모델들이제시되어있다 ( 표 4). 이렇게계산된포괄적심혈관계위험지수는특정환자를저위험, 중등도위험, 고위험군으로분리하여적절한예방적치료를할수있게도와준다. 일반적으로고위험군은 10년간관상동맥질환사 14

15 건의위험이적어도 20% 이상인경우를말하며저위험군은대개 10% 미만을말한다. 결론전통적인위험인자는동맥경화증과관련된심혈관질환의발생에밀접한관련이있으며, 예방적치료의목표가될수있다. Framingham 위험지수처럼전통적위험인자를사용한모델로고위험군이나저위험군을분리하여이에따라환자를적절하게치료할수있다. 그러나아직도기존의위험인자들만으로는특히중등도위험군에서미래심혈관계사건의예측이불완전하며, 이를보완하기위해추가적으로새로운심혈관계의위험인자들이연구되고있다. 참고문헌 1. Wilson PW, D Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285: D Agostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care. The Framingham Heart Study. Circulation 2008;117: Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007;115: Neaton JD, Wentworth D.; Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Arch Intern Med 1992;152: Critchley JA, Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review. JAMA 2003;290: Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344: Johnson RK, Appel LJ, Brands M, et al. American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism and the Council on Epidemiology and Prevention. Dietary sugars intake and cardiovascular health: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2009;120(11): Manson JE, Hu FB, Rich-Edwards JW, et al. A prospective study of walking as compared with vigorous exercise in the prevention of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1999;341: TOPIC 1 일반적으로잘알려져있는심혈관질환의위험인자 15

16 TOPIC 2. 경동맥내막 - 중막두께 (cimt) 윤호중 가톨릭의대순환기내과 CARDIOVASCULAR UPDATE 서론중간굵기이상의동맥벽은내막, 중막및외막으로구성되어있다. 동맥경화증은이러한혈관벽이결절모양으로두꺼워지고굳어지는것을말하는데, 병변은하복부대동맥에서가장많이발견되며, 그밖에관상동맥, 슬와동맥, 흉부대동맥, 경동맥순으로발견된다. 죽상경화라는용어는죽상 (atherome) 과경화 (sclerosis) 의합성어로서종종동맥경화와혼용되어사용되고있다. 죽상경화증은동맥경화증의한종류로비교적큰혈관에국소적으로생기며, 내경의협착이진행되면협심증, 심근경색증등의관상동맥질환을일으킬뿐만아니라뇌혈관의경색혹은출혈그리고말초동맥의폐쇄를일으킬수있다. 관상동맥조영술은침습적이며혈관내경의변화를영상으로나타낼뿐중요한내벽두께를포함한죽상동맥경화성변화를반영할수가없다. 혈관내초음파역시침습적인검사로서모든환자에게적용하기는제한이많다. 반면에비관혈적인방법의하나인 B-mode 초음파검사는경동맥의내막-중막두께 (carotid intima-media thickness, cimt) 를측정할수있고, 석회화된죽상반의유무등을잘관찰할수있기때문에최근에많이사용되며, 여러가지동맥경화와관련된연구에서치료나관찰의최종목표로사용되고있다. 또한혈관의죽상경화가있을경우다른혈관에도같은변화가나타날수있기때문에경동맥의죽상경화정도를평가하여관상동맥, 말초동맥등의죽 상경화의정도를예측하는지표로사용된다. 죽상경화증발생초기에는혈관내경단면적이 40% 정도까지줄어들때까지는보상적으로혈관벽의확대와확장이일어나게된다. 그러므로죽상경화증의초기에혈관조영술등과같은방법으로혈관내경의변화를알아보는것은죽상경화증의정도를알아보는데정확하지않을수있다. 그러므로혈관벽의변화를보는 B-mode 초음파와같은방법으로죽상경화증의병리생리학적기전상초기의변화를알아보는것이죽상경화증의유무와정도를파악하는데더유용할수있다. 이러한관점에서경동맥 B-mode 초음파검사는초기의죽상경화증병변을알아볼수있고, 비침습적이며경제적이고조영제가필요하지않아반복적검사가가능하다는장점이있다. 경동맥부위별발생순서는경동맥분기부에서가장먼저발생되며그밖에내경동맥, 총경동맥의순서이다. 죽상경화증은침범한혈관에따라각각의증상을일으키게되는데, 하지동맥의죽상경화증은간헐적파행을일으키며, 경동맥의죽상경화증은뇌허혈증을일으키고, 관상동맥의죽상경화증의경우에는심근경색증이나허혈성심질환을일으킨다. 이중관상동맥의죽상경화증은성인에서중요한사망원인이된다. 이러한이유로죽상경화증에의한변연부동맥의변화를조기에발견하고그정도를알아보는것은관상동맥죽상경화증의예측과죽상경화증위험인자의조절에대한결과와그변화를알아보는데매 16

17 우중요하다. 경동맥초음파를이용한 IMT의측정방법환자를반듯이눕히고머리는검사하는반대쪽으로약간돌린상태에서보통 7.5 MHz 이상의고주파선형탐촉자를경동맥의주행과나란히목부위에위치하고스캔을시작하여머리쪽으로진행한다. 좌, 우경동맥을차례로스캔하는데, 탐촉자를안쪽이나바깥쪽으로틀어서경동맥구부를관찰하고, 내경동맥과외경동맥이분지되는것을지나서관찰하여기록한다. 이때혈관이눌리지않도록해야하고, 동맥벽을내막-중막두께가잘보이도록기록하며, 죽상경화반이있으면석회화의여부, 개수등을관찰하여기록한다. B-mode 초음파를이용하여측정한경동맥의 IMT는조직학적내막-중막두께와비슷하며, 관찰자내및관찰자간오차는 0.1 mm 이하로재형성률이높아추적관찰에문제가없는것으로보고되었다. 그러나총경동맥, 경동맥분기부는내경동맥의원벽을관측할수있는비율이 90% 이상으로좋지만, 내경동맥의근벽을관찰할수있는비율 은 62% 정도로아주낮아근벽을관찰하여평가하는데에는문제점이있을수있다. 그렇기때문에양측경동맥의근위부및원위부벽의여러곳에서수기로측정하여평균하는방법과자동화한컴퓨터측정으로원벽에서만측정하는방법들이있다. 경동맥동맥경화의진행범위를표현하는방법은경동맥을 2-12분획하고 IMT를측정하여점수로나타내는것이일반적이긴하지만측정위치및측정범위의선정등그방법은매우다양하다. IMT는 B-mode 영상의내강과내막의경계선에서부터중막과외막의경계까지의거리를말한다. 여러곳에서측정할때는보통세부분으로나누어총경동맥부, 경동맥구부, 분지부로각각의최고측정치를구하고, 좌, 우 12지점의측정치평균을구하여평균 IMT로사용하는것이이상적일수있다. 평균 IMT를측정하는것은경동맥죽상경화의조기진단의좋은지표가될수있을것이다 ( 그림 1). 그러나실제로는모든환자에서 12지점을기록하기가어렵기때문에총경동맥원위부벽에서여러번측정해서대표값으로사용하는경우도많다. 그러한경우측정이쉽고재현성이좋지만죽상경화가 TOPIC 2 경동맥내막 - 중막두께 (cimt) (A) (B) 내경동맥 총경동맥내경 내막 중막 외막 IMT 외경동맥 IMT IT MT 그림 1. (A) 총경동맥내막 - 중막두께의측정, (B) 15 MHz 고주파탐촉자를이용한내막 - 중막의분리측정 17

18 표 1. 경동맥내막 - 중막두께와심혈관계사고와의연관성 Study Study population Findings Finnish ARIC study 1,257 healthy men 13,870 patients with cardiovascular disease Increase in IMT of 0.1 mm resulted in an 11% Increase of risk for AMI IMT=1.0 mm is associated with an increased risk ratio of 5 over 7 years KIHD 2,150 healthy men IMT 1.0 mm - twofold greater increase for AMI over 3 years CHS CLAS 5,116 older adults 162 men with coronary bypass surgery IMT=1.18 is associated with a fourfold greater risk for AMI and stroke over 6 years Each Increase in IMT of 0.03 mm per year is related to a relative risk of 3.1 CARDIOVASCULAR UPDATE Rotterdam 가장잘침범하는부위인분지부나내경동맥등이측정에 서빠지므로죽상경화를반영하는지표로서의가치가줄 어든다는보고도있다. 경동맥동맥경화가총경동맥부위 보다구부나내경동맥부위에밀집되어나타나는빈도상 의차이나내경동맥및구부에서의정확한측정이어려운 점등으로경동맥동맥경화의범위를가장적절하게표현 하는모델은아직제대로설정되어있지않은실정이다. IMT 의정상수치 1,670 elderly subjects Increase in IMT of 0.16 mm is accompanied by a risk ratio of 1.4 for AMI or stroke over 3 years ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities, KIDH: Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study, CHS: Cardiovascular Health Study, CLAS: Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study 년 Rotterdam 연구에서는 55 세이상 1,373 명의 정상대조군에서평균 IMT 는 0.795±0.153 mm 였고, Chambless 등은 세 15,792 명을대상으로한연구 에서정상치를남, 녀각각 0.76 mm, 0.68 mm 로보고 하였다. 경동맥 IMT 는측정방법과인종간의차이를보이 며, 연령에따라서증가하고, 남성이여성에비하여두껍 다. 국외의대규모연구들에서는경동맥 IMT 수치가 1.0 mm 이상이면심근경색증이나뇌혈관질환의위험이현저 하게증가된다고보고되었다 ( 표 1). 정상 IMT 수치는나이, 성별에따라많은차이를보인다. 상위정상치의기준은임의적이며보통측정수치분포상의상위 74% 선을포함하는데, 임상적으로는심혈관질환의발병률이갑자기증가되는선을 IMT 한계점이라고할수있다. 이등이국내성인자원자에서측정한평균 IMT 수치는남, 녀각각 0.67 mm, 0.68 mm였으며, 95% 를벗어나는상한정상치를 0.83 mm로보았다. IMT 수치의증가는동맥경화의진행과정인가? 경동맥의 IMT가평균의표준편차 2배이상이면동맥경화라하고, IMT가 1.0 mm 이상, 2.0 mm 이상또는 2.5 mm 이상이면서정상부위보다 50% 이상돌출하면동맥경화반이라고정의하기도한다. 그러나대부분의경동맥 IMT 측정부위였던총경동맥은혈역학적특징에의해정 18

19 상적인인구에서연령이증가할수록동맥경화성질환이없이도 IMT가증가하고있어서, IMT의증가는각혈관의위치에따른특징에의해나타나는소견일수있다. 동맥경화반이대부분내막두께의기형적인증가에서형성된다는점을감안할때총경동맥 IMT의전반적증가는동맥경화병리와다른과정일수있으며, 내경동맥의동맥경화반형성과는다른양상일수있다. 경동맥질환에관련된위험인자들은연구보고에따라서조금씩다르다. 경동맥동맥경화증의위험인자로 Candelise 등은나이, 당뇨병, 고혈압, 지질대사이상등은경동맥동맥경화증과상관관계가없고, 흡연만이관계가있다고보고한반면, Ford 등은나이, 흡연, 고혈압, 혈중총콜레스레롤 /HDL 콜레스테롤비율이관계가있다고보고하였다. 국내고등의연구에서는나이가많을수록 lipoprotein(a) 가높을수록 IMT가높았으며, 죽상경화반은나이, 당뇨병, 고혈압과관련이높았다. 그럼에도불구하고많은연구에서전통적인심혈관계위험인자인고령, 남성, 당뇨병, 고지혈증, 과체중, 고혈압및흡연등은경동맥 IMT와상관이높다고보고되었으며, 그중에서고혈압이가장관련성이높았다. IMT와관상동맥질환의관계및심혈관계사고발생의예측성 B-mode 초음파상의경동맥 IMT와관상동맥질환의유무에관한기존의결과들을보면 Craven 등은 50세이상의연령에서는경동맥의 IMT를점수제로했을때성별및나이에상관없이관상동맥질환이있는경우에점수가더커졌다고보고하였고, Wofford 등도비슷하게관상동맥질환이있는경우가경동맥의 IMT가증가하였다고보고하였다. Kawasaki 등은 IMT가 1.1 mm 이상을비정상으로할때관상동맥질환에대한예민도와특이도가각각 57.3%, 61.6% 로보고하였다. ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) 연구에서는중년환자에서경동맥 IMT가 1 mm이면 4-7년에걸친관상동맥사고위험성이 2배 ( 남 ), 5배 ( 여 ) 로증가하였으며, 또미국에서 65세이상의노인을대상으로한 Cardiovascular Heart Study에서는경동맥 IMT가 1.18 mm면 6년에걸쳐급성심근경색증이나뇌졸중이합병될수있는가능성이 4배가된다고하였다. 이차예방연구인 CLAS (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) 에서는이미관상동맥질환이있는환자에서총경동맥 IMT가매년 0.03 mm 증가하면관상동맥사고율은 3.1배증가된다고하여 IMT가심혈관질환의발병, 재발을예견하는지표로볼수있다. 대규모연구에서 IMT는장래관상동맥질환의발생을예견하는비침습적지표로인정되었으며, 심혈관계손상과도그관련성이입증되었다. 치료효과의판정에객관적인지표로사용되는 IMT 경동맥 IMT 측정은그정확도와재현성때문에약물치료의효과를평가하는목적으로자주이용된다. 여러곳에서측정한것이총경동맥의원위부벽한곳에서측정하여평균한것보다대표성이더좋았을것으로생각되지만실제로는두방법이서로장단점이있기때문에모두사용하고있다. 항고지혈증약제가경동맥 IMT에미치는영향을보는연구에사용되었는데, CAIUS (Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study) 연구에서는 pravastatin을증상이없는고위험군환자에게 3년간투여시위약과대조적으로 IMT의증가를유의하게감소시켰다. 그러나다른관상동맥환자대상연구에서는 pravastatin이경동맥 IMT의증가에영향을미치지않았지만총경동맥의 IMT 진행을 35% 정도감소시켰다. 고혈압과동맥경화증과의관련성을연구한 ELSA (European Lacidipine study on Atheroscelerosis) 에서는칼슘차단 TOPIC 2 경동맥내막 - 중막두께 (cimt) 19

20 CARDIOVASCULAR UPDATE 그림 2. 관상동맥조영술에서혈관질환을보인 70 세여성에서총경동맥을 3 차원초음파로재구성한영상. 여러형태 (arrow, arrow head) 의동맥경화반이관찰된다. 제인 lacidipine 이경동맥동맥경화증의진행을감소시켰 다. 총경동맥에서 IMT 를측정하는방법은다른부위보다비 교적선명하게기록할수있으며재현성이높다는장점이 있으나, 내경동맥이나분지부보다는연령의변화나고혈 압등의영향을많이받고, 또한다른약물간비교시합 병증의발생빈도와일치되지않는등총경동맥의 IMT 증 가와심혈관계합병증의상관관계가높지않다는제한점 이있다. 최근연구경향 배등은혈관의동맥경화성변화가내막과중막의병태생 리학적으로다르므로경동맥의내중막분리측정을연구 하였다. 반자동화방법으로측정결과위험인자에따라내 막과중막은다른변화를보였다. 또한비슷한시기에발 표된다른연구에서도 70 세이상의노인을대상으로내막 과중막의분리측정을연구하여심혈관계위험인자가있 는집단에서내막은두꺼워지고중막은얕아진다는결과 를발표하였다. 하지만이들연구는소규모의연구로아직 까지는내막과중막의분리측정에대해서연구가더필 요한상태이다. Polak 등은 Framingham Offspring Study cohort 에 서총경동맥과내경동맥의 IMT 모두심혈관질환의발병 을예견하는지표이기는하지만 Framingham 위험인자 에추가하여심혈관계위험성을평가한결과에서는내경 동맥의최대치만이관련성이있다고보고하였다. 그러나 내경동맥의 IMT 측정은총경동맥보다재현성이떨어진다 는단점이있다. 결론 MHz 의탐촉자를이용하여측정하였던 IMT 는 MHz 까지의고주파탐촉자의개발로훨씬더선명 20

21 한영상을얻을수있게됨으로써보다정확한측정이이루어지게되었다 ( 그림 1). 일부기술적인문제점은있지만최근 3차원재구성프로그램의개발로기존의이면성초음파로는관찰되지않았던동맥경화반을조기에발견할수있을것으로기대된다 ( 그림 2). 최근동맥경화증의병인을밝히고자하는여러연구들의눈부신결과들이동맥경화증의예방과치료에지대한영향을미치고있다. 이러한시점에서경동맥 IMT의측정은혈관벽에서일어나는변화인동맥경화증을눈으로직접확인할수있다는장점이있으며, 특히증상이없는환자에서동맥경화증을조기에관찰할수있기때문에임상에서보다활발히이용되어야할중요한검사방법이다. 참고문헌 1. Simon A, Gariepy J, Chironi G, et al. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J hypertens 2002;20: Pignoli P, Tremoli E, Poli A, et al. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: A direct measurement with ultrasound imaging. Circulation 1986;74: Lee SK, Hwang HY, Kim HS, et al. The carotid artery intimamedia thickness measures with ultrasonography in adult volunteers. Korean Circulation J 1999;29: Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Association between the intima-media thickness of the common carotid and subsequent cardiovascular events in subjects, 55 years and older, in the Rotterdam study (ERGO). Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Ko KI, Park BH, Oh SK, et al. Usefulness of the carotid ultrasonography to predict the severity of coronary artery stenosis. J Geritrics 2001;5: Choi YS, Youn HJ, Hong EJ, et al. The prediction of high echogenicity of intimal area in carotid artery for the plaque burden of culprit lesion in coronary artery disease. Korean Circ J 2006;36: Kim JH, Youn HJ, Hong EJ, et al. Clinical significance of B- mode ultrasound of common carotid artery for prediction of severity of coronary artery disease: Important Parameters on Hand Measurement. Korean Circ J 2005;35: Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al.; European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, doubleblind, long-term trial. Circulation 2002;106: Tang R, Hennig M, Thomasson B, et al. Baseline reproducibility of B-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2000;18: Mancia G, Parati G, Hennig M, et al.; ELSA Investigators. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2001;19: Bae JH, Kim WS, Rihal CS, Lerman A. Individual measurement and significance of carotid intima, media, and intimamedia thickness by B-mode ultrasonographic image processing. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26: Polak JF, Pencina MJ, Pencina KM, et al. Carotid-wall intima-media thickness and cardiovascular events. N Engl Med 2011;365: Lee JM, Youn HJ, Oh YS, et al. Initial experience of 3-dimensional ultrasound reconstruction of carotid artery. J Korean Soc Echocardiogr 2000;8: TOPIC 2 경동맥내막 - 중막두께 (cimt) 6. Kawasaki T, Koga N, Hikichi Y, et al. Diagnostic accuracy of carotid ultrasonography in screening for coronary artery disease. J Cardiol 2000;36:

22 TOPIC 3. 관상동맥석회점수 (CACS) 이종민 경북의대영상의학교실 CARDIOVASCULAR UPDATE 서론죽상경화증은이미잘알려진보편적질환이나그첫증상은심장돌연사, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군등의심각한사건으로나타날수있다. 미국내에서심장돌연사는흔한 (20%) 사망원인으로심장돌연사의원인중에는관상동맥질환이 50% 를차지한다고보고되었으며, 관상동맥질환으로미국내에서만매년 50만명이사망한다. WHO의보고에의하면전세계적으로사망원인의 13.7% 는관상동맥질환이차지할뿐만아니라대부분의심장돌연사의경우관상동맥질환을진단받은적이없거나위험도도크지않았다. 또한심근경색증환자의 50% 는관상동맥질환의과거력이없었다. 이러한이유로현재까지도상당수의환자는병원도착전에사망하는것이현실이다. 관상동맥질환과직접연관된위험인자로는흡연, 고령, 남성, 비만, 고지혈증, 당뇨병등이있다. 그러나이러한위험인자를가지고도심장사건을경험하지않는경우가많으며, 이러한위험인자들로는심장사의 2/3 정도만을예측할수있다. 반면관상동맥질환은평소생활습관을조절하고적극적인약물치료를시행하는경우 70-90% 의심장사건은예방할수있다. 관상동맥질환의진행은매우다양하며예측이어렵기때문에위험인자를이용한예측법은지속적으로수정되고있으며, 저비용, 단순화, 고신뢰도를위한새로운예측인자의연구도진행되고있다. 위험인자를기준으로한임상적위험도예측법은간접적 으로관상동맥질환의위험도를평가하는방법이다. 반면영상을이용한검사는관상동맥또는심근관류를직접적으로관찰할수있어관상동맥질환의진행정도또는위험도를파악하기에유용하다. 현재심근관류 SPECT가관상동맥질환의진단에민감한것으로인정되고있으나진행된관상동맥협착에의해심근관류결손이나타나야진단이가능하다는한계를보인다. 심장 MRI 역시심근관류결손및심실기능이상을검사하는데높은정확도를보이나관상동맥의영상화에는한계를가지므로초기관상동맥질환의진단에는적절하지않다. 진단정확도가높은관상동맥혈관촬영은비용이높고침습적이라는단점으로선별검사에이용되기어렵다. 따라서무증상군에서관상동맥질환을비침습적으로선별검사할수있는방법이절실하였다. 이러한요구를충족시키기위하여관상동맥영상만큼직접적이지는않으나관상동맥경화증의정량적분석지표인관상동맥석회점수 (coronary artery calcium score, CACS) 가영상기반선별검사기법으로서사용되고있다. 관상동맥석회화는대부분동맥경화증을의미하며노화과정으로인식되고있다. 여성이남성보다약 10년정도늦게진행되는경향을보이나 70대가되면서그차이는없어진다. 또한관상동맥질환의위험인자에의해 CACS가영향을받는다. 1980년 Margolis 등이투시영상에서발견되는종격동석회화의정도가향후심장사건과유관하다는주장을함으로써관상동맥석회화가위험인자로서주목 22

23 받기시작하였다. 이후관상동맥석회화는관상동맥의동맥경화반의양과선형적으로비례한다는사실이보고되었으며, 부검연구를통하여 CACS와심근경색증의밀접한관계가보고되었다. 그러나동맥경화반내의석회화는경화반파열의가능성이상대적으로낮은안정형경화반을의미한다는주장과관상동맥석회화의정도와관상동맥협착의정도는일치하지않는다는지적등이좌절요인이되었다. 이에대한반론으로죽상동맥경화증에는석화화및비석회화경화반이대체로일정한비율로존재하므로 CACS는석회화된경화반뿐만아니라연성동맥경화반의양을예측하는데에도사용될수있다는주장이설득력을얻고있다. 또한심장전체관상동맥의협착정도는통계적으로 CACS와유관하다고보고되었다. 따라서 CACS는관상동맥질환의상대적위험도를검사하기에적절한선별검사로인정되고있다. 관상동맥석회화검사기법 CAC의정량적분석은 1990년 Agatston 등에의해처음제시되었는데, 전자선단층촬영기 (electron beam computed tomography, EBCT) 를이용하여표준화된촬영기법에따라심장영상을얻고, CACS를수학적으로계산하였다. EBCT 심장영상의관상동맥부위에서 130 HU 이상의농도치를보이는부위를모두선택하고, 각부위에서최대농도치를측정하여농도인자를결정하였다. 농도인자는 1에서 4까지이며, peak density가 인경우 1, 인경우 2, 인경우 3, 400 이상인경우 4로설정하였다. CACS는 Σ ( 각선택부위의면적 농도인자 절편두께 /3) 라는공식을이용하여계산하였다. 이렇게계산된 CACS를다른 Agatston score라고하였다 ( 그림 1). TOPIC 3 관상동맥석회점수 (CACS) 그림 1. CACS 측정용프로그램. CT 영상에서특정농도치 (130 HU) 로선택한영역중관상동맥에해당되는관심영역을선택하고해부학적명칭을부여한다. 계산 된 CACS 의총합이최종점수가되며, 동일연령군과성별에서 percentile 계층을알수있다 ( 그림의우측하단 ). 23

24 CARDIOVASCULAR UPDATE Callister 등은검사의재현성 (reproducibility) 을개선하기위한새로운 CACS 방법을제안하였는데, 석회체적점수 (calcium volume score) 라고하였다. EBCT 심장영상의관상동맥부위에서 130 HU 이상의농도치를보이는화소들을선택하고, 전체선택영역의체적을측정함으로써 CACS를계산하였다. Hong 등은다절편CT (multi-detector computed tomography [MDCT]) 를이용하여석회화의절대량을측정하기위해석회질량점수 (calcium mass score) 를제안하였다. 이방법은골밀도측정기법을이용하여칼슘의양을측정하였다. 먼저심장영상을얻을때다양한석회농도기준판 (phantom) 을같이촬영한후각화소의칼슘농도를계산하였다. 이후각선택영역의평균칼슘농도와체적을곱하여석회질량점수를계산하였다. 복잡한측정법이었으나측정재현성이높았고, 동맥경화증의정도를구분하는데좋은결과를얻었다. 석회화점수측정법의검증기술적측면에서석회화점수측정법들의검증은재현성이가장중요한요소이다. 재현성은 CT촬영장비, 정량화기법, 석회영역선택기법등에의해영향을받게된다. 최근 MDCT를이용한 CACS 검사에서장비측면의재현성은임상적용이가능한수준으로인정받고있다. Agatston CACS 방법은검사자간및검사자내오류는크지않다고보고되고있으나검사간오류에대해서는많은문제점이지적되고있는데, 특히석회영역이작을경우더심각하다고한다. 이방법은최대농도치와비연속구간변수 (density factor) 를사용하므로배경잡음이나움직임에의한작은왜곡이결과적으로는큰영향을미칠수있게된다. 그러나심혈관위험도의계층화 (stratification) 예측에는유용성이높은것으로보고되었 다 (reliability=0.99, odds ratio= ). 석회체적점수법은 Agatston 방법의단점인재현성을극복하기위해제안된것으로관상동맥질환의예측능력은 Agatston 방법과유사하면서도재현성은높다고보고되고있다. 또한이방법은동맥경화반의추적검사에더유용한것으로인정되고있다. Hockanson 등은제곱근석회체적점수도제안하였는데, 이방법은재현성이더욱향상된결과를얻었다. 또한이방법을이용할경우석회체적의변화도 2.5 mm 3 의해상도로측정할수있었다. 이연구에서검사간오류를가장낮출수있었던방법은 VS0.45 이었다고한다. 석회질량점수법은 Agatston 방법과석회체적점수법보다재현성을더욱높이기위해제안되었는데, 별차이가없다는보고도있으나대체로 CACS의측정정확도와재현성이더높다고보고되고있다. Reference phantom 을이용한 calibrated mineral mass는타방법에비해 threshold dependent variability가낮은것이장점이다. CACS의임상적용 CACS의결과는병리조직학적결과및혈관내초음파 (IVUS) 결과와강한상관관계를가지는것으로인정되고있다. 1995년 Rumberger 등의보고에따르면조직학적석회화정도와 CACS는상관계수 (r) 0.93으로유의한관계를보였다. CACS는혈관촬영상관상동맥질환의중증도및침범정도와유의한상관관계를가진다. Rumberger 등에의하면 EBCT를이용한 Agatston CACS 시 371 이상인경우 1개이상의관상동맥에 70% 이상의협착이있을확률이유의하게높다고주장하였다. 또한 CACS를이용한관상동맥질환예측의민감도는 % 로보고되었다. 반면특이도는 % 로민감도보다상대적으로낮게측정된다. Wexler 등의보고에따르면 CACS는관 24

25 상동맥조영술보다민감도 (74% 대 78%) 와특이도 (72% 대 83%) 가낮으나운동부하심전도와는유사한민감도 (74%) 를보였다. 따라서 CACS는확진을위한검사라기보다는선별검사로서의의미를가진다. CAC가발견되지않을경우관상동맥질환자체를배제할수는없으나유의한관상동맥협착의가능성은희박함을제시할수있으며, 음성예측치는 % 로보고되 었다. 더나아가 CACS상정상소견을보이며, 다른위험인자가없는경우더이상진단적검사가필요없다고보고되었다. 뿐만아니라고식적위험인자가있다하더라도 CACS가 0점이면관상동맥질환을배제할수있다는주장도나오고있다. 반면 CACS가 0점인경우관상동맥경화반이발견되는경우가있으므로 CACS로급성관상동맥질환의위험도를예측할수없다는보고도있다. 따라서최 표 1. 연령군과성별에따른 Agatston 점수법및석회화체적점수법의백분율계층화참조표준 Electron Beam Tomographic Coronary Artery Calcium Score Percentiles Derived by Volumetric and Agatston Scoring Methods for Men (n = 8,720) Within Each Age Strata Age (yrs) 40 (n = 884) (n = 1,104) (n = 1,623) (n = 1,829) (n = 1,450) (n = 863) (n = 483) (n = 297) 74 (n = 187) VS Mean th percentile Median th percentile th percentile ,046 1,209 1,899 AS Mean th percentile Median th percentile ,182 90th percentile ,026 1,333 1,571 2,506 TOPIC 3 관상동맥석회점수 (CACS) Electron Beam Tomographic Coronary Artery Calcium Score Percentiles derived by Volumetric and Agatston Scoring methods for Women (n = 4,216) Within Each Age Strata Age (yrs) 40 (n = 276) (n = 366) (n = 624) (n = 871) (n = 743) (n = 551) (n = 363) (n = 233) 74 (n = 188) VS Mean th percentile Median th percentile th percentile AS Mean th percentile Median th percentile th percentile ,051 AS: agatston score, VS: volume score Nasir K, et al. Am J Cardiol 2004;93:

26 CARDIOVASCULAR UPDATE 근에는 CACS가 0점이더라도다른위험인자가있을경우운동부하검사등의추가선별검사가필요한것으로의견이모아지고있다. 관상동맥질환의임상적진행과 CACS를비교한수많은연구들이진행되었으며, 대부분유사한결론을보고하고있다. CACS가높을수록관상동맥질환의위험도는커진다는데에는모든발표가근본적으로일치하고있다. 또한 CAC 자체가불안정경화반을시사하지는않지만 CAC의정도가불안정경화반의존재가능성을제시할수도있음에일치를보인다. 수만명을대상으로한대규모연구들에서는 CACS이관상동맥질환위험도예측에있어서고식적위험인자들보다우수함을증명하고있다. CACS 시 75 percentile 이상의수치는관상동맥질환의위험도가유의하게 6배정도증가하며, 특히젊은환자일수록위험도는더욱증가한다고보고되었다. CACS 160 이상인경우관상동맥질환의위험도가 35배증가한다는보고도있다. 또한젊은나이에위험인자가낮았던대상자들은나이가든이후 CACS가다른군보다현저히낮게측정되어관상동맥질환의정도와 CACS가유관함을증명하였다. CACS와약물부하 SPECT와의비교에서낮은 CACS인경우비정상 SPECT 소견은거의발견되지않았으나정상 SPECT인경우높은 CACS를보이는경우가많았다. 따라서 SPECT가정상이더라도 CACS를시행하는것이좋다는보고도있었다. 또한근위부관상동맥협착정도의예측에있어서 CACS는고식적 Framingham 위험인자보다더높은유용성을보였다. 만성신질환환자군에서는 CAC가더저명하게나타나는데, 이경우에도 CACS 는관상동맥질환의정도와유의한상관성을보였다. MESA (Multi-Ethnic study of Atherosclerosis) 와 CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) 연구등의대규모코호트연구에서는 CACS를심혈관질환의중요한위험인자로인정하고있다. MESA에서는 CAC의양은다른위험인자와무관하게인종에따른차이를보였는데, 백인을기준으로하였을때 CAC가있을상대적위험도는흑인이 0.78, 백인이 0.85, 중국인이 0.92였다. CAC의정도에영향을주는요소들중나이와성별에따라 CACS를계층화 (percentile stratification) 함으로써심장사건을더욱정확하게예측할수있다. 이러한계층화작업은 2001년 Hoff 등에의해본격화되었으며, CACS 분석의표준지침이되었다. 특히 CACS 절대치만보면간과되기쉬운낮은 CACS를보이는젊은환자들에서계층화의유용성은배가된다. 75 percentile은관상동맥질환의최대위험도를표시하는민감한임계점 (cut-off point) 이다. 현재까지 Agatston 점수법및석회화용적점수법을위한계층화자료는대규모의적용을통하여구축이잘되어있어임상활용이가능한상태이다 ( 표 1). 결론 CACS 기법은포괄적경화반양을검사할수있고, 관상동맥경화반내의칼슘을직접관찰하고정량화할수있으므로관상동맥질환의위험도예측을위한유용한선별검사법이다. CACS 측정방법중에는 Agatston 방법이가장신뢰성있는참조표준자료를가지고있고가장많이활용되고있으나, 석회체적점수나석회질량점수도참조표준이구축되는데로더욱유용한지표로서활용될수있을것으로생각된다. 따라서관상동맥질환의선별검사에 CACS 는가급적포함되어야하며, 관상동맥질환의더욱철저한진단및관리에도움이될것으로생각된다. 26

27 참고문헌 1. Oudkerk M, Stillman AE, Halliburton SS, et al. Coronary artery calcium screening: current status and recommendations from the European Society of Cardiac Radiology and North American Society for Cardiovascular Imaging. Eur Radiol 2008;18(12): Stanford W, Thompson BH, Burns TL, et al. Coronary artery calcium quantification at multi-detector row helical CT versus electron-beam CT. Radiology 2004;230: Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990;15: Nasir K, Raggi P, Rumberger JA, et al. Coronary artery calcium volume scores on electron beam tomography in 12,936 asymptomatic adults. Am J Cardiol 2004;93: Bild DE, Detrano R, Peterson D, et al. Ethnic differences in coronary calcification The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation 2005;111: Polonsky TS, McClelland RL, Jorgensen NW, et al. Coronary artery calcium score and risk classification for coronary heart disease prediction. JAMA 2010;303(16): Yoon HC, Emerick AM, Hill JA, et al. Calcium begets calcium: progression of coronary artery calcification in asymptomatic subjects. Radiology 2002;224: Hoff JA, Chomka EV, Krainik AJ, et al. Age and gender distributions of coronary artery calcium detected by electron beam tomography in 35,246 adults. Am J Cardiol 2001;87(12): Carr JJ, Nelson JC, Wong ND, et al. Calcified coronary artery plaque measurement with cardiac CT in population based Studies: MESA and CARDIA Study. Radiology 2005;234: Uretsky S, Rozanski A, Singh P, et al. The presence, characterization and prognosis of coronary plaques among patients with zero coronary calcium scores. Int J Cardiovasc Imaging 2011;27: TOPIC 3 관상동맥석회점수 (CACS) 27

28 TOPIC 4. 파형증강지수 (AIx), 맥파전도속도 (PWV), 중심동맥압 (cbp), 발목상완지수 (ABI) 박창규 고려의대순환기내과 서론 맥파전도속도 CARDIOVASCULAR UPDATE 심혈관질환의위험인자들에는고령, 남성, 폐경, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병과흡연이잘알려져있다. 뇌혈관질환과심장질환의예측인자를찾는것은이들질환의발생률을낮추는데매우중요한데, 널리사용되는지표중의하나가대동맥경직도 (aortic stiffness) 이다. 대동맥경직도는심혈관사망률에독립적인예측인자이며, 혈관의기능적, 구조적변화를반영한다. 동맥경직도를측정하는방법중대표적인것으로맥파전도속도 (pulse wave velocity, PWV) 와파형증강지수 (augmentation index, AIx) 가있으며, 최근중심동맥압 (central blood pressure, cbp) 에대한관심이높아지고있다. 최근중심대동맥압및이와관련된혈관경직도나파형증강지수등이비침습적으로심혈관질환위험도를평가할수있는대동맥경직도지표로소개되었다. 중심대동맥압과이와연관된지수들 ( 혈관경직도, 파형증강지수 ) 에대한현재까지진행된연구와치료방법및실제임상에서어느정도활용할수있는지를알아보고자한다. 또한말초동맥질환을스크리닝할수있는가장쉬운방법으로고혈압환자의표적장기손상을예측하는데최근많이사용되고있는발목상완지수 (ankle-brachial index, ABI) 에대해서도소개하고자한다. 혈관경직도는혈관의딱딱한정도를말하고, 맥파속도를측정하여유추하는데, 혈관경직도가높을수록맥파속도가높게나타난다. 측정방법은맥파 (pulse wave) 가기록되는두지점간의거리를맥파가이동하는시간으로나누어구한다. 이지표는높은재현성을가지면서도비교적간단하고비침습적으로쉽게측정할수있어혈관의손상정도를평가하고심혈관질환의발생가능성을예측하는데에많이사용되고있다. 2007년유럽고혈압심장학회가이드라인에서는경동맥- 대퇴동맥간맥파전도속도 (carotid-femoral pulse wave velocity) 가 12 m/s 이상인경우를표적장기미세손상의한인자로제시하였고, 또한혈관경직도가증가한경우를고위험군으로분류하였다. 증가된맥파전도속도는고혈압환자, 고령환자, 말기신질환환자등다양한환자군에서심혈관질환의위험인자라는결과가보고되었고, 국내에서도박등에의해흉통환자를대상으로침습적인방법으로측정한맥파속도가관상동맥질환의위험인자임이보고되었다. 파형증강지수동맥경직도를측정하는다른방법으로파형증강지수 28

29 가있다. 파형증강지수는말초동맥파값에서 transfer function이라는산술공식을통해중심대동맥파를구하고, 동맥의반사파를이용하여압력맥파를구해최고압력에서절흔이위치하는부위의압력을뺀값을맥압 ( 수축기 흉부대동맥이나복부대동맥이동맥의버퍼기능 (buffering function) 에크게기여하고, 심장의후부하, 관상동맥과뇌혈관의부하에직접적인영향을미치기때문이다. 따라서중심대동맥압이말초혈관의혈압보다표적장기손 압력-확장기압력 ) 으로나눈값이다 ( 그림 1). 대규모의무작위시험에서도파형증강지수와중심대동맥압이심혈관질환의발생과연관이있다고보고되었다. 또한항고혈압제에따라상완동맥압과중심대동맥압에미치는강압효과가다르다는사실이발표되었는데, 대개전통적인베타차단제와 thiazide 이뇨제는대동맥압감소효과가적고레닌-엔지오텐신계차단고혈압약제 (ACEIs, ARBs) 와칼슘차단제는대동맥압감소효과가더좋다. 중심동맥압혈관경직도는연령에따라증가하는데, 혈관에전체적으로고르게분포되기보다는주로중심혈관에서나타난다. 대동맥의경직이가장중요한의미를가지는데, 그이유는 mmhg SP PP 상및심혈관질환의발생과밀접하게관련이있다. 말초동맥압과중심대동맥압의관계에서중요한역할을하는것은압력파의증폭 (pressure wave amplification) 이다. 일반적으로평균혈압과확장기혈압은다양한동맥에서비교적비슷하게보이지만, 중심수축기압은표적장기손상및심혈관질환의발생과더밀접하게관련이있다. 좌심실에서의혈액박출에저항하는힘 ( 후부하 ) 은대동맥의수축기압이고, 관상동맥의관류를결정하는주요인자는대동맥의확장기압이다. 대동맥이나경동맥같은탄력동맥의팽창압력은연령의증가와고혈압으로인해발생하는퇴행성변화의중요한결정요소이다. 그러나상완동맥이나요골동맥같은근육형의말초동맥은이런변화에영향을덜받는것으로알려져있다. 심장이박출할때마 Augmentation pressure TOPIC 4 파형증강지수 (AIx), 맥파전도속도 (PWV), 중심동맥압 (cbp), 발목상완지수 (ABI) DP Time (msec) 그림 1. Applanation tonometry에의한대동맥파형모식도 The height of the late systolic peak pressure (SP) above the inflection defines the augmented pressure. The augmentation index was calculated as the augmentation pressure divided by the pulse pressure and expressed as a percentage. SP: late systolic peak pressure, DP: diastolic pressure, PP: pulse pressure. 29

30 CARDIOVASCULAR UPDATE 다전진맥파 (incident wave) 가생겨혈관을따라가다가분지나말초혈관에서되돌아오는데, 이반사파 (reflected wave) 가대동맥에서전진파와합쳐져대동맥파를이루게된다 ( 그림 2). 혈관이경직되면서말초에서심장으로돌아오는반사파가중심동맥에일찍도착하면중심동맥의수축기압이증가하게된다. 결과적으로좌심실후부하가증가하고심실의이완기능이저하되고관상동맥으로의혈액공급이방해를받게된다. 수축기압력은대동맥과말초동맥사이에맥파속도를분석해보았을때연령에따라상당히다르게나타날수있어젊은연령에서는상완동맥의수축기압력이나맥압은중심동맥의수축기압력이나맥압을과대반영하는경향이있다. 고령에서도빈맥, 수축기심부전, 약물사용, 운동등에의해상완동맥과중심동맥사이의수축기압이나맥압에차이가있을수있기때문에환자의위험성을평가하고치료하는데있어중심동맥압을측정하여개별적로평가하는것이도움이될수있다. CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation) 연구 에서중심동맥의맥압이고혈압환자에서심혈관사건의독립적인예측인자임이보고된바있다. 중심동맥압은이상적으로는침습적인방법으로직접측정하는것이가장정확하지만, 경동맥이나요골동맥의맥파로부터중심동맥압을구할수있는여러방법들이소개되었다. 임상연구에여러가지기구들이사용되고있는데, 대표적인기기들은 SphygmoCor device (AtCor Medical), Gaon ( 한별메디텍 ), Omron 등이사용되고있다. 발목상완지수말초동맥의동맥경화정도를측정하는방법중의하나로발목상완지수를들수있다. 말초혈관의근위부에폐색이있으면원위부의압력은감소하게된다. 말초혈관으로갈수록일반적으로는혈관저항의증가로혈압이높아지는것이정상인데오히려원위부의혈압이감소될경우해당부위근위부의협착가능성이있다. 발목상완지수는발목수축기혈압을팔수축기혈압으 Incident wave + Reflected wave Central pressure wave 그림 2. 대동맥파형의형성. Central pressure wave = incident wave + reflected wave. 30

31 로단순히나눈값으로정의한다. 오른쪽과왼쪽을따로 표 1. 발목상완지수 (ABI) 의해석 계산하기도하며, 발동맥혈압은낮은쪽을, 팔동맥의혈 압은높은쪽을선택하여계산하기도한다. 발목동맥중 에서발등동맥 (anterior dorsalis artery) 이나뒤정강동맥 (posterior tibial artery) 의혈압을따로측정하여평균을 낸값을발동맥혈압으로이용하거나낮은쪽에더의미를 두어발등동맥혈압으로계산하기도한다. 발목상완지수측정은환자가누운상태에서약 5 분간안 정을취한다음발목동맥중에서발등동맥이나뒤정강동 맥을이용하여혈압을측정하고, 팔동맥은일반적인위치 인상완동맥압력을이용한다. 양팔혈압에큰차이가없 을경우팔동맥혈압의평균을기준으로하며, 차이가있 을경우높은쪽을기준으로한다. 이후발목수축기혈압 을팔수축기혈압으로나누면발목상완지수값이된다. 혈 압측정을좀더정확하게하기위하여도플러탐촉자를이 A Doppler ultrasound amplifies the sound of arterial blood flow C Sound of arterial blood flow located in ankle B Pressure recorded in the Augmentation brachial artery pressure of the arm Brachial artery Doppler ABI 용하여 ( 그림 3) 혈류가발생하는첫소리가나는혈압을기 준으로측정하기도한다. Blood pressure cuff D Pressure recorded in arteries of the ankle after each arterial flow is located 해석 1.3 하지동맥의석회화경화도증가, 팔동맥의협착 정상 0.9 하지동맥의협착 0.7 하지동맥의폐색 대개정상수치는 정도로보고되고있다 ( 표 1). 동맥경화성말초동맥질환이있는경우의미있는관동맥질 환이약 1/3 에서동반된다고알려져있다. 그러나대동맥 이나다리동맥의심한석회화병변이있어발목동맥의혈 압이심하게증가하여 300 mmhg 가넘는경우발목상완 지수값이신뢰할수없는경우도있다. TOPIC 4 파형증강지수 (AIx), 맥파전도속도 (PWV), 중심동맥압 (cbp), 발목상완지수 (ABI) 그림 3. 도플러를이용한발목상완지수측정법 31

32 CARDIOVASCULAR UPDATE 결론혈관경직도는심혈관질환의발생을예측하는데유용한인자일뿐만아니라, 관상동맥질환이있는환자에서예후와도연관성이높아맥파전도속도, 파형증강지수측정은표적장기손상및심혈관사건의예측인자로도움이된다중심대동맥압은말초동맥압에비해직접적으로심장의후부하를나타내는표지자로좌심실심근, 관상동맥과뇌혈관의부하량과좀더밀접하고, 표적장기손상및심혈관질환의발생과더높은연관성이있다. 발목상완지수는임상에서손쉽게측정할수있으며, 맥파전도속도와함께주로대동맥또는하지동맥경화의정도를평가하는데유용한정보를준다. 참고문헌 1. Safar ME, O Rourke MF. Handbook of hypertension: arterial stiffness and wave reflection. Paris, Elsevier Choi CU, Park EB, Suh SY, et al. Impact of aortic stiffness on cardiovascular disease in patients with chest pain: assessment with direct intra-arterial measurement. Am J Hypertens 2007;20: Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR, et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure. Hypertension 2007;50: Lim HE, Park CG, Shin SH, et al. Aortic pulse wave velocity as an independent marker of coronary artery disease. Blood Press 2004;13: Weber T, Auer J, O Rourke MF, et al. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005;26: Verberk WJ, Kollias A, Stergiou GS. Automated oscillometric determination of the ankle-brachial index: a systematic review and meta-analysis. Hypertens Res 2012;35(9):

33 TOPIC 5. 생체표지자와심혈관질환위험도평가 이상엽 충북의대순환기내과 서론 생체표지자의용어정리 생체표지자 (biomarker) 는정상적인생물학적과정, 병 생체표지자 : 정상적인생물학적과정병리적과정또리적과정, 또는치료와관련한약물학적인반응을측정하는치료와관련한약물학적인반응을측정하고평가하고평가하는표지자이다. 생체표지자를이용해질병진는표지자단, 치료반응확인, 약물효과평가, 질병의재발결정및 Type 0 biomarker: 병의자연경과를나타내는표지자병기단계를나누어고위험군환자를결정하는등다양한 Type I biomarker: 치료에대한효과를나타내는표지자용도로쓰이고있다. 이장에서는심혈관질환에사용되는 Type II biomarker (surrogate endpoint): 임상적결대표적인생체표지자를요약정리하고, 질환발생의위과를대신하는표지자험도평가지표로서의의미를살펴보고자한다 ( 그림 1). Ⅰ Ⅱ Ⅱ Reference Limits Discrimination Limit Threshold Defining Risk TOPIC 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가 Pts without disease Pts without disease Pts with disease Pts without disease followed up Risk on F/U 95 th percentile 97.5 th percentile 99 th percentile TN FN FP TP Baseline hazard unhealthy Rule-out disease Rule-in disease desirable Biomaker Result Biomaker Result Range of values at baseline Reference limits are statistically derived cutpoints based on the distribution of values in a reference sample A discrimination limit will separate the distributions of patients with and without the disease A risk threshold identifies the level at which risk of disease escalates on follow-up 그림 1. 비정상생체표지자값의정의 FN: false-negative, FP: false-positive, TN: true-negative, TP: true-positive, Pts: patients, F/U: follow-up. Vasan RS. Circulation 2006;113:

34 심혈관질환발생위험도를평가하는생체표지자 여러질병과관련해많은생체표지자들이개발되어있 다. 표 1 에서죽상동맥경화등동맥혈관질환을예측하는 여러지표들을소개하고있다. 이중혈액검사로확인 할수있는생체표지자중현재각병원에서사용가능 한생체표지자를중심으로실제임상에서심혈관질환위 험도예측에이용할수있는지표들을살펴보고자한다. 표 1. 심혈관질환발생위험을예측하는생체표지자 CARDIOVASCULAR UPDATE Biomarker Methodology Standardized Methodology Available/Convenient Linked to Disease Prospectively Additive to FHS Risk Score Tracks With Disease Treatment Arterial vulnerability Serological biomarkers of arterial vulnerability Abnormal lipid profile Part of score +++ Apo B /- + Lp (a) +/ ? LDL particle No. +/ ? CETP +/- +/- +?? Lp-PLA ?? Inflammation HsCRP /? sicam-1 +/- +/- ++?? IL ?? IL ?? SAA - - -/+?? MPO + - +? - scd40? - +?? Oxidized LDL - + +?? GPX1 activity - - +?? Nitrotyrosine /? + Homocysteine ?? Cystatin-C + - +?? Natriuretic peptides ? + ADMA ?? MMP ?? TIMP ?? Structural markers of arterial vulnerability Carotid IMT ++ +/? ++ +/? + Coronary artery calcium /?? Functional markers of arterial vulnerability Blood pressure part of score +++ Endothelial dysfunction + + +? + Arterial stiffness ? + Ankle-brachial index /?? Urine albumin excretion /? ++ Blood vulnerability Serological markers of blood vulnerability Hypercoagulable Fibrinogen ?? D-dimer ?? Decreased fibrinolysis TPA/PAI-1 +/- + ++?? Increased coagulation factors von Willebrand Factor ?? Myocardial vulnerability Structural markers of myocardial vulnerability LVH, LV dysfunction ? ++ Functional markers of myocardial vulnerability Exercise stress test/stress echo PET ?? Serological markers of myocardial vulnerability Troponins ?? Vasan RS. Circulation 2006;113:

35 고감도 C 반응단백 CRP (C-reactive protein, C-반응단백 ) 는염증이체내에서발생하였을때만들어지는급성반응물질이다. Interleukin-6 (IL-6) 와같은염증성사이토카인에반응하여나타나는급성기반응단백질 (acute phase reactive protein) 로전신적인염증반응의생체표지자로사용된다. CRP가증가하는경우는염증성질환외에도골관절 염, 종양등다양하다. 심혈관질환과관련해서는 CRP 측정의민감도를높힌고감도 C-반응단백 (high sensitivity C reactive protein, hs-crp) 값을이용한연구가진행되었다. 심혈관질환예측과관련하여미세한염증반응이연관되어있다는가정하에연구들이진행되었고, hs- CRP 값에따라심장질환의위험도가통계적으로유의한차이를보인다 ( 그림 2, 3). CRP-modified Framingham risk Calculated Framingham 10-year risk hs-crp mg/l 그림 2. CRP는첫번째심근경색증발생위험을평가하는데총콜레스테롤및 HDL 콜레스테롤과더불어추가적인예측인자이다. Ridker PM, et.al. Circulation 1998;97(20): TOPIC 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가 C-Reactive Protein (mg/l) C-Reactive Protein (mg/l) Relative Risk Multivariable Relative Risk Framingham estimate of 10-year risk (%) LDL cholesterol (mg/dl) 그림 3. hs-crp는모든수준의 Framingham 위험도점수 ( 좌 ), LDL 콜레스테롤수치 ( 우 ) 에서혈관질환의위험에대한추가적인예후정보를제공한다. Ridker PM, et.al. Circulation 2003;108(19):

36 CARDIOVASCULAR UPDATE 미국심장협회 (AHA) 는염증표지자들과관상동맥질환및뇌졸중과의상관관계를체계적으로분석하고심혈관질환발생을예측하는생화학지표로서 hs-crp의의미와역할에대해다음과같은권고사항을발표하였다. hs-crp는과거심혈관질환의발생이없었던성인에서앞으로혈관질환의발생을예측할수있는포괄적인표지자이며, 허용가능한 precision level은 3 mg/l 이하이다. hs-crp는일차성심혈관질환환자에서위험성을평가하고치료결과를예측하는데도움이된다. hs-crp는특히 Framingham 10년위험성평가에서 10-20% 에속하거나 LDL 콜레스테롤수치가 160 mg/dl인환자에서위험성을평가하는데도움이된다. hs-crp는심근경색증이나경피적관상동맥중재술이후재협착등심장질환의재발가능성을평가하는데독립적인표지자로쓰일수있다. hs-crp는급성관상동맥증후군, 뇌졸중, 말초동맥질환, 심부전등의질환의예측인자로서사용되며, 안정적인관상동맥심장질환이나급성관상동맥증후군환자에서심장질환의재발가능성을평가할수있다. 또한관상동맥심 장질환의중등도위험군환자에서추가적인검사및치료의필요여부를평가하는데이용되고있고, 관상동맥질환의급성기때예후를추정하는인자로도사용될수있다. CRP는다른여러임상적상태에서도증가할수있는데, 흡연, 감염, 급성관동맥증후군, 여러염증성질환이그예이다. 이러한경우때문에특이도가떨어진다는단점을고려해야한다. B type natriuretic peptide 심장의근육세포는혈역학적스트레스, 즉심실이나심방내압력, 부피의증가로심실, 심방벽에주어지는긴장이증가하면 natriuretic peptides를분비한다. 아래그림에서보여주는대로 108개의아미노산으로구성된전구물질인 pro-bnp (B type natriuretic peptide) 가 endoprotease에의해분리되어생체활성화형태인 B type NP와비활성화형태인 N terminal pro-bnp로나뉜다 ( 그림 4). B type이라는용어는 BNP를처음발견당시돼지의 H2N Ventricular Stretch/Ischemia 1 H P L G S P G 10 S A S 70 Y T L 76 R A P R M D R I S S 90 K S R S G G F C L G C 100 S G K 80 V L 108 P K M V Q G R R H S H pro-bnp COO H2N NT-pro-BNP T1/2 1.5 to 2.0 hours Inactive Cleavage by enzyme corin H P L G S P G S A S Y T L R A P R COO H H2N M D R I S S K S R S G G BNP F C L G C G K V L P K M V Q G S R R H S H T1/2 20 minutes Active Hormone COO 그림 4. pro-bnp 분자의분리과정 (BNP 와 N terminal pro-bnp 로분리 ) 36

37 표 2. NT-pro-BNP 와 BNP 의비교 Features NT-pro-BNP BNP Biological nature Biologically inert Biologically active Half-life 1 to 2 hours ( min) 22 minutes Clearance mechanism Reticuloendothelial system and renal system Endocytosis and enzymatic degradation 뇌에서분리되면서명명되게되었다. NT-pro-BNP 와 BNP 의차이를표 2 에정리하였다. NT-pro-BNP 는상 대적으로생체내에서조금더안정한분자여서반감기가 더길다. 두물질모두임상에서사용되고있으며, BNP 에 비해 NT-pro-BNP 는채혈후분자의안정성이높아검 체가운반되거나검사까지시간이지연될수있는상황이 나검사까지시간이많이걸리는병원의경우장점이있 을수있다. BNP 는심부전환자에서증가되고, 동맥의확장, 이뇨 Diagnosis for heart failure Patients with acute dyspnea 작용, 나트륨의배출, 레닌 - 엔지오텐신계 (renin-angiotensin-aldosterone system), 교감신경계활성감소등 의역할을한다. 이러한특징때문에심부전에있어서질환 의진단, 치료예후예측의가장중요한생체표지자로자 리잡았다. 그림 5 는심부전진단에서 BNP 의이용을보여 주고있다. Fonarow 등은 5 만여명의급성심부전환자 를대상으로 BNP 와원내사망률의관계를연구하여관련 성을입증하였다. Jourdain 등은 BNP 를 100 pg/ml 미 만으로조절한군과통상적인심부전치료군과의비교에 서 BNP 목표에의한치료군에서치료효과가우월함을보 고하였다. 여러연구결과를토대로 BNP 는실제임상에서 TOPIC 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가 Physical examination, chest X-ray, ECG, NP measurement BNP 100 pg/ml NT-pro-BNP 300 pg/ml BNP pg/ml 300 NT-pro-BNP 1,800 pg/ml BNP 500 pg/ml NT-pro-BNP 1,800 pg/ml HF very improbable 2% ECHO (LV dimension and EF, diastolic filling, MR severity) HF very probable 95% 그림 5. BNP 를이용한심부전진단과정 37

38 Heart failure Plasma BNP 600 CARDIOVASCULAR UPDATE Patients with heart failure (%) Plasma Myeloperoxidase (pmol/dl) 그림 6. 심부전생체표지자와심부전과의연관성 Tang WH, et al. Am J Cardiol 2006;98: Mean plasma BNP (pg/ml) 10 Hazard ratio for death or readmission for heart failure P=0.005 Log midregional proadrenomedullin P=0.001 Log NT-pro-BNP P=0.001 Each Yr of Age P=0.001 History of MI 그림 7. 심부전과그외의위험인자에따른이상반응의위험도 Khan SQ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:

39 다음과같은영역에서다양하게사용되고있다. 음성예측력이높은생체표지자로심부전의심환자에서심부전진단을배제하는데유용 ( 그림 6) 심부전환자의중등도평가 (grading) 와예후평가 ( 그림 7) 급성관상동맥증후군과심부전환자의위험도평가 급성호흡곤란환자에서심장질환과폐질환의감별진단 치료효과의모니터링 BNP는또한증상이없는고위험군환자의선별검사나항암제독성심장발생의선별에도이용되고있다. 심근허혈과손상의생체표지자관상동맥질환과관련한생체표지자는검사가쉽고, 정확도및예민도가향상되면서그진단에있어핵심적인역할을맡고있다. 특히심근경색증의진단에있어서 Joint ESC/ACCF/AHA/WHF expert consensus의 universal definition of myocardial infarction을보면진단의기본전제가생체표지자의증가소견 ( 특히 troponin) 이다. 심장 troponin은심근수축의조절단백질로 C, T, I가있다. 심근의 actin과 myosin 사이에서칼슘에매개되는상호작용을조절하며, T와 I가심근에특이적으로존재한다. 심근괴사시에순환계에유리되는데심장 troponin-i 가심근손상의확인에더선호되는생체표지자이나, I와 T 모두실제임상에서도입되어사용되고있다. 심근괴사와심근허혈의생체표지자를정리해보았다 ( 표 3). 급 성 ST 분절상승심근경색증환자의경우심근경색증의확진과경색의크기를평가하는데의미를가진다. 또한사망의비교위험도를반영하고향후 30-60일간에발생하는심혈관합병증의발생위험을예측한다. 고위험군의급성관상동맥증후군이나 ST 분절비상승심근경색증환자의경우확진과위험도평가에중요한역할을한다. 위험도가높지않는급성관상동맥증후군환자의경우다른심근효소표지자와함께해석하여치료전략수립에사용된다 ( 그림 8). 심장 troponin T와 I는심근손상에특이도가매우높지만허혈성손상과관련없이증가할수있는데, 심근염, 폐동맥혈전색전증, 뇌경색등이그런경우이다. 현재상업적으로사용되는있는대부분의 troponin 검사는 high sensitivity troponin 검사이다. 이새로운 immunoassay는검사의민감도를높여심혈관질환을가진환자에서위양성 (false positive) 결과가증가할수있다. 특히고령, 심부전, 심한동반질환 ( 특히만성신부전 ), 심독성약물사용등의경우에서많이관찰되어그판독에주의가필요하다. 새로운생체표지자와심혈관질환위험도평가 1. Homocysteine 식이로섭취한 methionine에서얻게되는 homocysteine은선천적인 methionine 대사이상이나미성숙한동맥 TOPIC 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가 표 3. 심근괴사와허혈의생체표지자 Biomarker Mechanism Necrosis Cardiac troponin 심근구성분자 Ischemia Choline 허혈시심근세포막손상이시작되면서혈중 choline 증가 Unbounded free fatty acids 허혈은심근에서 free fatty acid 배출과연관 Ischemia modified albumin 심근허혈발생시 cobalt에결합된 albumin 분리임상적사용의직전단계도달한유일한허혈의생체표지자 39

40 Cardiac Marker Concentration 100x ULRR 50x ULRR Myoglobin CK-M8 Troponin I Troponin T CK LDH CARDIOVASCULAR UPDATE Time (days) 그림 8. 시간에따른심근경색증후심근손상지표의혈중농도변화 경화, 정맥혈전색전증환자에서증가할수있다. 이런특 이 albumin cobalt-binding test (ACB test) 이고, 이를 징으로 subclinical atherosclerosis의예측인자로주목받 통해 IMA (ischemic modified albumin) 를측정한다. 대 았다. 전향적코호트연구에따르면 25% 정도의 homocysteine 표적연구들에서급성관동맥증후군이의심되는환자를 혈중농도감소가약 11% 정도의심혈관질환위 대상으로허혈성심질환을감별하는데의미가있었다. 급 험도감소효과를보였다. 하지만 homocysteine의감소 성심근경색증을감별하지는못하였으나기저로관상동맥 와관련한임상연구들을종합해보면의미있는이득을확 질환이있고, 허혈발생을확인하는데있어진단적가치 인할수없었다. 현재이생체표지자와관련해심혈관질 가있었다 (ROC curve, AUC 0.95, 민감도 94%, 특이도 환위험도감소와연관성에대한근거는적으며, 다만특정 88%). 아직기전에대한설명이부족하고 lactic acidosis 환자군에서는 ( 예를들어전통적인위험인자가없는환자, 등에영향을받는여러단점이있지만, 허혈성심질환의새 신기능이떨어져있는환자, 미성숙한동맥경화가많이진 로운진단지표로주목받고있다. 행되어있는환자, 젊은나이에심근경색뇌경색이발병한 3. Apolipoprotein 가족력이있는환자등 ) 고 homocysteine혈증을확인하 지질이체내에서운반과흡수등이가능하기위해서는 고치료하는것이의미있을수있다. 단백질과결합하여수용성을확보하는데이때지질과결 2. Ischemic modified albumin 합하는단백질이 apolipoprotein이다. 몇가지연구에서 심근허혈이발생하면 albumin이결합되어있던 transition Apolipoprotein A-I과 B 100은심혈관질환위험을 HDL metal에서분리되는데, cobalt II에결합되어있던 콜레스테롤이나 LDL 콜레스테롤보다더잘예측하는것 albumin이분리되어혈청에나와있는것을측정하는것 으로보고되었다. 하지만이연구들에서 non HDL 콜레스 40

41 테롤이 apolipoprotein B 100 와비교해위험도평가에차 framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69: 이가없는것으로보고되었는데, non HDL 콜레스테롤은 apolipoprotein B 100 level과아주밀접한연관관계를보이기때문이다. 현재로서는새로운 lipoprotein profile 측정이기존표준지질측정 ( 총콜레스테롤대 HDL 콜레스테롤비율또는 non-hdl 콜레스테롤등 ) 보다효과적이라는근거가부족한상태이다. 4. Lipoprotein (a) Lipoprotein (a) 는 apo B100, apo [a] 등이결합된 LDL 콜레스테롤분자로여러전향적연구에서혈관위험도평가인자로확인되었다. 36개임상연구에대한메타분석에따르면심혈관질환관련해 1.12, 허혈성뇌졸중관련해 1.10의비교위험도를보였다. 다른위험인자를보정한분석에서는약한정도의위험도예측을보였고, 심혈관질환의일차예방지표로서의역할에대해서는논란이있는상태이다. 결론생체표지자는심혈관질환의진단, 발생위험도평가, 합병증발생의예측, 치료반응의평가, 예후예측등에다양하게사용되고있다. 최근 proteomics의발전으로생체지 2. Fortmann SP, Ford E, Criqui MH, et al. CDC/AHA workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: report from the Population Science Discussion Group. Circulation 2004;110:e554 e Alpert JS, Thygesen K, Antman E, et al. Myocardial infarction redefined: a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36: Apple FS, Parvin CA, Buechler KF, et al. Validation of the 99th percentile cutoff independent of assay impre- cision (CV) for cardiac troponin monitoring for ruling out myocardial infarction. Clin Chem 2005;51: Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardio- vascular events and death. N Engl J Med 2004;350: Morrow DA, de Lemos JA. Bench- marks for the assessment of novel cardio- vascular biomarkers. Circulation 2007;115: Latini R, Masson S, Anand I, et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004;25: TOPIC 5 생체표지자와심혈관질환위험도평가 표의발굴과그임상적응용이다양하게연구되고시도되고있으나실제임상현장에서사용되는경우는아직제한적이다. 관상동맥질환, 심부전, 부정맥, 고혈압등심혈관질환의각분야에서전통적인생화학적생체표지자뿐만아니라유전자수준의지표와분자영상의응용등의개발이빠르게진행되고있다. 참고문헌 1. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate end-points: preferred definitions and conceptual 8. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C- reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350: Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, et al. The prognostic value of troponin in patients with non-st elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001;38:

42 MEDICAL HISTORY 인체순환의신비, 혈액 - 만물박사말피기가발견한모세혈관 예병일 연세원주의대 CARDIOVASCULAR UPDATE 인체에관한다양한업적을남기다역사를공부하다보면가끔씩만물박사가등장하곤한다. 고대그리스의아리스토텔레스, 중세의레오나르도다빈치가대표적이고우리나라의정약용도이에뒤지지않았다. 앞서소개한세르베투스도만물박사라하기에손색이없었다. 여기에또한명을보태자면 발생학의창시자 또는 조직학의창시자 라는별명으로유명한이탈리아의말피기 (Marcello Malpighi, ) 를들수있다. 말피기의어린시절에대해서는잘알려져있지않다. 하비가혈액순환을발표한 1628년에이탈리아크레발코레에서태어난그는 17세에볼로냐대학에입학해생리학을공부했다. 그러나부모가갑자기사망하면서한동안학업을중단하고집안일에열중할수밖에없었다. 1651년에의학을공부하기시작한그는해부학연구모임에참여해갈레노스와아라비아의학을배우면서해부학에관심을가졌고, 1653년에의학공부를마쳤다. 그후모교에서 3년간강사로일한후피사대학에서의학이론을가르쳤다 년모교로돌아와해부학교수로일한그는개구리의폐를연구하면서모세혈관을발견했다. 이후메시나대학에근무했지만 1666년다시볼로냐대학으로돌아온그는 25년간해부학교수로일하면서수많은업적을남겼으며, 1668년이탈리아인최초로영국왕립협회정회원이 되었다. 1691년교황이노켄티우스 12세의주치의로발탁되어모교를떠난그는교황이설립한의학교에서수업을담당하면서자신이이룩한업적을논문으로정리한후 1694년갑작스런뇌졸중으로세상을떠났다. 말피기가죽은지삼십시간이지난후유언에따라부검했다. 오른쪽신장에심각한손상이있었고, 방광에서는작은결석들이여러개발견되었다. 왼쪽심실은비후해져있고뇌혈관에도문제가있음이판명되었다. 그가이러한여러질환을이미알고확인하라는뜻에서당시로는흔치않은부검에대한유언을남겼던것일까? 말피기는사람내장의미세구조에관한연구를많이했다. 콩팥에서발견한소체에 말피기소체 라는이름을, 곤충의배설기관에는말피기관이라는이름을붙여놓았다. 그래서오늘날많은사람들이그의이름을기억한다. 콩팥소체 ( 신소체, renal corpuscle) 라고도하는말피기소체는콩팥에분포하는혈관에서소변성분을걸러낸다. 이소체는콩팥의피질에존재하며, 모세혈관으로구성된사구체와이를둘러싸는보우먼주머니 (Bowman s capsule) 로구성된다. 말피기소체는지름 mm의작은덩어리로콩팥의피질에약 150만개가들어있다. 여기에존재하는모세혈관을한줄로늘어뜨리면길이가약 80 km이다. 여기서는혈액에포함된노폐물을하루종일걸러내어소변으로내보낸다. 말피기관은절지동물중곤충류, 거미류, 다지류에서볼수 42

43 있는특수한배설기관이다. 곤충은혈관이제대로발달되지않아서대사산물을여과하고배출하는구조가없다. 말피기관은창자의중간부분과뒷부분의경계에위치한가는관으로, 종류에따라두개에서수백개에이른다. 이를통해노폐물을배설한다. 현미경의역사에서말피기의이름이널리거론되지는않지만그는레벤후크에앞서서직접만든현미경으로여러가지를관찰했다. 아마추어적인자세로아무것이나닥치는대로관찰한레벤후크와달리, 당대의훌륭한학자였던말피기는생물의해부학연구를목적으로현미경을처음사용했다. 차이가있다면말피기가제작한현미경의수준이그리높지않 로발견했다. 이를통해심장을떠난혈액은대동맥이라는굵은관을지나여러동맥으로갈라지면서, 점점더얇은동맥으로전해져급기야는맨눈으로볼수없는아주가는동맥으로전달된다는사실을밝혔다. 또인체말단부터아주가는정맥으로연결되어점차굵은정맥으로이어지다가혈액이순환한다는결론을내렸다. 하비의혈액순환이론을명확하게증명한것이다. 한편말피기의뒤를이은로우어 (Richard Lower, ) 는 1667년동맥피와정맥피의차이가호흡에따른것이라고주장했다. 숨을쉴때콧구멍으로들어온공기는기도를통해폐로전달되고, 폐에서일어나는생체기능에의해피의색깔 았다는정도다. 생물의발생과정을연구하고적혈구를발견했으며, 인간은물론동물과식물조직까지두루살핀관찰결과를기록으로많이남겼기에, 말피기의연구는비교적지금도소상히알수있다. 현미경을이용해곤충류를연구한그는곤충이폐대신 이바뀐다는내용이었다. 이로써혈액순환과호흡의관계가명확해졌다. 혈액은폐에서호흡할때들어온공기 ( 훗날산소가인체에가장중요한물질임이밝혀진다 ) 를받아들여심장으로간다음, 심장이수축하는힘에의해동맥으로흘러가고혈액의적혈구 MEDICAL HISTORY 피부의구멍으로호흡한다는사실도알아냈다. 또한사람의지문을최초연구대상으로삼기도했다. 오늘날에는호르몬과유사한각종신경전달물질이알려져있어서 뇌가일종의내분비샘 이라는사실이지극히당연하다. 이와같은주장을처음한사람도말피기였다. 그러나뚜렷한증거를찾을수없었던까닭에거의 300년간엉터리취급을받아야했다. 보기드물게의학자면서도식물학에관한훌륭한저서를남겼으니, 바로 1671년에발행한 식물해부학 이다. 이가운데가장큰업적은 1661년에있었던모세혈관의발견이다. 혈액순환이라는당시로서는감히상상조차하기힘든진리를밝혀낸하비가, 동맥에서정맥으로연결되는곳이어디인지모른채자신의임무를마치고세상을떠난지 4년후, 말피기는동맥과정맥을연결해주는모세혈관을현미경으 가산소를운반하여인체조직에전달한다. 모세혈관을지난혈액은정맥을통해돌아온뒤, 더이상쓸모없게된물질 ( 훗날이산화탄소임이밝혀진다 ) 을폐로전달하여밖으로보낸다. 동맥이빨간색으로보이는것은적혈구가산소와결합하기때문이며, 정맥이파란색을띠는것은산소와결합하지않은적혈구가파란색이기때문이다. 내몸을찾아떠나는의학사여행 ( 예병일지음, 효형출판 ) 중에서 43

44 심장과혈관은연 4 회발행되며, 매호마다다음과같은주제를상세히조명하여 심혈관질환에대한이해를높이고있습니다. CARDIOVASCULAR UPDATE 제 1호 VOL 1 NO 고혈압 제 2호 VOL 1 NO 협심증 제 3호 VOL 2 NO 고지혈증 제 4호 VOL 2 NO 심장부정맥 제 5호 VOL 2 NO 심부전증 제 6호 VOL 2 NO 심장판막증 제 7호 VOL 3 NO 심장질환환자의비심장수술에있어서의수술전 후관리 제 8호 VOL 3 NO 대동맥과말초혈관질환 제 9호 VOL 4 NO 심근및심낭질환 제10호 VOL 4 NO 당뇨병과심장혈관질환 제11호 VOL 4 NO 항혈전제와혈전용해제 제12호 VOL 4 NO 심혈관보호약물 제13호 VOL 5 NO 관동맥질환의진단 제14호 VOL 5 NO 급성관동맥증후군 제15호 VOL 5 NO 고혈압 제16호 VOL 5 NO 대사증후군 제17호 VOL 6 NO 심방세동 제18호 VOL 6 NO 뇌졸중 제19호 VOL 6 NO 이상지질혈증 제20호 VOL 6 NO 죽상동맥경화 제21호 VOL 6 NO 돌연심장사 제22호 VOL 7 NO 심부전 제23호 VOL 7 NO 성인선천성심장질환 제24호 VOL 7 NO 심혈관생체표식인자 제25호 VOL 7 NO 심장판막질환의진단과치료에서새로운이해 제26호 VOL 7 NO 전신성질환 제27호 VOL 7 NO 임신과심혈관질환 제28호 VOL 8 NO 스트레스와심혈관질환 제29호 VOL 8 NO 알코올과심혈관질환 제30호 VOL 8 NO 운동과심혈관질환 제31호 VOL 8 NO 흡연과심혈관질환 제32호 VOL 8 NO 당뇨병과심혈관질환 제33호 VOL 8 NO 급성심근경색증 제34호 VOL 9 NO 심장질환에서 Device 치료 제35호 VOL 9 NO Cardiac Emergency 제36호 VOL 9 NO 고혈압 제37호 VOL 9 NO 심방세동 제38호 VOL 9 NO 폐동맥고혈압 제39호 VOL 9 NO Key Issues in New Guidelines 제40호 VOL 10 NO 대동맥과말초혈관질환 제41호 VOL 10 NO 혈관기능의평가 제42호 VOL 10 NO 심혈관계수술의최신지견 제43호 VOL 10 NO 이상지질혈증 제44호 VOL 10 NO 심부전 제45호 VOL 10 NO 심혈관질환에서레닌-안지오텐신계의차단 제46호 VOL 11 NO 부정맥 제47호 VOL 11 NO 고혈압합병증관리 제48호 VOL 11 NO 협심증 제49호 VOL 11 NO 급성심근경색증 제50호 VOL 11 NO 대사증후군

45 제51호 VOL 11 NO 심근증 제52호 VOL 12 NO 심혈관질환진단의최신영상기법 제53호 VOL 12 NO 심장질환환자에서비심장수술전, 후의평가와관리 제54호 VOL 12 NO 스타틴의역할 제55호 VOL 12 NO 심장질환의비약물적접근 제56호 VOL 12 NO 당뇨병과심혈관질환 제57호 VOL 12 NO 고혈압치료의최신지견 제58호 VOL 13 NO 부정맥의최신지견 제59호 VOL 13 NO 증상에따른심혈관질환의접근방법 제60호 VOL 13 NO 심장판막증 제61호 VOL 13 NO 심부전 제62호 VOL 14 NO 새로운심혈관계약물 제63호 VOL 14 NO 심혈관질환의새로운중재적치료법 제64호 VOL 14 NO 여성과심장 제65호 VOL 15 NO 최근고혈압치료의변화 제66호 VOL 15 NO 심혈관질환의위험도평가지표 제67호 VOL 15 NO 심부전치료의최신지견 CARDIOVASCULAR UPDATE 심장과혈관과월호는 에서보실수있습니다.

46 심장과혈관 Memo CARDIOVASCULAR UPDATE

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