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1 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Control of Emesis 서울대병원종양내과 오도연 항암치료에의한오심, 구토 (chemotherapy-induced nausea, vomiting: CINV) 는발생시간에따라 24시간이내에발생하는급성오심 / 구토와 24시간-120시간에발생하는지연성오심 / 구토로나뉜다. 또한항암치료전에미리발생하는예기오심 / 구토가있다. CINV의정도는해당약제의종류, 환자의특성, 항구토치료에따라결정이된다. 젊은연령, 여성, 이전항암치료기간동안의구토가가장중요한위험인자이다. 항암제의종류에따라서 90% 이상에서구토가발생할경우 High risk, 30-90% 인경우 Moderate risk, 10-30% Low risk, 그리고 10% 미만인경우 Minimal risk 로나눈다 (Table 1). 또한개개의약제종류뿐아니라사용용량과다른약제와의복합요법여부도 CINV 의정도에영향을미친다. Pathophysiology Vomiting center 와 chemoreceptor trigger zone 이중요한 CINV에있어중요한부분이된다. chemoreceptor trigger zone은 BBB 바깥부분에존재하기때문에혈액내와뇌척수액내에있는약제로부터의자극에예민하다. CINV에는 serotonin3-, neurokinin1-, dopamine2-, muscarinine-cholinergic receptor 등이관여한다. 이러한수용체에직접결합하지않는약제들은 serotonin, substance P, dopamine을분비시키고, 이들물질들이각각의수용체에작용함으로써 emetic reflex 가작용하게된다. Central NK1 receptor가가장중요한역할을하게되고, 5-HT3 receptor는 central 과 peripheral (gut) 에위치한 receptor가모두중요하다. 이외에 medulla oblongata 와 nucleus of the tractus solitarius도 5-HT3와 NK1 receptor 가많이존재하여중요하다. 3

2 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 1. Emetic potential of chemotherapy agents Table 2. Emetic reflex arch 4

3 오도연 : Control of Emesis Development and use of antiemetics 1. Dopamine2-receptor antagonist 대표적인것이 metoclopramide이며, 현재는이계열의약제는다른종류의항구토제를사용하고난후, rescue로사용되고있다. 2. Corticosteroids 메타분석에서스테로이드는급성구토와지연성구토에모두도움이된다. 스테로이드는대개 5-HT3 receptor antagonist와 NK1 receptor antagonist 와같이복합요법으로사용된다. Cisplatin과같이 high emetogenic agent의경우에는 dexamethasone 20mg을한번에정맥주입하는것이저용량을사용하는것보다우월하지만, moderate emetogenic agent의경우에는 dexamethasone 8mg이효과면에서고용량과동등하다. 3. Serotonin receptor antagonist Ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron 이대표적인약제이다. 5-HT3 receptor antagonist가 high, moderate emetogenic agent의급성 CINV의예방에다른약제와의복합요법으로추천되고있고, low emetogenic agent의경우에는단독약제로사용된다. Ondansetron과 granisetron은처음에 5 일간사용하도록처방되었으나, 실제로는 24시간이후의지연성 CINV에는도움이되지않는다. 반면 palonosetron 은 moderate emetogenic agent의지연성 CINV에도도움이된다. Table 3. Serotonin receptor antagonist Ondansetron과 granisetron을비교한무작위연구에서, high emetogenic agent와 moderate emetogenic agent의 CINV 예방에는두약제간에차이가없었다. Palonosetron도 ondansetron, dolasetron과비교연구되었는데, moderate emetogenic agent에대하여 palonosetron은 ondansetron가 dolasetron에비하여못하지않은결과를보였고, cisplatin에의한 CINV에는 ondansetron보다못하지않은결과를보였다. 변비와두통은약 10% 의환자에서발생하는 class adverse effect이다. 4. Neurokinin1 receptor antagonist Aprepitant가대표적인약제이다. 지금까지의연구결과로는 NK1 receptor antagonist는 5-HT3 receptor antagonist를대체할수는없고추가적으로사용되는것이적합하다. Aprepitant 를이용한 3상임상연구 4개에서모두에서 aprepitant의효과가입증되었다. 5

4 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Apreripitant의개발과정동안 dexamethasone의용량은, 두약제가모두 CYP3A4 에대해작용하기때문에용량이많이감소되어왔다. Evidence-based Guidelines Risk group 에따른예방에대한가이드라인및약제사용용량및일정은다음표와같다. Table 4. Summary of recommendations in the MASCC Table 5. Dose and Schedule of Antiemetics to Prevent Emesis Induced by Antineoplastic Therapy of High Emetic Risk Table 6. Dose and Schedule of Antiemetics to Prevent Emesis Induced by Antineoplastic Therapy of Moderate Emetic Risk 6

5 오도연 : Control of Emesis 맺음말 CINV에대한예방을위해서는현재일반적으로추천되는치료는위와같다. 향후이러한가이드라인을계속 update해나가야할것이다. 이외에도최근연구되고있는약제로는 gabapentin, midazolam, olanzapine이있다. 또한 5-HT3B receptor gene의 deletion이있는환자의경우는 5-HT3 receptor antagonist 에대한효과가없다는보고가있었다. 향후새로운약제의개발및 pharmacogenetics 에기반한맞춤치료연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin acute emesis. J Clin Oncol 1998;16: Italian Group for Antiemetic Research. Randomized, double blind,dose-finding study of dexamethasone in the prevention of acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004;22: Warr DG, Wilan A, Venner P et al. A randomized, double-blind comparison of granisetron with high-dose metoclopramide, dexamethasone and diphenhydramine for cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 1993;29A: Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus granisetron, both combined with dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. Ann Oncol 1995;6: Gralla RJ, Navari RM, Hesketh PJ et al. Single-dose oral granisetron has equivalent antiemetic efficacy to intravenous ondansetron for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16: Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 1999;340: Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high dose cisplatin - The aprepitant 052 study group. J Clin Oncol 2003;21: Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003;97: Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 2006;17: Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23: Antiemetic Subcommittee of MASCC. Prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17: Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. ASCO guidelines for antiemetics in oncology: update J Clin Oncol 2006;24: Herrstedt J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18: ii83-ii85. 7

6 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 울산의대서울아산병원종양내과 안진희 서 론 빈혈은암환자에서매우흔히볼수있는혈액학적현상으로, 특히병기가진행되었거나항암치료중인환자에게더잘나타날수있다. 이러한암과관련된빈혈의발생에는만성적인염증, 출혈, 영양소결핍, 암세포에의한골수침범, erythropoietin 자체나 erythropoietin 에대한골수반응의저하등다양한요인이관련되어있다. 빈혈이있는경우에는전신쇠약감, 피로감, 어지러움, 우울한정서, 식욕부진등삶의질이저하되며, 심한경우에는호흡곤란을호소하거나일상생활을수행하는데장애가생길수도있다. 한편, 빈혈은항암치료나방사선치료를받는암환자의치료효과를감소시키는데에도관여하므로, 빈혈이심한암환자는그렇지않은환자에비하여생존율이더나쁜것으로알려져있다. 수혈이과거로부터빈혈에대한가장고전적인치료방법으로서사용되어왔으나, 최근에는수혈관련반응이나감염에대한위험등수혈에의한부작용이우려되면서많은암환자들이가능하면수혈을받지않으려고하는경향이있다. Erythropoietin 은본래혈액투석하는환자에게주로사용되어왔으나, 1990년대부터는빈혈이있는암환자에게도사용하게되었다. 이러한환자들에대한 erythropoietin 의투여가 Hb 수치를높여서수혈빈도를줄여주고그들의삶의질을향상시키는데기여한다는연구결과들이계속나오게되었다. 이에 1993년미국 FDA 에서는항암치료와연관된빈혈을보이는암환자에게수혈의요구량을줄이기위한목적으로 erythropoiesis-stimulating agent (ESA) 인 epoetin alfa 의사용을인정하게되었다. Darbepoetin (aranesp) 은 long-acting ESA로서일주일간격으로뿐만아니라매 3주마다투여할수있다는것이장점이다. 하지만 epoetin 과비교해볼때효과나부작용등은거의유사한것으로알려져있다. 한편, 최근에는 ESA 의사용으로정맥혈전이나심혈관계질환의발생위험이증가될수있으며, ESA을투여받는환자의생존율이오히려더낮다는몇가지대규모임상연구의결과가발표되었다. 이러한결과로 2007년미국 FDA 에서는암환자의빈혈치료를위한 ESA 사용에매우주의를요한다는경고문을발표하게되었다. 미국종양학회 (ASCO) 와미국혈액학회 (ASH) 는 2002년에 ESA 사용에관한임상적가이드라인을제시하였으며, 이후 2007년까지의임상자료들을다시모아서업데이트된자료를 2008년초에발표하였다. 본문에서는최근개정된 ASCO 가이드라인과 EORTC, NCCN 가이드라인을중심으로하여, 암 8

7 안진희 : Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 환자의빈혈치료를위한 ESA 의적절한사용과문제점등에대해고찰해보고자한다. 암환자의빈혈에대한 erythropoietin 치료전략 1. 언제 ESA를시작하는게적절한가- Threshold for initiating ESA ASCO 가이드라인에서는항암치료를하면서 Hb 이 10 g/dl 에근접하게감소중이거나또는 Hb 이그이하로감소된암환자에게증상의유무와상관없이 ESA 을사용할것을권장하고있다. 이러한암환자에게 ESA 투여를고려하는것은항암치료와더불어지속적으로 Hb 수치가감소할가능성이높기때문에 Hb 수치를높여서수혈을줄이고삶의질을높이기위한것이일차적목적이다. 그러나, 빈혈의정도와환자의증상에따라임상의가판단하여처음부터수혈을할수도있다. 한편 Hb 이 g/dl 인암환자에게즉시 ESA을사용할것인지아니면 Hb 이 10 g/dl 이하로감소될때까지기다리는것이좋을지에대해서는현재정확한근거자료가없으나, 다음과같은임상적상태가아니라면좀더기다리는것이추천되고있다. 즉, 빈혈로인해일상의활동성이줄어들어기력이없거나운동기능이저하되어있다고판단되는환자, 기저질환으로관상동맥질환이있거나증상이있는협심증을가진환자, 또는심폐기능이감소된노인환자에게는 Hb 이 g/dl 라도즉시 ESA를투여하는것이더효과적일수있다. 따라서, 이러한암환자군에서는임상적상황에따라좀더이른시기에 ESA 투여를고려해보는것도좋을것이다. 2. 적절한 ESA 시작용량및용량조절 Epoetin 이나 darbepoetin 의적절한용량을정하기위한 18개의비교임상연구결과에기초하여, epoetin 150 U/Kg x 3/week 또는 40,000 unit/week, darbepoetin 의경우에는 2.25μg/kg/week 또는 500μg every 3 week 의용량과스케쥴이결정되었다. 투여스케쥴에따라 Hb 의반응이나수혈의빈도등효과면에서는차이가없기때문에, 환자의편리성을고려할때매 3주마다 darbepoetin 을사용하는것이가장선호되는방법이라고할수있다. 일반적으로임상연구에등록되어 ESA 를투여받았던암환자의약 50 70% 가혈액학적인반응을보였다. 그러나, 첫치료후 6 8주가지나도록혈액학적반응이없는경우에는 table 1 의방법에따라 ESA 의용량을높여볼수있다. 반대로, Hb 이 11 g/dl 를넘거나 2주안에 Hb 이 1 g/dl 이상빨리상승하는경우에는 epoetin 이나 darbepoetin 의용량을낮추어 Hb 이 12 g/dl 를넘지않도록조정하는것이필요하다. Table 1. Erythropoietin dosing and modification (ASCO guideline 2007) 9

8 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 3. 언제 ESA을중단할것인가? ESA 치료 6 8 주후에도 Hb 반응이없는경우에는위에서설명한가이드라인에따라 erythropoietin 의용량을증가시킬수있는것으로되어있다. 그럼에도불구하고용량증대 6 8주후에더이상의 Hb 반응이관찰되지않을경우에는 ESA 치료를지속하는것이별도움이되지않기때문에치료를중단하는것이바람직하다. 여기에서 Hb 반응이란수혈요구량이줄어들거나 Hb 이 6 8주에걸쳐적어도 1 2 g/dl 이상증가하는것을의미한다. 일부연구에서 endogenous erythropoietin level 이 ESA 에대한 Hb 반응성을예측할것으로기대되었으나, 아직이를뒷받침할만한증거는부족한상태이다. 4. 적절한 Hb target은? 2000년도이후암환자의빈혈치료에대한 ESA 사용이지니는효과를추가적으로검증하는시도로서몇가지대규모의제 3상임상연구가시작되어그결과가발표되었다 (Table 2). BEST study (Leyland-Jones et al) 에서는전이성유방암에대한일차항암치료를받는 939명을대상으로하여 epoetin alfa 와 placebo 의 double-blind 제 3상임상연구를시행하였다. 연구등록시모든환자의평균 baseline Hb 수치는 12.5 g/dl 였고 target Hb 은 g/dl 로설정되었다. 연구결과 epoetin alfa 투여군에서 placebo 환자군에비해사망환자가더많이발생하였으며일년생존율이유의하게낮았다. ENHANCE study (Henke et al) 에서는항암치료없이방사선치료를받는 351명의두경부암환자를대상으로하였다. 치료전평균 Hb 이 11.8 g/dl이었고 target Hb 은 14 g/dl 이상이었는데결과적으로 ESA 투여군에서무진행생존율과전체생존율이유의하게낮았다. 더최근에는항암치료를받을수없는비소세포성폐암환자들을대상으로한 EPO-CAN-20 임상연구가시작되었으나, placebo 투여군의생존기간이 epoetin 투여군에비해유의하게길어져연구가중단된바있다. 이러한임상연구들은모두기존의투여가이드라인에따른다면적응이되지않는환자를대상으로하였다. 즉, 이들은 Hb 이 12 g/dl 에근접한환자들을대상으로하여 target Hb 을 12 g/dl 이상으로설정하였다. 그결과, erythropoietin 의치료가이러한대상암환자에게는오히려해로울수있다는것 Table 2. Adverse outcomes associated with erythropoiesis-stimulating agent in cancer patients 10

9 안진희 : Cancer-related Anemia: Is There Any Role of Erythropoietin? 을보여주었다. 그러므로, 현시점에서는 target Hb 이 12 g/dl을넘지않도록 erythropoietin 용량을조정하는것이바람직하겠다. 5. 철분보충이필요한가? ESA 치료를하면서반드시철분을보충해야한다고결론을내릴수는없다. 현재까지알려진바로는경구용철분제제의보충은 ESA 치료의반응을높이는데큰효과가없었다. 또한정주용철분제제를사용하였던몇개의임상연구에서는, 정주용철분제재를함께사용한 ESA 치료가혈액학적반응뿐만아니라삶의질과수혈빈도를줄이는데에있어서도더효과적인것으로나타났다. 그러나, 이에대해서는아직까지명확한근거가부족하며정주용철분을어떻게사용하는것이가장적절할것인가에대해서도그결론이정립되어있지않은상태이다. 이에대해서는향후더많은연구가필요할것으로생각된다. 요약및결론 빈혈은암환자에게서흔히볼수있는현상이며, 과거에는암환자의빈혈치료로는주로원발암에대한치료와수혈이이루어졌으나, recombinant human erythropoietin 이상품화되면서수혈없이암치료와연관된빈혈을개선할수있게되었다. Erythropoietin 은, 빈혈이있는암환자의 Hb 수치를높여서증상을개선시키고삶의질을향상시킬수있으며수혈필요성을경감시키는효과가있다. 그러나, erythropoietin 을 target Hb 12 g/dl 이상으로높게정하여투여하게되면혈전색전증의위험성이증가되고오히려생존율이감소될수있으므로, 이러한경우에는암환자의생존율개선을목적으로더이상사용해서는안된다. 따라서, erythropoietin 을혈전생성을유발할수있는약제와함께사용하지말고, 또한혈전색전증의위험성이높을것으로우려되는암환자에게는사용을자제하는것이좋겠다. Erythropoietin 에대한혈액학적반응예측인자로서혈액암의경우 serum erythropoietin level 에대한연구가되어있으나, 이는아직까지일반적으로사용할만한것은아니다. 현재 hepcidin, c-reactive protein 등이 erythropoietin 에대한반응예측인자로서의역할을할수있을지에대하여연구가이루어지고있으며, 향후 erythropoietin 의효과적인사용을위해더많은연구가이루어져야할것이다. 참고문헌 1. Rizzo JD et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2008, 26: Guan X et al. Role of erythropoietin in cancer-related anemia: a double-edged sword? J Intern Med Res 2008, 36: 1 3. Shasha D. The negative impact of anemia on radiotherapy and cheoradiation outcomes. Sem Hematol 2001, 38 (3 suppl 7): 8 4. Caro JJ et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer 2001, 91:

10 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 5. Bohlius J et al. Recombinant human erythropoetins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006, 98: Bokemeyer C et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007, 43: Macdougall IC et al. Novel strategies for stimulating erythropoiesis and potential new treatments for anemia. Lancet 2006, 368: Leyland-Jones B et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: A survival study. J Clin Oncol 2005, 23: Henke M et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemic undergoing radiotherapy. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003, 362: Wright JR et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non small cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007, 25: Khuri FR. Weighing the hazards of erythropoiesis stimulation in patients with cancer. New Engl J Med 200, 356: Bastit L et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008, 26:

11 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session I 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 경희의대동서신의학병원종양내과 이재진 서 론 항암제치료에의한부작용중골수기능억제나신기능장애외에도말초신경병증은항암제치료를중단하거나용량을감량해야하는흔한이유중하나이고, 대부분의환자에게일상생활의제한을동반하며환자의삶의질에상당한영향을미치게된다. 그러므로, 항암제에의한말초신경병증 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy) 은관심을두어야할중요한부작용중하나이다. 항암제치료에의한말초신경병증의발생빈도는정확히규정하기어렵다. 그이유는치료에따른만성적이며장기적인변화를보이기때문에체계적으로측정이잘이루어지지않으며, 신경학적인손상을객관적으로측정할수있는표지자및평가기준의개발이미약할뿐만아니라, 항암제를끊은오랜후에도발생될수있기때문이다. 항암제는말초의감각신경, 운동신경및자율신경계의손상을유발하여증상을일으키며, 주로말초감각신경병증을유발하나, 때로는운동신경병증혹은자율신경계병증을일으키기도한다. 말초신경병증의정도는항암제의종류, 투여된용량및누적용량에의한다. 그리고, 항암제치료전의당뇨병성신경병증, 알코올성신경병증, vitamin B12 결핍장애, HIV 감염및선천성신경병증등의병력은말초신경병증발생의고위험군에속한다. 이러한말초신경병증을유발하는항암제로는 platinum 계열인, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin과 taxane 계열인, paclitaxel, docetaxel과 vinca alkaloid 계열인, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine과그외, etoposide, methotrexate, cytarabine, thalidomide, lenalidomide, bortezomib, alfa-interferon 등이있다. 이글의본론에서는항암제에의한말초신경병증정도를분류하는평가지표들과말초신경병증의예방및치료를위한약물학적인접근에초점을맞추어살펴보고자한다. 그외각항암제의말초신경병증의병리생리학적인기전, 구체적인증상및관련용량등에대해다루고자한다. 13

12 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 본 론 1. 항암제에의한말초신경병증의병리생리학적인기전항암제에의한말초신경병증의기전은아직까지잘밝혀지지않았다. 대부분항암제치료에의해이미발생된형태학적인변화에기반하여그기전을설명하고있다. vincristine은세포내 tubulin과결합하여세포내구조의변화를일으켜 axon의부종을초래하여, axon의손상을유발하고이로인해, myelin sheath의변성을가져오게되며, 결국 cell body의손상을유발하게된다고생각되고있다. cisplatin이나 carboplatin은 dorsal root ganglion 세포내축적이관찰되는것으로보아 dorsal root내의 axon의변성과 demyelination으로발생하는것으로설명되고있다. oxaliplatin은 axon이나 Schwann cell의이온을변화시켜신경탈분극자체에영향을미치어발생하는것으로알려져있다. Taxane 계열은 Schwann cell에직접영향을미쳐 axon의손상을가져오므로서신경병증을유발한다고제시되고있다. 당뇨병에의한신경병증은그기전과치료에대해많은연구가시행되어지고있다. 항암제에의한말초신경병증과는기전이다른것으로알려져있다. 고혈당으로인한신경내에 sorbitol 및대사물질의축적, 신경내에혈류공급부족, 그리고그로인한저산소증, 혈관변성등으로인한이차적인신경병증의유발이당뇨병성신경병증의원인이다. 기전의차이로인해, 당뇨병성신경증에효과가있다고알려진약제가항암제에의한말초신경병증에반드시효과가있는것은아니다. 2. 각항암제의말초신경병증임상증상각항암제마다나타나는말초신경병증의증상은다를수있으나, 크게세부분으로나누어증상을분류해보면감각이상, 운동이상, 자율신경계이상으로세분할수있다. 감각이상 (paresthesia), 감각과민 (hyperesthesia), 감각저하 (hypoesthesia), 이상감각 (dysesthesia), 통증, 저린감 (numbness), 무반사 (areflexia), 고유감각저하, 진동감각저하, 분별감각저하등은감각신경병증의증상이다. 운동신경병증으로인한증상은근력저하, 보행장애, 균형장애, 섬세한운동능력 ( 단추끼우기, 글씨쓰기 ) 소실등으로나타난다. 자율신경계이상으로인한증상은변비, 소변저류, 성기능장애, 혈압변화 ( 기립성저혈압 ) 등으로나타난다. 각항암제의누적용량및증상은다음과같다 (Table 1). 그외 Interferon-alpha에의한신경병증증상으로는 optic neuritis, blurred vision, 진동감각소실, 분별감각소실등이있다. Bortezomib은용량제한독성이말초신경병증이며, 주로감각신경병증을동반하게되고, 대략 50% 정도의환자에서나타나는것으로보고되고있다. Thalidomide는감각신경병증이주로나타나기는하나, 운동신경병증및자율신경계병증도나타날수있으며, 70% 정도의환자에서나타나는것으로보고되고있다. 3. 항암제에의한말초신경병증정도평가도구및평가지표 1) 말초신경병증의객관적인측정법 (Objective measures) 환자의주관적인증상인 touch, vibration, gait & balance, reflex, muscle strength, perception of sharp vs. dull의변화를알아보기위한방법으로여러가지도구를이용해신체검진을시행할수있다. small nerve fiber의손상으로인한 touch 감각의변화는먼저환자가눈을감은후미세한 (Semmes- Weinstein) monofilament를이용해두번측정해확인한다. 만일반응이없으면다음단계의두꺼운 14

13 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) Table 1. Signs and Symptoms for chemotherapy-induced peripheral neuropathy 약제 누적용량 임상증상 감각신경운동신경자율신경 기타 Vincristine Taxane >4 mg (Paclitaxel) > 200 mg/m 2 (Docetaxel) > 600 mg/m 2 Cisplatin > 300 mg/m 2 Carboplatin > 400 mg/m 2 Oxaliplatin > 300 mg/m 2 always rare frequent numbness paralytic ileus muscle cramps pain postural hypotension weakness Achilles tendon reflex (-) urogenital dysfunction frequent less frequent rare paresthesia hyperesthesia pain joint position sense (-) progressive paresis myalgia paralytic ileus orthostatis hypotension arrhythmia vocal cord paralysis optic neuropahty frequent absent rare ototoxicity paresthesia tinnitus tendon reflex (-) hearing loss orthostatic dysregulation vibration sense (-) muscle weakness retinal toxicity joint position sense (-) blurred vision ataxia color vision loss less frequent absent unknown paresthesia tendon reflex (-) vibration sense (-) joint position sense (-) ataxia frequent less frequent unknown cold triggerd paresthesia pain tendon reflex (-) vibration sense (-) joint position sense (-) ataxia severe paresis with Guillain-Barre syndrome like monofilament를이용해시도해본다. large nerve fiber의손상으로인한 vibration 감각의변화는 128Hz tuning fork를이용해두번째손가락혹은엄지발가락에서측정하며감각을느끼지못하면원위부에서근위부로이동하며시행한다. large nerve fiber의손상으로인한 sharp-versus-dull 감각의변화는 ( 연필같은 ) 날카로운도구와 ( 솜같은 ) 부드럽고무딘도구를무작위로이용해각각의감각을느낄수있는지측정한다. large nerve fiber의손상으로인한 deep tendon reflex 변화는 Achilles tendon과 patellar tendon에서 reflex hammer를이용해, 0( 반응없음 )-4( 강한반응 ) 반응을측정한다. large nerve fiber의손상으로인한 proprioception 감각의변화는 balance와 coordination과관련된 Romberg test, finger-to-nose test, thumb-to-finger test를이용해측정한다. 2) 신경생리학검사법말초신경병증을신경생리학적으로시행해볼수있는검사로는 nerve conduction test와 electromyography 두가지검사법이있다. nerve conduction test에서는 sensory nerve conduction의 velocity 감소, amplitude 감소, H-reflex 소실을관찰할수있다. electromyography에서는원위부근육의 denervation 소견을관찰할수있다. 그러나두가지검사법모두신경병증의조기변화를감지할수없을뿐만아니라, 검사법자체가환자에게적용하기에어려움이있는등평가도구로서한계를가지고있다. 15

14 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 3) Grading scales 항암제에의한말초신경병증정도및변화를알아보기위한 grading scale에대한연구가많았으나, 아직까지 consensus가이루어지지않은상태이다. 대부분의 grading scale은환자가느끼는주관적인증상정도와객관적인신체검진및검사결과를병합하여, 그중증도를 0( 없음 )-4( 매우심함 ) 로분류하고있다. 그러나실제로 2등급과 3등급간의구별은쉽지않은게사실이다. 가장널리사용되는 grading scale은 the World Health Organization (WHO) scale, the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale, the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) scale이다 (Table 2). 4) Quality of life 및 questionnaire tools 항암제에의한말초신경병증은일상생활의장애를초래하며환자들의신체적인그리고사회적인활동등의삶의질에직접적으로영향을미치게된다. 이러한삶의질을측정할수있는도구로개발되어진도구가있다. Functional Assessment of Cancer Therapy-Taxane scale (FACT-Taxane), Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity scale (FACT/GOG-Ntx), Qualityof-life Uniscale (single-item measurement of global QoL on a numeric analog scale from 1 to 100), Profile of Mood States (POMS) Short Form (30-item scale to assess mood states) 등이있다. 그외, Short Form- McGill Pain Questionnaire (assess different characteristics of neuropathic pain: throbbing, gnawing, shooting, aching, burning), Brief Pain Inventory-Short From (BPI), Subjective Global Impression of Change (SGI: 7-point scale), Symptom Distress Scale (5-point scale) 와같은도구들이사용될수있다. 4. 치료적접근 1) 약물학적인접근말초신경병증의예방혹은치료를위해 Amifostine, Vitamin E (alpha-tocopherol), Calcium & Magnesium infusion, Tricyclic antidepressants, Anticonvulsants, Acetyl-L-carnitine, Glutamine, Glutathione, Alphalipoic acid, Analgesics 등이연구되고있으며, 임상에서사용되고있다. 각약제에대한임상연구결과 Table 2. Grading scales for chemotherapy-induced peripheral neuropathy WHO Type Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 None Paresthesia Tendon reflex Severe paresthesia Mild weakness Intolerable paresthesia Marked motor loss Paralysis ECOG None Mild paresthesia DTR Mild constipation DTR (-) Mild weakness Severe constipation Disabling sensory loss Severe pph neuropathic pain Severe weakness Obstipation Bladder dysfunction Paralysis Respiratory dysfunction Secondary to weakness Obstipation requiring op NCI-CTC Sensory neuropathy Motor neuropathy 16 None None DTR: Deep tendon reflex Paresthesia without interfering function DTR (-) Subjective weakness without objective finding Objective sensory loss Paresthesia with interfering function without interfering activity of daily living Mild objective weakness with interfering function without interfering activity of daily living Sensory loss or Paresthesia with interfering activity of daily living Objective weakness with interfering activity of daily living Permanent sensory loss with interfering function Paralysis

15 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 들은신경병증의증상을호전시키거나발생을감소시키는긍정적인결과도있으나, 여러임상연구결과들이일관되지는않으며, meta-analysis 자료에서도신경병증의예방및치료에아직까지효과가밝혀진약제는없는상태이다. 이글에서는임상연구를바탕으로각약제에대해살펴보고자한다. Amifostine (ethyol) 은 thiophosphate cysteamine analog로서, 암조직과비교해정상세포내에서 alkaline phosphatase에의해보다더효과적으로활성형인, 유리 thiol 형태로대사되어, free radical을소멸시키고, DNA-DNA interstrand cross-link 및 platinum-dna adduct를감소시키어방사선및항암제에의한세포독성을방어하는것으로생각되고있다. 투여방법은 amifostine 740 mg/m 2 을 10분간정주하는것이고, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, oxaliplatin 약제에대한임상연구가진행되었다. oxaliplatin과관련된연구에서는, 전이성대장암환자 15명에서발생된 WHO 2도 /3도(12명/3명) 의신경병증에대해 amifostine 500 mg을피하로투여하여 10명의환자에서증상의호전을관찰하였다. amifostine의신경병증예방효과를알아보기위해 paclitaxel과 cisplatin 병행요법을투여받는부인암환자를대상으로 2상임상연구가진행되었으나, NCI-CTC 2도-4도신경병증이 27명중 4명에서발생되어 amifostine의신경병증예방효과가없는것으로보고하였다. 고용량의 paclitaxel을투여받은유방암환자중 amifostine을투여한군과항암제만투여한군의예방효과에차이가있는지를분석하였으나, 두군의신경병증발생및증상완화에는차이가없었다. 진행성난소암환자에게 paclitaxel과 carboplatin을투여시 amifostine의신경병증예방효과를알아본무작위 2상임상연구에서는 NCI-CTC 신경감각병증및객관적인신경평가는대조군에비해향상된것으로나타났으나, 환자의 global health status-quality of life' 를호전시키지는못했다. paclitaxel이주가된연구결과뚜렷한예방효과를관찰하지못한것은 amifostine의작용기전이 DNA내에서일어나므로 paclitaxel의작용기전과차이가있기때문으로추정되고있다. Vitamin E(alpha-tocopherol) 는항산화제 (antioxidant) 로서세포막을보호하는역할을하게된다. cisplatin 으로인한신경병증은그기전으로활성화산소와의관련성이제시되고있으며, 체내항산화제가낮으며, vitamine E 부족시보이는신경병증의증상및병리기전과유사한양상이어 vitamin E와관련되었을가능성을시사하고있다. 투여용량및방법은하루에 vitamin E mg을경구로복용하였고, 항암치료시작전부터종료후 3개월까지투여하였다. cisplatin을투여받는고형암환자에게 vitamin E 를투여한군 (13명) 과항암제만투여한군 (14명) 의신경병증발생율및정도를분석한결과, 발생율 (30.7% vs. 85.7%; p<0.1) 및장애정도 (2 vs. 4.7; p<0.01) 모두감소됨을관찰하였다. 다른연구에서도 cisplatin과 paclitaxel을투여한고형암환자 (31명) 에서 vitamin E를투여하여신경병증예방효과를알아본결과, 발생율 (25.0% vs. 73.3%; p=0.019) 및장애정도 (3.4 vs. 11.5; p=0.026) 를감소시킴을관찰하였다. 그러나대상환자수가적어보다많은환자를대상으로한연구가필요하다. Calcium & Magnesium 투여는 oxaliplatin에의해손상된감각신경의 sodium channel과관련되어세포막을안정시키는작용을하게된다. oxaliplatin의대사물인 oxalate이 Ca 및 Mg의 chelator로서작용하여결국급성신경독성을유발하는한기전으로생각되고있다. 투여용량및방법은 calcium gluconate 1g 및 magnesium sulfate 1g을 oxalipaltin 투여전과종료후정맥주사하는것이다. 진행성대장암에서 FOLFOX 요법을투여받은 161명의환자에서 Ca & Mg을투여받은 96명과투여받지않은 65명을후향적으로분석한결과, 급성부작용빈도 (0% vs. 9%; p=10-8), 신경병증빈도 (20% vs 45%; p=0.03) 및신경병증으로인해치료를종료한환자비율 (4% vs 31%; p= ) 모두 Ca & Mg 투여군에서낮은결과를보여 Ca & Mg 투여로 oxaliplatin의부작용발생을감소시킬수있을것으로보고하였다. 이후전이성대장암에서 CONCEPT (the Combination Oxaliplatin Neuropathy Prevention Trial) 연구가전향적으로 17

16 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 진행되었으나, 174명의중간분석결과 Ca & Mg 투여군에서반응율이유의하게낮게보고되어이연구는종료되었고, 대장암의보조요법에서의 Ca & Mg 투여에의한예방효과를연구하던다른임상연구들도모두종료되었다. Ca & Mg 투여는급성신경병증증상이동반되는환자에국한하여고려해볼수있을것이다. 삼환계항우울제 (Tricyclic antidepressant) 의통증조절기전은잘밝혀져있지않으나, 신경시냅스내 serotonin, norepinephrine 같은 monoamine을증가시켜중추신경내에서통증조절기관에작용을나타내는것으로추정된다. amitriptyline, nortriptyline (sensival), imipramine, clomipramine등의약제가이에속하며, 당뇨병성신경병증및기타신경병증에대해효과가있는것으로많은연구결과에서보고되었다. 항암제에의한신경병증의치료제에관련된연구는 cisplatin으로인해신경병증이발생된환자 51명을대상으로 Nortriptyline을투여한 crossover로계획된 3상임상연구가있다. nortriptyline의용량은 25 mg에서최대 100 mg까지단계적으로증량하였다. nortriptyline은환자의전반적인삶의질이나일상생활의문제에있어서는효과를보이지못했으나, 대조군과비교해 통증 10점경감효과 분석시통증조절에는효과가있었다 (69% vs. 27%;p=0.06). 최근보고된 Amitriptyline을항암제로인해적어도 VAS 3점이상의신경병증을호소하는 44명에게 10mg에서시작하여최대 50mg 투여한연구결과, 전반적인효과나삶의질의호전을보이는경향이었으나, 신경병증증상에서는통계학적으로효과가없는것으로나타났다. amitriptyline의용량이적었던것이한원인으로분석되었으며, amitriptyline은다른신경병증연구에서는최대 150mg까지투여할수있는것으로보고하였다. 항경련제는신경세포의 sodium channel 혹은 calcium channel을억제하므로서신경병증에대한작용을나타낸다. sodium channel 억제재인 Carbamazepine은 mg을경구로투여하며, 3-6 mg/l 정도의혈중농도를유지하도록한다. carbamazepine은 oxalipaltin으로인한급성부작용을나타내는환자 25명에게투여되었던연구에서는임상적인효과를나타내지못했다. 최근무작위 2상연구에서도 carbamazepine의 oxaliplatin에대한예방효과를 36명의환자에서분석하였으나, 대조군과비교해차이가없는것으로나타났다. 그러나 oxaliplatin을투여하는환자 10명을대상으로한신경병증예방에대한연구에서는, historical control 30% 에비해 WHO 2도이상의신경병증이발생되지않아, 예방에효과적인것으로분석되었다. 항경련제중 calcium channel을억제하는 gabapentin (neurontin) 은 300 mg으로시작하여최대 2700 mg까지단계별로증량하여투여한다. 최근항암제에의한신경병증이있는 115명을대상으로시행한 3상연구결과, 대조군과비교해증상의호전이없어효과적이지않은것으로분석되었다. Acetyl-L-carnitine (carnitile, nicetile) 은 acetyl-coa을조절하는작용을하며세포막의안정화에기여한다. 투여방법은 1 gram을매일 10일간정맥주사하거나, 1 gram을하루에세번 8주간복용토록한다. paclitaxel 혹은 cisplatin으로인한신경병증이발생된 30명미만의환자를대상으로한두종류의연구가있으며, 환자의증상과신경학적인검사법모두에서호전을관찰할수있었다. 그러나이연구결과는환자수가적으며, 비무작위연구결과이므로결과해석에제한을가지고있다. Glutamine은아미노산으로빠르게증식하는세포의에너지원으로사용되며, 신경성장인자를조절하는것으로알려져있다. 투여방법은항암치료종료후 10 gram을하루에세번혹은 15 gram을하루에두번복용토록한다. 고용량의 paclitaxel을투여받는 45명가량의환자를대상으로하는두종류의연구가있으며, glutamine을투여한군이 paclitaxel만을받은군에비해환자의증상호소및신경학적검사모두신경병증의발생빈도및정도가낮았다고보고하였다. oxaliplatin을투여받는전이성대장암 18

17 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 환자 86명에서시행된연구결과도 glutamine을투여받은환자에서신경병증의발생율이낮은것으로분석되었다 (11.9% vs. 31.8%). glutamine의효과를확인하기위해추후보다많은환자를대상으로한무작위연구결과가필요하겠다. Glutathione은중금속에대한강한친화력을갖는 thiol tripeptide이다. 투여방법은항암치료바로전 glutathione 1500mg을 15분간정맥으로투여한다. cisplatin과 oxaliplatin에대한 glutathione의예방효과를분석한세가지의 3상임상연구가있다. cisplatin을투여받는진행성위암환자 50명중 glutathione을투여한 25명에서신경병증증상 (17% vs. 88% at week 15; p=0.0001) 및신경학적검사에서모두신경병증의발생빈도를낮추었다. cisplatin을투여받는 151명의난소암환자중 74명은 glutathione 3000 mg을 3주간격으로정맥으로투여받은결과, 항암치료를더오래지속할수있었고, 신경독성을포함해독성이적게관찰되었다. 전이성대장암환자 52명을대상으로 oxaliplatin을투여하며 26명에서는 glutathione 을동시에투여했던무작위 3상연구에서도, 8주째관찰한 NCI-CTC 2도이상의신경병증 (9.5% vs. 58%; p=0.003) 이 glutathione 투여군에서현저히적게관찰되었다. 추후 glutathione에대한항암제에의한신경병증의치료제로서의역할도무작위 3상연구를통해밝혀져야할것이다. Alpha-lipoic acid (thiotacid HR) 는항산화제이며, 다른항산화제인 glutathione, vitamin C & E의재활용에관여하는것으로알려져있다. 투여방법은 alpha-lipoic acid 600 mg을 3-6주간매주정주하며, 이후 600 mg을하루에세번증상이완전히회복될때까지매일투여한다. oxaliplatin, docetaxel과 cisplatin 투여시발생된신경병증에대한연구가있다. 진행성대장암환자 15명에서발생된신경병증에 alpha-lipoic acid을투여한결과, 8명 (53%) 의환자에서증상의개선을관찰하였다. docetaxel과 cisplatin 투여로인해 WHO 신경병증 2도이상의증상을호소하는환자 14명에게투여한결과, 8명의환자에서증상의호전을가지고왔다. 추후효과를입증하기위한대규모의무작위 3상연구가필요하겠다. 이외에도, Venlafaxine (Efexor XR), N-acetylcysteine, Corticosteroids, Nimodipine, Recombinant human leukemia inhibitory factor, Melatonin, Sodium Thiosulfate (ametox), Multi-B complex vitamins 등에대한연구가진행중이다. 2) 비약물학적인접근말초신경병증을가지고있는환자들은감각소실로인해, 온도의변화로인해그리고주변환경으로인해상해를입기쉽다. 그러므로, 환자자신의안전에대한교육이반드시이루어져야한다. 또한, 자율신경계의이상을동반한환자의경우, 기립성저혈압혹은변비등발생시대처하는방법에대해교육이필요하다. 말초신경병증을악화시키는유발요인을피해야하며, 특히 oxaliplatin 투여시찬공기, 차가운물등을피해야할것이다. 보조기의사용은하지의균형을유지하는데도움이되며직접적인신경병증의호전을가져오지는않으나, 여러위험상황에서환자를보호할수있는장점이있다. 신체활동및운동을통한신경병증의치료나예방은항암제가아닌다른원인에의한신경병증에서연구된바, 기능적인면에서향상은가져오지못했으나, 소실된근력을회복하여운동범위를유지할수있도록하였다. 0.05% capsaicin (zostrix Hp) 연고를도포하여신경병증을완화시켰다는보고도있으나피부발적등피부부작용이나타날수있고, 치료제로서의역할은불분명한상태이다. 19

18 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 결 론 말초신경병증은항암제치료의용량제한독성으로남아있으며, 치료를중단하거나용량을감량하도록함으로서치료효과에영향을미치게될뿐만아니라, 치료를받는환자들의삶의질에영향을미치는주요한부작용중의하나이다. 현재말초신경병증에대한치료및예방을위해기대되는약제들이있기는하나, 대부분적은환자수를대상으로비무작위연구로진행되었으며, 결과분석도구의표준화가제대로이루어지지않은상태이다. 추후이러한제한점을극복하며환자의삶의질을포함한표준화된평가도구를이용하여임상연구가진행되어야할것이다. 참고문헌 1. Neurological complications of cancer chemotherapy. Hildebrand J. Curr Opin Oncol Jul;18(4): Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds. Albers J, Chaudhry V, Cavaletti G, Donehower R. Cochrane Database Syst Rev Jan 24;(1):CD Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Visovsky C. Cancer Invest Jun;21(3): Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Quasthoff S, Hartung HP. J Neurol Jan;249(1): Pitfalls in grading severity of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Postma TJ, Heimans JJ, Muller MJ, Ossenkoppele GJ, Vermorken JB, Aaronson NK. Ann Oncol Jul;9(7): Measuring the side effects of taxane therapy in oncology: the functional assesment of cancer therapy-taxane (FACT-taxane). Cella D, Peterman A, Hudgens S, Webster K, Socinski MA. Cancer Aug 15;98(4): Psychometric evaluation of the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (Fact/GOG-Ntx) questionnaire for patients receiving systemic chemotherapy. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH, Lurain JR, Fishman DA, Hunt TL, Cella D. Int J Gynecol Cancer Nov-Dec;13(6): The short-form McGill Pain Questionnaire. Melzack R. Pain Aug;30(2): Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Cleeland CS, Ryan KM. Ann Acad Med Singapore Mar;23(2): Quality of life in hospice patients. A pilot study. Bretscher M, Rummans T, Sloan J, Kaur J, Bartlett A, Borkenhagen L, Loprinzi C. Psychosomatics Jul-Aug;40(4): Neuroprotection with amifostine in the first-line treatment of advanced ovarian cancer with carboplatin/paclitaxel-based chemotherapy--a double-blind, placebo-controlled, randomized phase II study from the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologoie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Hilpert F, Stähle A, Tomé O, Burges A, Rossner D, Späthe K, Heilmann V, Richter B, du Bois A; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologoie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Support Care Cancer Oct;13(10): Neurophysiological study of peripheral neuropathy after high-dose Paclitaxel: lack of neuroprotective effect of amifostine. Openshaw H, Beamon K, Synold TW, Longmate J, Slatkin NE, Doroshow JH, Forman S, Margolin K, Morgan R, Shibata S, Somlo G. Clin Cancer Res Jan 15;10(2): Limited access trial using amifostine for protection against cisplatin- and three-hour paclitaxel-induced neurotoxicity: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Moore DH, Donnelly J, McGuire WP, Almadrones L, Cella DF, Herzog TJ, Waggoner SE; Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol Nov 15;21(22):

19 이재진 : 항암제에의한말초신경병증 (Chemotherapy-Induced peripheral Neuropathy) 14. Subcutaneous administration of amifostine: a promising therapeutic option in patients with oxaliplatin-related peripheral sensitive neuropathy. Penz M, Kornek GV, Raderer M, Ulrich-Pur H, Fiebiger W, Scheithauer W. Ann Oncol Mar;12(3): Vitamin E for prophylaxis against chemotherapy-induced neuropathy: a randomized controlled trial. Argyriou AA, Chroni E, Koutras A, Ellul J, Papapetropoulos S, Katsoulas G, Iconomou G, Kalofonos HP. Neurology Jan 11;64(1): A pilot study on the relation between cisplatin neuropathy and vitamin E. Bove L, Picardo M, Maresca V, Jandolo B, Pace A. J Exp Clin Cancer Res Jun;20(2): Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. Pace A, Savarese A, Picardo M, Maresca V, Pacetti U, Del Monte G, Biroccio A, Leonetti C, Jandolo B, Cognetti F, Bove L. J Clin Oncol Mar 1;21(5): Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, Guérin-Meyer V, Ifrah N, Morel A, Gamelin E. Clin Cancer Res Jun 15;10(12 Pt 1): Use of calcium and magnesium salts to reduce oxaliplatin-related neurotoxicity. Hochster HS, Grothey A, Childs BH. J Clin Oncol Sep 1;25(25): Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no impact on its efficacy. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V, Gamelin E, Tournigand C, de Gramont A. J Clin Oncol Mar 1;26(7):1188-9; author reply Amitriptyline in the treatment of chemotherapy-induced neuropathic symptoms. Kautio AL, Haanpää M, Saarto T, Kalso E. J Pain Symptom Manage Jan;35(1): Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Soori GS, Tirona MT, Rowland KM Jr, Stella PJ, Johnson JA. Pain Jul;98(1-2): Carbamazepine for prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer: final results of a randomised, controlled, multicenter phase II study. von Delius S, Eckel F, Wagenpfeil S, Mayr M, Stock K, Kullmann F, Obermeier F, Erdmann J, Schmelz R, Quasthoff S, Adelsberger H, Bredenkamp R, Schmid RM, Lersch C. Invest New Drugs Apr;25(2): Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability. Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. J Clin Oncol Apr 1;20(7): Prevention of oxaliplatin-induced neuropathy by carbamazepine. A pilot study. Eckel F, Schmelz R, Adelsberger H, Erdmann J, Quasthoff S, Lersch C. Dtsch Med Wochenschr Jan 18;127(3): Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial (N00C3). Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, Loprinzi CL, Soori GS, Nikcevich DA, Warner DO, Novotny P, Kutteh LA, Wong GY; North Central Cancer Treatment Group. Cancer Nov 1;110(9): Symptomatic and neurophysiological responses of paclitaxel- or cisplatin-induced neuropathy to oral acetyl-l-carnitine. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, Ravaglia S, Capri G, Cundari S, Zanna C, Gianni L. Eur J Cancer Aug;41(12): A pilot study on the effect of acetyl-l-carnitine in paclitaxel- and cisplatin-induced peripheral neuropathy. Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. Tumori Mar-Apr;91(2): Oral glutamine is effective for preventing oxaliplatin-induced neuropathy in colorectal cancer patients. Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chen WS, Jiang JK, Wang HS, Chiou TJ, Liu JH, Yen CC, Chen PM. Oncologist. 21

20 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 2007 Mar;12(3): Glutamine as a neuroprotective agent in high-dose paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a clinical and electrophysiologic study. Stubblefield MD, Vahdat LT, Balmaceda CM, Troxel AB, Hesdorffer CS, Gooch CL. Clin Oncol (R Coll Radiol) Jun;17(4): Reduction of paclitaxel-induced peripheral neuropathy with glutamine. Vahdat L, Papadopoulos K, Lange D, Leuin S, Kaufman E, Donovan D, Frederick D, Bagiella E, Tiersten A, Nichols G, Garrett T, Savage D, Antman K, Hesdorffer CS, Balmaceda C. Clin Cancer Res May;7(5): Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P, Baldelli AM, Beretta GD, Ubiali E, Catalano G. J Clin Oncol Aug 15;20(16): Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatin-based chemotherapy in advanced gastric cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, Fronzoni M, Catalano G. J Clin Oncol Jan;13(1): Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin: results of a double-blind, randomised trial. Smyth JF, Bowman A, Perren T, Wilkinson P, Prescott RJ, Quinn KJ, Tedeschi M. Ann Oncol Jun;8(6): Effective treatment of oxaliplatin-induced cumulative polyneuropathy with alpha-lipoic acid. Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. J Clin Oncol Aug 1;20(15): Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by alpha-lipoic acid. Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Ann Oncol Feb;14(2):

21 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II Management of Refractory Cancer Pain 성균관의대삼성서울병원혈액종양내과 안진석 암환자의약 70% 까지투병과정중통증을경험할수있다. WHO에서제시된암성통증지침과같이단순하고체계적인접근의진통제사용으로대부분의암성통증은조절할수있다. 그러나약 10~20% 의환자는일반적인암성통증지침에따른진통제투여에반응하지않으며 morphine과같은강한마약성진통제로통증조절이잘되지않는다. 마약성진통제에잘반응하지않은이런통증에대해 paradoxical pain, opioid insensitivity, opioid unresponsiveness, opioid resistance 등과같은여러용어가사용되면서혼동을더하고있다. 암성통증을잘조절할수있는정도를결정하는데중요한요소는 opioid responsiveness이다. 따라서소위 refractory cancer pain을 opioid partially responsive pain, opioid unresponsive pain, opioid-induced pain 으로분류할수있다. Opioid partially responsive pain 잘조절되지않는암성통증의대부분은이부류에속한다. 마약성진통제의용량을 nociceptive pain 을조절하는데필요한수준으로도달하는데있어가장중요한문제는부작용이다. 또다른문제는통증발생의병태생리로통증의어떤요소는마약성진통제에반응하지않을수있는 N-methyl-d-aspartate (NMDA) complex와연관되어있다. 이를해결하기위해다음과같은방법이있다. 1. 적극적인부작용관리이를통해 therapeutic window를넓혀더고용량의적극적인마약성진통제의사용을가능케한다. 오심, 구토는대개수일이내에내성 (tolerance) 이발생하나지속적일경우항구토제를사용한다. 의식혼돈은진행된암환자에서여러원인으로발생할수있다. 마약성진통제가그원인으로강력히의심될때는사용중인마약성진통제를중지하고다른진통제로교체하는것이필요하다. 일부환자는수분보충, benzodiazepine과같은약물에의해증상이호전될수있다. 간대성근경련증 (myoclonus) 은가능하다면마약성진통제의용량감소, 다른진통제로의교체, benzodiazepine 추가등으로대개조절할수있다. 졸음 (drowsiness) 은 methylphenidate와같은 psychostimulant로치료할수있다. 23

22 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 2. 마약성진통제의요구량을감소시킬수있는약물 amitriptyline과같은삼환계항우울제, carbamazepine과같은항경련제, glucocorticoids, NSAID 등독립적인진통효과가있는보조약물을함께투여하는것이한방법이될수있다. NMDA antagonist (ketamine), clonidine과같이마약성진통제의진통효과를상승시키는약물이또다른전략이될수있다. 3. Opioid switch (opioid rotation) 어떤마약성진통제의용량제한독성으로반응성이불충분한것으로확인된경우다른마약성진통제로전환하는것을 opioid rotation이라한다. 이방법은한개인에서서로다른마약성진통제에대한반응이다양하며다른약물로전환할경우진통효과와부작용의균형이더좋아질수있다는임상적관찰에근거하고있다. 동등진통용량표는여러마약성진통제의상대적효능에대한근거중심자료를제공해준다. 이수치는마약성진통제에제한적으로노출된암환자에서시행된잘고안된일회용량분석에서나온것이다. 그러나동등진통용량표는마약성진통제의전환을고려할때용량을결정하는데있어개략적인지침만을제공해준다. 대부분의경우안전성확보를위해새로운약에대해계산된동등진통용량을낮추어야한다. 임상적경험에따라계산된동등진통용량에서 25~50% 감소하여투여를시작한다. 두가지의예외가있는데첫째는경피용펜타닐 (transdermal fentanyl) 로안전성요소를감안하여전환지침을마련하였기때문에대부분의환자에서추가적인용량감소가필요하지않다. 두번째예외는 methadone으로전환하는경우이다. 모르핀과같이순수한 mu agonist에서 methadone으로전환할때는예상보다더강한효과가나타날수있기때문에계산된동등진통용량에서 75~90% 의큰용량감소가필요하다. 일단계산된동등진통용량에서 25~50% 감량 (methadone의경우 75~90% 감량 ) 한환자의상태와조절되지않은통증의정도에따라추가적인용량조정을고려해야한다. 고령이거나심각한심장, 폐, 간, 신장질환이있는경우새로운마약성진통제를 50% 이상감량할수도있다. 반면에환자가심한통증을갖고있는경우통상적인감량을하지않고계산된동등진통용량으로새로운진통제를투여할수있다. Table 1. 동등진통용량 약물 비경구 동등진통용량 경구 반감기 (hours) Morphine ~3 Hydromorphone ~3 Oxycodone 20 2~3 Levorphanol ~15 Methadone ~>150 Fentanyl (transdermal) 16~24 24

23 안진석 : Management of Refractory Cancer Pain Table 2. 경피용펜타닐용량표 IV/SC morphine Oral morphine Transdermal fentanyl 20 mg 60 mg 25 ug/h 40 mg 120 mg 50 ug /h 60 mg 180 mg 75 ug/h 80 mg 240 mg 100 ug/h 4. 비약물학적방법 다른강의록참조 Opioid-unresponsive pain 대부분의암성통증은어느정도마약성진통제에반응한다. 이는아마도하나의기전만을갖는암성통증은거의없기때문이다. 따라서암성통증이마약성진통제에완전히반응하지않는경우는드물다. 그러나신경병성통증, 휴식상태에서의자연발생적통증과움직이면악화되는통증등은매우조절하기힘들어완전히마약성진통제에반응하지않는경우도있다. 이런경우종양자체에대한치료와더불어보조진통제를적절히사용해야한다. 비약물학적인치료도적극적으로고려해야한다. 통증전달로가고정된것이아니기때문에조절되지않은통증으로 neuroplasticity가매우빨리발생할수있으며그결과사용중인어떤전통적인진통제에도반응하지않는기능적변화가올수있다. 따라서가능한빨리통증조절을빨리이루는것이중요하다. 만일환자가척수마취나신경차단술과같은중재적시술이더필요한통증을갖고있다면이의시행을위한적절한평가가최대한효과적으로이루어져야한다. 1. 암에의한뼈통증이는배경통증 (background pain), 휴식상태에서의자연발생적통증과움직임과연관된통증으로이루어져있다. 배경통증은마약성진통제에의해대개조절되지만휴식상태에서의자연발생적통증과움직임과연관된통증은어려운문제이다. 방사선치료, 수술과보조기구등이모두대단히중요하지만암에의한뼈통증은기능에큰영향을미치기때문에삶의질을극히저하시킨다. 2. 신경병성통증삼환계항우울제와항경련제가신경병성통증의주요한보조진통제이다. 그러나모든환자가반응을보이지는않으며대부분의어려운통증증후군에서는 NMDA complex가관련되어있다. NMDA 길항제인 ketamine이암성통증에사용되고있다. Opioid-induced pain 마약성진통제의부작용이점차증가하면서조절되지않는통증으로나타날수있다. 이런환자들은 25

24 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 마약성진통제의부작용으로흔히의식이혼돈상태에있기때문에평가가어렵다. 신장혹은간기능이악화되는환자의경우, 임종이가까운환자에서이전에통증이잘조절되다통증이점차증가하는경우, 마약성진통제의용량이최근빠르게증가하는경우, 마약성부작용의징후가있으면서통증이점차증가하는경우등에이를고려해야한다. 면밀한평가, 수분보충, 마약성진통제의감량혹은다른진통제로의교체, 의식혼돈의치료등이주요한치료법이다. 참고문헌 1. Fallon MT. When morphine does not work. Support Care Cancer 2008 Epub ahead of print. 2. Indelicato RA, Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol 2002;20: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 1. Clinical considerations. J Pain Symptom Manage 2001;21: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid pooly-responsive cancer pain. Part 2. Basic mechanisms that could shift dose-response for analgesia. J Pain Symptom Manage 2001;21: Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage 2001;21:

25 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II 암성통증의 Nonsurgical Intervention 울산의대서울아산병원마취통증의학과 신진우 암환자의삶의질은통증에의해가장크게영향을받으며따라서암환자에서통증을조절하고동반증상을조절하는것이중요한치료목표가된다. 우리나라에서는매년 12만명정도의새로운암환자가발생하고이중 6만 5천여명은암으로사망하고있으며절반이상이통증으로고생하고있다. 암과관련된통증의정도는암의형태나시기에따라다르지만암으로진단을받았을때나중간정도진행된단계에서이미 30-45% 의환자에서중등도의통증을호소하며, 진행된암의경우에는 75-90% 에서통증을호소하고있으며 25% 는적절한통증치료를받지못한채사망에이르고있다. 암성통증을적절히완화시켜주는것이중요하며그렇지못한경우환자의활동, 식욕그리고수면의장애가발생할수있고, 신체적, 정신적으로황폐하게되어치료에대한의욕을상실케한다. 또한통증자체가환자의면역기능을심하게감소시킬수있기때문에암의전이를촉발하거나감염을일으켜서수명을단축시킬수있다. 그러므로삶의질을유지하기위한목적외에도환자의여생연장을위해적극적인통증치료가매우중요하다. 대부분의암성통증은 WHO의암성통증관리지침에의한치료로조절가능하다고하지만실제로는그치료가부적절하게이루어지고있는경우가많다. 암성통증치료가부적절하게이루어지는원인으로는마약중독이나부작용에대한두려움, 암성통증관리에대한지식부족, 부적절한통증평가, 마약사용에대한법적규제등을열거할수있다. 암성통증의 75-85% 는비주사요법 ( 경구, 경피, 좌약 ) 으로대부분조절이가능하나 5-20% 는주사가필요하고 2-6% 는경막외강진통이, 1-5% 는신경블록등침습적인치료가필요하다. 최근 3단계 WHO의암성통증관리지침에 interventional technique을포함시킨 4단계암성통증관리지침이필요하다는의견이많다. 약물요법으로잘조절되지않는다면마지막단계로침습적인치료가이루어져야한다는의미다. 하지만마지막단계로침습적인치료를시도할경우환자의상태가너무악화되어침습적인치료를견디기힘들거나전이에의해침습적인치료가불가능할수있어서전신상태가좋고통증부위가가급적국한되어있는초기부터약물요법과함께침습적인치료가함께이루어지는것이좋다는의견이많다. 특히초기부터의적극적인침습적치료는통증을감소시켜투여되는마약등의진통제용량을줄일수있다. 27

26 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 정맥주사용자가통증조절기구 (IV patient-controlled analgesia: PCA) 암성통증초기에약물의경구투여로조절이되지않거나경구투여가어려운경우정맥주사로마약성진통제를투여하게되는데이는환자의통증변화에따라적절한조절이어렵다는단점이있다. IV PCA는약물의양을미리결정하여약물주입기나일회용주입기를장치하고지속적으로약물이투여되게하는장치이다. 이는환자가통증이심할경우버튼을누르는등의간단한조작으로미리결정된안전한용량의약이더투여될수있도록조정이가능하여환자가스스로통증을조절할수있다는장점이있다. 신경블록법 (nerve block) 암성통증은대부분진행성이기에결국은강한아편유사제를사용하게되고그에따는부작용으로고통이가중될것이예상되므로통증이국한적인경우에는신경블록을일찍고려하는것이좋다. 신경블록은초기국소마취제나스테로이드등의단독또는혼합해서사용하여신경을파괴시키지않으면서통증을감소시키는방법이있고 alcohol, phenol 또는고주파등을이용하여신경을파괴시켜통증전달을차단시키는방법이있다. 신경파괴시지속시간은약제나방법에따라차이가있지만 3-6개월정도효과가지속된다. 신경파괴에의한신경블록은시술전국소마취제등으로진단적차단술을시행하여신경이파괴된후의통증감소정도및부작용등을미리확인해보는작업이선행된다. 신경차단의장점은장기간통증제거가가능하고반복시술도가능하며입원일수를단축시킬수있고진통제사용량을줄이거나투약을중지하고여생을보낼수있다는것이고, 단점으로는국부에마비같은합병증이생길수있고차단후 1-2일간입원이필요할때도있다. 신경블록은체성신경블록 (somatic nerve block) 과교감신경블록 (sympathetic nerve block) 으로나눌수있다. 1. 체성신경블록암과관련되어국소적통증이있는경우통증을전달하는말초체성신경을찾아시행하는방법이다. 안면부의삼차신경, 안면신경, 몸통의늑간신경, 어깨의어깨위신경 (suprascapular nerve) 등접근이가능한대부분의신경에적용이가능하다. 체성신경은지각신경과운동신경을포함하므로신경파괴제또는고주파에의한체성신경블록은근력저하나운동마비. 배변, 배뇨곤란등의기능장애를초래할수있으므로암후기에암성통증및이차적인난치통을치료하는데에극히제한적으로사용된다. 하지만최근박동성고주파가개발되어감각또는운동신경에영향없이체성신경에의한통증을감소시킬수도있다. 2. 교감신경블록복부내장의통증은교감신경을통해전달되므로내장통증에서교감신경에대한신경파괴제의사용은매우효과적인제통방법이될수있다. 교감신경의경우신경파괴제를사용하여도지각탈실이나운동기능의상실없이제통효과를얻을수있으므로적극적으로시행하는것이바람직하고적절한시기 28

27 신진우 : 암성통증의 Nonsurgical Intervention 에시행된다면유효성이크다. 하지만신경파괴제를사용하기전에진단적신경블록을국소마취제로시행하여효과를확인하고하는것이좋다. 1) 복강신경총블록 (Celiac Plexus Block: CPB) 상복부암성통증에가장효과적인제통방법이며블록직후 80-90% 에서만족할만한효과를얻을수있다. 복부내장장기의암에의한복부배부통에가장먼저선택되어야할방법이며적응증은하부식도부터상행졀장까지의상복부내장통증, 췌장암이나대동맥주위림프절종창에의한복강신경통의자극상태, 간암, 또는전이성간종양에의한간피막의긴장에의한통증, 콩팥, 상부뇨관의통증, 내장측복막의병변등이좋은적응이된다. 병변이체성신경까지파급되어지각저하나근력저하가초래된경우또는복벽까지퍼져있거나복수가많이찬경우등은효과를얻을수없다. 그러므로통증의악화가예상되는경우통증발생초기에시행하는것이좋다. 복부의교감신경에대한파괴이기때문에장운동을항진시켜변비등을개선시킬수있지만장폐쇄가있는경우는금기이다. 29

28 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 시술로인한부작용이나합병증은요통, 기립성저혈압, 설사등이발생할수있지만일시적인경우가많다. 시술시신경파괴제가체성신경에까지퍼져하지운동신경약화, 감각이상등이발생할수있지만주의를기울인다면가능성은매우적다. Alcohol 이나 phenol 등의신경파괴제를사용한경우요부체성신경에확산되는것을막기위해 2-3시간동안시술받은자세를유지해야하는단점이있다. 서울아산병원에서복부암성통증환자에게 1년에 100건이상시행되는보편적이고효과적인치료방법이다. 2) 상하복신경총블록 (Superior hypogastric plexus block) 하복부나골반내장기에서유래한암성통증인자궁암, 난소암, 직장암등에유효한방법이다. 3) 요부교감신경절블록 (lumbar sympathetic block) 좌골신경등에종양이침윤되어있거나하지의림프부종, 하복부및서혜부, 회음부통증등에유용하다. 하지의혈관기능장애시혈액순환을증가시키고통증을감소시키는데도유용하고하지에교감신경과연관된신경병증통증에서효과를보이는경우도많다. 4) 외톨이신경절블록 (Ganglion Impar block) 직장암등에의해발생하는항문주위통증에유용하다. 척추체성형술 (Vertebroplasty) 과풍선후만성형술 (Balloon kyphoplasty) 골다공증또는사고에의해발생하는급성척추체의압박골절의치료에주로사용되는방법이다. 골절된척추내로세멘트 (polymethylmethacrylate) 를주입하여척추체의모양을어느정도회복시키고통증을감소시키는방법이다. 암의척추내전이또는 multiple myeloma 등에의해발생하는골절이나통증에도척추체성형술을시행하여효과를보는경우가많다. 이때주입된시멘트는척추의안정화에도움을주고통증을전달하는신경말단을시멘트주입시발생하는열로파괴시키는기능을하여통증을감소시킨다. 척추전이시시행하는방사선치료는암조직을억제하고통증을감소시키는기능을하지만통증감소시키는데시간이많이걸리고척추체의안정화에는도움을주지못하기때문에방사선치료와더불어척추체성형수술을함께시행하는것이좋다. 척수신경자극기삽입술 (implantation of spinal cord stimulator) 암성통증의경우는잘시행하지않는방법이지만암에의한신경손상으로신경병증통증이동반되고다른치료에반응이없는여명이 1년이상남은환자에서시도해볼수있다. 진행성암은통증이더욱심해지는경향이있는데마약성진통제의증량에도통증이잘조절되지않고닿기만해도아프거나 (allodynia), 타는듯한통증 (burning pain), 약한자극에도심하게아픔을호소하는등 (hyperalgesia) 일반적인통증과다른양상이보이면신경병증통증이동반되었을가능성이있기때문에신경병증통증의치료약을함께투여하고적극적인신경치료가필요하다. 만약이에반응이적은여명이 1년이상남은환자라면척수신경자극기의삽입이고려된다. 30

29 신진우 : 암성통증의 Nonsurgical Intervention 척수진통법 경막외강이나지주막하강내로약물을투여하는방법으로, 경부에서천추부까지광범위하게통증조절이가능하다. 전시적통증, 널리퍼져버린통증, 양측또는중심부의통증특히체간이나하지에오는통증에효과적이다. 투여되고있는마약제의용량이너무높거나다른방법으로의약제주입이어려울때또는부작용이심해증량할수없을때이방법을고려한다. Morphine이가장흔히사용되며 hydromorphone, fentanyl, sufentanil 등도사용된다. 1. 경막외자가통증조절기구 (Epidural patient-controlled analgesia: Epidural PCA) 척추경막외강진통법은매우얇은지속적약물투여용 catheter를척수의경막외강이라는곳에삽입하여자가통증조절기구에의해약물이투여되도록하는방법으로먹는약에비해서는 1/10, 정맥투여에비해서는 1/3의마약성진통제의투여용량만으로만족할만한진통효과를기대할수있다. 환자에따라저농도의국소마취제나보조제등을첨가하면더강력한진통효과와부작용의감소를유도할수있고사용되는마약성진통제의양을줄일수있다. 국소마취제를함께사용하는경우통증부위에해당하는척수분절근처에 catheter가거치되는것이좋다. 단점으로는시술시의위험성외에간혹 catheter를통해또는 catheter 주위로감염이발생하여뇌척수염이생길수있다는것이다. 이를최소화하고사용기간을늘이기위한방법으로 tunneling 을통해 catheter를삽입부위에서좀떨어진부위까지뽑아서고정하여야한다. 감염을막기위해또는 catheter 의유지를위해지속적으로신경을써야하는문제외에도 PCA 기계를따로들고다녀야하는불편함이있다. 하지만잘관리한다면몇개월이고사용이가능하다. 전신적인통증이나마약제의다량투여가필요한환자에서가장많이사용되는시술법이다. 2. 이식형지주막내약물주입기설치술 (implantation of intrathecal drug delivery system: IDD) 경막내측의지주막하강에약제를투여한다면 morphine의경우경막외강투여용량의 1/10, 경구투여용량의 1/100 만으로같은진통효과를유도할수있다. 지주막내약물주입기삽입술은지주막내에 catheter를삽입하고약물이정해진방식으로투여될수있는약물저장소를포함한 pump를 pacemaker처 31

30 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer 럼몸에이식하는방법이다. 이의장점은다음과같다. 1) 적은용량으로강력한진통효과를나태낼수있다 2) 지주막내약물투입은고농도의 morphine을사용할경우한번채운상태로 2-3개월까지사용이가능하기때문에자주약물을채우러병원을방문할필요가없다. 3) 몸에이식하는방식이라감염위험이매우적고약통이나기계를들고다닐필요가없다. 4) 환자의통증양상에따라약물투여방식을 programming 할수있다. 즉, 약물의기본투여양, 일시투여양, 일시투여의시기등을주치의가쉽게바꿀수있다. 이러한장점때문에미국등여러나라에서오래전부터암성통증이나난치성만성통증환자에게많이사용되고있고사용하는환자들의만족도는매우높다. 하지만기계가매우고가이기때문에되도록여명이 1년이상인환자를대상으로시행되고있다. 최근한국에도이용이가능하게되었으나아직보험적용이되지않아고가의비용을지불해야하는이유로많이시술되고있지는않지만시술되어야하는많은환자들이있어적극적인홍보외에보험적용을위한노력이이루어져야할것으로사료된다. 32

31 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Session II 말기암환자에서여명돌봄 : 완화적진정에관하여 (End of Life Care: Terminal Sedation) 동국의대일산병원종양내과 김도연 서 론 완화적진정은환자가고통스러운증상이있을때이를조절하려는최대한의노력에도증상경감이되지않을시고려할수있는최후의방법이다. 완화적진정의적응이되는증상은보고마다차이가있으나말기환자가통증, 호흡곤란, 섬망이극심할시고려될수있다. 여명이얼마남지않은환자에게진정제를사용하는것은증상경감이라는명분으로환자의여명을더단축하여넓은의미로소극적안락사를행하는것이아닌가라는윤리적인문제가따른다. 즉의료인이증상경감이라는치료적목적으로진정제를사용하지만일부환자는의식이혼수상태로접어들며호흡이억제될수있으므로이에임종이앞당겨질수있는행위가정당성을가질수있냐라는문제로제기되며이것은이중효과의원칙 (doctrine of double effect) 로알려져있다. 이런염려때문인지 2002년도말기암환자를대상으로진정제사용실태조사를한국내보고에서는 35% (55/156) 명의환자만이불응성증상에완화적진정을받음을, 또한환자들이호소하는가장흔한증상은통증과호흡곤란이였음에도불구하고상대적으로섬망과불면증에더완화적진정이행해짐을관찰하였다. 국외보고에서는약 50% 의암환자를포함한말기환자들이완화적진정을받음을보고하였고역시섬망이가장흔한증상적응이었다. 이보고는임종수시간전에진정제의용량증가는여명단축과상관이없음을관찰하여이중효과의원칙은말기환자에드물게염려되는상황임을제시하였다. 임상에서의사조력임종와완화적진정은분명히구별되는데 2008년도 journal of palliative medicine에발표된바에의하면의사조력임종와완화적진정에대한이중효과비교의참조는 Table 1과같다. 권고안 완화적진정에대한권고안은윤리적인문제를제외하고라도빈혈의교정이나항암화학요법을어떻게시행할지에대한권고안보다여러면에서매우역동적이고지속적인조정이필요하다. 최근일본에서 2005년도에의사, 윤리학자, 간호사, 사회사업가, 마취통증의학과의사들이의견을모아완화적진정에대한권고안을마련하여발표한바있다. 아직국내에서는완화적진정이의료진에게도낯선 33

32 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer Table 1. 이중효과의원칙에대한비교표 의사조력임종 완화적진정 의도효과 증상의조절 증상의조절 통증의끝 / 사망 통증의끝 / 의식저하 행동 치명용량의약제투여 치명적이지않은용량약제투여 예기되는나쁜효과 사망의원인 의식저하의원인 개념이고권고안이마련되어있지않아이권고안을검토해보면다음과같다. 권고안상첫번째명확하게할것은완화적진정의정의이다. 흔히완화적진정이란환자의의식을저하시켜증상을경감시키기위해진정제를사용하는것으로사용기간과의도된의식저하정도에따라분류할수있다. 그러나완화적진정이란표현은매우다양하게명명되어많은국외논문에서 ' 말기진정 ; terminal sedation', ' 임종임박환자에게참을수없는고통시진정 ; sedation for intractable distress in the imminently dying', ' 여명진정 ; end of life sedation', ' 총진정 ; total sedation', ' 조절된진정 : controlled sedation', ' 완화적진정치료 ; palliative sedation therapy' 등으로다양하게표현되고있다. 이권고안은지속적인진정의첫번째필요사항으로환자의치료돌봄팀이진정의목적이고통의완화라는것을이해하여야한다고하였고만약환자가의사결정을할수있다면환자가충분히완화적진정에대한정보를받고이에대한조치를원함을표현하여야한다고하였다. 일차단계는의학적적응의여부이다. 참을수없는고통의정의는환자가주관적으로더이상참을수없는증상을느낄때로광범위하게정의되며불응성고통은모든치료가실패하거나제한된시간내에환자의바람과신체적조건이해결되지못할경우로정의된다. 다음단계는환자의예후예측이다. 이권고안은 ' 말기 ' 혹은 ' 임종임박 ' 등의명확하지않는표현은하지않았고일반적으로여명이수일이내로판단될경우가적응시기임을시사하였다. 완화적진정을언제시작하여야하나에대한문제는말기환자의예후예측이어려운점을고려하면의료진이결정하기힘든사항으로판단되며이에대한추가검토가필요할수있겠다. 이차단계는환자와가족의바램이다. 환자의의사결정능력을평가하는것은어려우나 1) 환자가본인의의사를표현하고 2) 환자가제공된정보를이해하고 3) 환자가의료진의치료결정을인지할수있으며 4) 환자의선택이합리적인가를확인하여야한다. 만약환자가합리적의사결정가능한상태에서보호자의의견이환자와동일하지않다면의료팀은가족및환자에게최대한완화적진정의목적을설명하고해결책을찾도록의견조율이필요하다. 의사결정가능한환자는완화적진정으로의식저하가되기전본인의향후치료에대해선택권을표현하고의료진은이것을확인하는것이바람직하다. 세번째부분은완화적진정의시작이다. 일반적으로경도의진정에서시작하지만경도의진정이효과적이지않을경우지속적인깊은진정이필요하다. 이외증상이극심하게불응성이거나임종이몇시간남지않았을경우또는환자가원할시중등도진정의적응이된다. 완화적진정을시작하면이외에인위적영양공급과생명연장조치를할것인가에대한결정도필요하나이는여기서논의하지는않겠다. 일반적으로는완화적진정을시작하기전증상경감을위한약제이외항지질제, 소화제등의약제는투여중지가필요하고마약성진통제는과량으로인한부작용을제외하고는지속하여투여하는것이권고된다. 34

33 김도연 : 말기암환자에서여명돌봄 : 완화적진정에관하여 (End of Life Care: Terminal Sedation) Table 2. 완화적진정에쓰이는진정제들 약제초용량용량투여경로장점단점 Midazolam Chlorpromazine Phenobarbiturate 피하혹정맥주사로 mg/hr 지속정주, 추가로 mg 투여 mg 0.5-1시간에걸쳐천천히정맥주입혹은 mg 근육주사 mg/d로지속적피하주사, 적절한진정이된다음에는용량감소, 추가로 mg 주사 mg/d ( 상용량 : mg/d) 정맥혹은피하주사 정맥혹은근육주사 피하혹은직장내 항경련효과, 다른약제와혼합가능, 빠른작용시작, 길항제있음, 용량비례적진정효과 섬망증상의경감 항경련효과 내성, 모순반응, 호흡억제 추체외증상, 혈압하강, 항콜린작용, 심독성, 근육주사시불편감축척, 다른약제와상호작용, 피부자극, 간독성 치료약제의선택은일차약제로빠른작용시간과짧은반감기로 midazolam이흔하게사용되며용량은소량부터시작하지만증상경감이충분히될때까지추가용량이투여될수있다. 물론 midazolam 이효과적이지않은경우 propofol, phenobarbital 등이시도될수있다 (Table 1). 네번째부분은완화적진정이후의돌봄이다. 완화적진정이후증상의정도, 바라지않는부작용, 의식정도를완화적진정이될때까지매 20분마다평가해야하며적절한진정이후에는하루에적어도 3번의평가를하는것이바람직하다. 이외구강간호, 눈간호, 욕창간호같은지속적돌봄을제공하여야하고환자의걱정이나심리적불안, 고통을최대한돌봐주어야한다. 결 론 최근말기암환자를포함한임종이임박한모든환자들에게소극적안락사문제가쟁점이되며법제화인정에대해논의중으로알려져있다. 이에말기암환자가최대한의표준적인증상조절치료에도경감되지않는심한고통을호소할시, 증상완화목적으로진정제를사용하는것에대한논쟁이생길것으로예상되며국내에서도의료인, 윤리학자, 법학자들의전문가모임을통한완화적진정에대한권고안을마련하기위한노력이필요하다고사료되는바이다. 참고문헌 Ahn MH, Yeom CH, Lee HR. The factual survey of using sedative agents in terminal cancer patients. J Korean Acad Fam Med 2002;23: Boyle J. Medical ethics and double effect: the case of terminal sedation. Theor Med Bioeth 2004;25: Carr MF, Mohr GJ. Palliative sedation as part of a continuum of palliative care J Palliat Med 2008;11: Cheryny NI, Portenoy RK. Sedation in the management of refractory symptoms: guidelines for evaluation and 35

34 제 7 차 Consensus Conference: Palliative Care / Breast Cancer treatment. J Palliative Care 1994;10:31-8. Cohen L, Ganzini L, Mitchell C, Arons S, Goy E, Cleary J. Accusations of murder and euthanasia in end of life care. J Palliat Med 2005;8: Cowman JD, Walsh D. Terminal sedation in palliative medicine-definition and review of the literature. Support Care Cancer. 2001;9: Davis MP, Ford PA. Palliative sedation definition, practice, outcomes, and ethics. J Palliat Med 2005;8: Latimer EJ. Ethical decision-making in the care of the dying and its applications to clinical practice. J Pain Symptom Manage. 1991;6: Lo B, Rubenfeld G. Palliative sedation in dying patients. We turn to it when everything else hasn't worked. JAMA 2005;294: Morita T, Bito S, Kurihara Y, Uchitomi Y. Development of a clinical guideline for palliative sedation therapy using the Delphi method. J Palliat Med 2005;8: Sykes N, Thorns A. Sedative use in the last week of life and the implications for end of life decision making. Arch Intern Med 2003;163: