갑상선결절 및 암 진료 권고안

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1 2016 년대한갑상선학회갑상선결절및암진료권고안개정안 이가희 1, 이은경 2, 강호철 3, 고윤우 4, 김선욱 5, 김인주 6, 나동규 7, 남기현 8, 박소연 9, 박진우 10, 배상균 11, 백승국 12, 백정환 13, 이병주 14, 정기욱 15, 정유석 16, 천기정 17, 김원배 18, 정재훈 5, 노영수 19 서울특별시보라매병원내과 1, 국립암센터갑상선암센터내과 2, 이비인후과 16, 전남대학교의과대학내과 3, 연세대학교의과대학이비인후과 4, 외과 8, 성균관대학교의과대학내과 5, 부산대학교의과대학내과 6, 이비인후과 14, 휴먼영상의학센터영상의학과 7, 서울대학교의과대학병리과 9, 핵의학과 17, 충북대학교의과대학외과 10, 인제대학교의과대학핵의학과 11, 고려대학교의과대학이비인후과 12, 울산대학교의과대학영상의학과 13, 외과 15, 내과 18, 한림대학교의과대학이비인후과 Revised Korean Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Thyroid Cancer Ka Hee Yi 1, Eun Kyung Lee 2, Ho-Cheol Kang 3, Yunwoo Koh 4, Sun Wook Kim 5, In Joo Kim 6, Dong Gyu Na 7, Kee-Hyun Nam 8, So Yeon Park 9, Jin Woo Park 10, Sang Kyun Bae 11, Seung-Kuk Baek 12, Jung Hwan Baek 13, Byung-Joo Lee 14, Ki-wook Chung 15, Yuh-Seog Jung 16, Gi Jeong Cheon 17, Won Bae Kim 18, Jae Hoon Chung 5, Young-Soo Rho 19 1 Department of Internal Medicine, Seoul National University Boramae Medical Center; Department of 2 Internal Medicine and 16 Otorhinolaryngology, Center for Thyroid Cancer, National Cancer Center; 3 Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School; Department of 4 Otorhinolaryngology and 8 Surgury, College of Medicine, Yonsei University; 5 Department of Medicine, Thyroid Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine; Department of 6 Internal Medicine, and 14 Otorhinolaryngology, College of Medicine, Pusan National University; 7 Department of Radiology, Human Medical Imaging and Intervention Center; 1

2 Department of 9 Pathology and 17 Nuclear Medicine, Seoul National University College of Medicine; 10 Department of Surgery, College of Medicine, Chungbuk National University; 11 Department of Nuclear Medicine, Inje University College of Medicine; 12 Department of Otorhinolaryngology, College of Medicine, Korea University; Department of 13 Radiology, 15 Surgery and 18 Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine; 19 Department of Otorhinolaryngology, Hallym University College of Medicine * 본진료권고안은대한갑상선학회에서제정하였으며, 대한내분비학회, 대한병리학회소속 갑상선병리연구회, 대한갑상선영상의학회, 대한갑상선내분비외과학회, 대한갑상선두경부외과학회및 대한핵의학회에서공동검토하였습니다. 2

3 목차 서론... 6 갑상선결절 가족중에갑상선분화암환자가있는경우갑상선암선별검사의역할 임상적혹은우연히발견된갑상선결절의적절한검사법 갑상선결절의진단에필요한혈액검사및영상진단법 ) 갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone; TSH) 과갑상선스캔 ) 기타혈액검사 : 갑상선글로불린, 칼시토닌등 ) 18 F-FDG PET/CT 스캔 ) 갑상선초음파 갑상선결절의진단에있어세침흡인세포검사와분자표지자검사의역할 갑상선결절의장기추적관찰 ) 세침흡인세포검사결과양성인갑상선결절의추적관찰 ) 세침흡인세포검사를시행하지않은갑상선결절의추적관찰 갑상선양성결절의치료 임신부의갑상선결절 갑상선분화암의초기치료 갑상선분화암의초기치료의목적 수술전병기를예측하기위한영상검사및혈액검사 ) 경부영상검사 ) 혈청갑상선글로불린및갑상선글로불린항체의측정 갑상선분화암에대한적절한수술 ) 비진단적이거나비정형, 여포종양혹은여포종양의심, 또는악성의심의세포소견을보이는경우 35 2) 세포검사에서암으로진단된경우의수술

4 3) 림프절절제술 ) 잔존갑상선절제술 (Completion Thyroidectomy) 수술전후의음성과부갑상선기능에대한평가 ) 수술중관리 ) 수술후관리 수술후병리학적진단및병기결정 ) 수술후병기결정의역할 ) AJCC/UICC TNM 병기 ) 갑상선절제검체에서병리학적진단의기본원칙 ) 잔존병소의존재나재발의위험에따른초기분류 : 저, 중간, 고위험군 ) 치료반응평가 갑상선절제술후방사성요오드 ( 131 I) 잔여갑상선제거술 ) 방사성요오드치료결정을위한수술후질병상태평가 ) 방사성요오드치료의대상 ) 방사성요오드의투여용량 ) 방사성요오드투여전준비 ) 방사성요오드치료후전신스캔의촬영 수술후 TSH 억제치료 ) TSH 억제치료의역할 ) 적절한초기 TSH 억제목표 갑상선분화암에서추가적인외부방사선조사나항암치료의역할 ) 외부방사선조사치료 ) 항암화학요법 갑상선분화암의장기치료및추적 장기치료및추적의목표와의의

5 2. 갑상선분화암의추적에서혈청갑상선글로불린농도측정의의의 ) 갑상선글로불린 ) 방사성요오드잔여갑상선제거치료를시행하지않은환자에서의혈청갑상선글로불린측정의 역할 갑상선분화암환자의추적에서영상학적검사 ) 경부초음파검사 ) 진단적방사성요오드전신스캔 ) 18 F-FDG PET/CT 스캔 ) CT 와 MRI 치료반응에따른장기적인검사및치료방법의결정 (Ongoing Risk Stratification) 장기추적관찰중 TSH 억제치료 재발 / 전이병소를가진갑상선분화암환자의치료 ) 국소재발의수술적치료 ) 국소재발에대한비수술적치료 : 에탄올절제술, 고주파절제술 ) 호흡기 - 소화기침범병변의수술적치료 ) 재발 / 전이병소에대한방사성요오드치료 방사성요오드불응성갑상선분화암 ) 폐전이의치료 ) 골전이의치료 ) 뇌전이의치료 ) 전이병소에대한전신적약물치료 맺음말 참고문헌

6 서론갑상선결절은매우흔한질환으로, 그임상적중요성은결절의일부 (7-15%) 가갑상선암이라는사실에근거한다. 2000년대들어고해상도초음파기기가임상에서널리쓰이게되면서전세계적으로갑상선암, 그중에서도갑상선미세유두암의빈도가빠른속도로증가하였다. 이에따라축적된임상경험및자료를바탕으로갑상선결절및갑상선분화암의진단과치료분야에서많은임상연구논문들이발표되었고, 이를반영하여여러나라에서관련학회를중심으로갑상선결절및갑상선암의치료가이드라인들이제정되고또수차례개정되었다. 국내에서는 2007년대한내분비학회갑상선분과회주도하에국내주요의료기관들에서갑상선질환환자를진료하고있는대한내분비학회회원인내과전문의, 갑상선수술을담당하고있는대한내분비외과학회회원인외과전문의, 대한핵의학회가추천한핵의학과전문의등으로구성된 갑상선결절및암진료지침제정위원회 에서 갑상선결절및암진료권고안 1) 을제정한이후, 2010년대한갑상선학회에서 2010 대한갑상선학회갑상선결절및갑상선암진료권고안개정안 2) 을제정하여발표하였다. 이러한과정에서약 10여년이상갑상선미세유두암에대한임상자료들이축적되면서, 미세유두암이임상적의미를가지는갑상선암으로진행할것인지, 그래서조기발견하여치료를하는것이이득이있는것인지에대한논란이제기되었다. 그러던중, 최근에일본에서갑상선미세유두암에대해진단즉시수술하지않고초음파검사로추적관찰한연구결과가발표되었는데, 크기증가또는림프절전이발생등으로정의한암의진행비율이낮았다. 3,4) 이를근거로, 갑상선암의빈도가급격히증가한데비해사망률이증가하지않는것이효율적인치료때문이라기보다는갑상선암자체의생물학적특성때문일것이라는해석하에 5), 미국갑상선학회에서는갑상선결절및갑상선분화암의진단과치료분야에 서좀더보존적으로접근하려는가이드라인을제정하여발표하였다. 6) 또한우리나라에서도 최근국립암센터주관암검진권고안제정사업의일환으로진행된갑상선암검진권고안제정 작업결과정상성인에서초음파를이용한갑상선암선별검사를일률적으로권고하지는않는 6

7 다는검진권고안 7) 이발표되는등보건의료환경의변화도급격히진행되어새로운진료권고안의필요성이대두되었다. 대한갑상선학회에서는우리실정에맞는권고안의개정을위하여, 2015년도미국갑상선학회, 6) 2016년도 AACE/ACE/AME (American Association of Clinical Endocrinologists/Association of Clinical Endocrinology/Associazione Medici Endocrinologi) 8) 권고안을참고로하여, 대한갑상선학회를구성하고있는각학회에서추천한 내과, 병리과, 영상의학과, 외과, 이비인후과, 핵의학과전문의로구성된 갑상선결절및암진료권고안개정위원회 를구성하여개정안의초안을작성하고, 작성된초안을 2016 대한갑상선학회춘계학술대회에서공청회를가진후, 대한갑상선학회홈페이지에서대한갑상선학회회원의의견수렴과정을거쳐확정하였다. 본진료권고안개정안은 1) 갑상선결절의진단및치료, 2) 갑상선분화암의초기치료, 3) 갑상선분화암의장기치료및추적의세부분으로구성되어있고, 각부문에서중요한내용들은권고사항으로기술하였으며각권고사항에대한권고수준은 Table 1과같다. Table 1. 갑상선결절및암진료권고안의권고수준 권고수준 정의 1 강력히권고함 : 권고한행위를하였을때중요한건강상의이득또는손실이있다는 충분하고도객관적인근거가있는경우 2 일반적으로권고함 : 권고한행위를하였을때중요한건강상의이득또는손실이 있다는근거가있지만, 근거가확실하지않아일률적으로행하라고권고하기 어렵거나근거가간접적인경우 3 가급적권고함 : 환자의상황과전문가의의견 (expert opinion) 에따라권고하는사항 4 권고보류 : 권고한행위를하였을때중요한건강상의이득또는손실이있다는 근거가없거나이견이많아서, 해당행위를하는것에대해찬성도반대도하지않음 7

8 본개정안에서주요변경된내용은 1) 갑상선결절에서위험인자에따른초음파유도하세침흡인술의크기에대한기준, 2) 1 cm 미만의결절에대한갑상선세침흡인세포검사 (fine needle aspiration cytology, FNA) 결과 악성 으로나왔을때치료로수술및적극적감시 (active surveillance) 의도입, 3) 갑상선암의수술범위및림프절절제범위에대한것이다. 8

9 갑상선결절 갑상선결절은촉진혹은초음파검사로주변의정상갑상선조직과뚜렷하게구별되는 병변이다. 그러나촉진되는결절성병변이반드시영상학적이상소견과일치하지않을수 있으며, 9) 이러한병변은갑상선결절의정의에맞지않는다. 촉진되지않지만초음파혹은다른 영상학적검사에서발견되는결절을 우연히발견된결절 혹은 우연종 이라한다. 촉진되지 않는결절도같은크기의촉진되는결절과동등한악성의위험이있다. 10) 일반적으로크기가 1 cm 이상인결절이임상적으로의미있는암의위험이있으므로검사를시행한다. 1. 가족중에갑상선분화암환자가있는경우갑상선암선별검사의역할가족중에갑상선분화암환자가있는경우가족구성원들에게시행하는선별검사는조기진단은가능하나이환율과사망률을낮춘다는증거가없으므로이러한목적의초음파검사를일률적으로권고하지는않는다. 권고수준 4 암의위험도가높은환자들에게선별검사는 1) 환자에게명확한질환의위험이있거나 ; 2) 선별검사으로인해조기에암을진단할수있거나 ; 3) 조기진단이질환의재발, 환자의 생존율등에큰영향을미칠때시행된다. 갑상선분화암의 5-10% 는가족성으로발생한다고알려져있으나가족구성원중 2 명 이상의갑상선분화암환자가있으면가족성이라고할수있는지도아직불분명한상태이며, 11) 예후에대해서도더공격적이고예후가나쁘다는연구결과도있으나 12,13) 가족성이아닌 경우와차이가없다는보고 14) 도있다. 또한갑상선분화암의재발이나사망을줄이고질환을예방하기위한선별검사의효과에대한연구는현재까지보고된바가없다. 때문에현재인정되는것은갑상선분화암환자의가족구성원에대해서는주의깊게병력을살펴보고정기적인검사중의하나로경부촉진검사를실시하는것이다. 그러나갑상선암증후군 (PTEN hamartoma tumor syndrome (Cowden s disease), FAP, Carney complex, 9

10 Werner syndrome/progeria) 환자의가족구성원에대해서는선별검사 ( 초음파검사 ) 가 필요하다. 15) 2. 임상적혹은우연히발견된갑상선결절의적절한검사법 갑상선결절이발견되면갑상선과주위경부림프절에관심을둔면밀한병력청취및 신체검사를시행한다 (Fig. 1). 두경부방사선조사, 골수이식을위한전신방사선조사, 16) 갑상선암의가족력, 14 세이전체르노빌의방사선낙진노출, 17) 직계가족중가족성갑상선암 또는갑상선암증후군 (PTEN hamartoma tumor syndrome (Cowden s disease), FAP, Carney complex, Werner syndrome/progeria, 또는 MEN 2 등갑상선수질암의위험 ) 병력, 급격한크기증가및쉰목소리는암을시사하는병력이다. 성대마비, 동측경부림프절종대, 결절이주위조직에고정되어있음은암을시사하는신체검사소견이다. Fig. 1. 하나혹은그이상의갑상선결절을가진환자의평가알고리듬 10

11 3. 갑상선결절의진단에필요한혈액검사및영상진단법 1) 갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone; TSH) 과갑상선스캔 갑상선결절의초기검사에 TSH 를포함한갑상선기능검사를시행한다. TSH 가정상보다 낮으면갑상선스캔을시행한다. 권고수준 1 갑상선결절이발견되면혈청 TSH 를포함한갑상선기능검사를시행한다. TSH 가정상보다낮으면결절이열결절, 온결절혹은냉결절인지를알기위해갑상선스캔을시행한다. 18) 열결절은악성의가능성이거의없기때문에세침흡인세포검사 (fine needle aspiration; FNA) 를생략할수있다. 만일갑상선중독증이있는경우라면추가적인검사가필요하다. 혈청 TSH 농도가낮지않다면갑상선스캔을생략하고갑상선초음파를시행할수있다. 갑상선초음파를통해촉진되는이상소견이정말결절인지, 결절이얼마나큰지, 악성또는양성을시사하는소견을보이는지, 결절이 50% 이상의낭성변화를가졌는지, 그리고결절의위치가갑상선의후방에존재하는지를확인할수있기때문이다. 특히뒤의두가지특성이있는결절의경우촉진으로시행한 FNA 의정확성이떨어진다. 19) 갑상선초음파를시행하면촉진되는주결절이외에크기및초음파소견상 FNA 가필요한 결절을추가로발견할수도있다. 9,20,21) 혈청 TSH 농도가증가되어있는경우에도 FNA 를 시행해야하는데이는하시모토갑상선염에이환된갑상선에서발생하는갑상선암의빈도가 정상갑상선과비교하여같거나높기때문이다. 22,23) 또한 TSH 가정상보다높거나정상범위 내에서도높은편이라면결절이악성일위험도가높으며, 갑상선암인경우라면좀더진행된 상태일가능성이있다. 24,25) 2) 기타혈액검사 : 갑상선글로불린, 칼시토닌등 (1) 혈청갑상선글로불린 (thyroglobulin, Tg) 측정 11

12 갑상선결절의초기검사에일률적인혈청갑상선글로불린측정은필요치않다. 권고수준 1 대부분의갑상선질환에서혈청갑상선글로불린이증가할수있으므로갑상선암의진단에는 민감도와특이도가낮다. 23,26-28) (2) 혈청칼시토닌농도측정 갑상선결절의초기검사로혈청칼시토닌의측정을고려할수있다. 권고수준 3 칼시토닌의이용에관해서는몇개의전향적인비무작위연구들이있으며 29-33) 선별검사로 칼시토닌농도를측정할경우조기에 C 세포증식증과갑상선미세수질암을진단할수있어 전반적인생존율을개선시킬수있음을보여주었다. 그러나민감도, 특이도, 검사수행법과 비용효율성등해결해야할문제가남아있다. 32,34-36) 혈청칼시토닌농도가 pg/ml 이상이라면갑상선수질암의가능성은높다. 37) 3) 18 F-FDG PET/CT 스캔 초음파검사에서확인된갑상선결절에 18 F-FDG PET 에서국소섭취 (focal uptake) 를보이는경우, 갑상선암의가능성이높으므로 1cm 이상의결절일경우세침흡인세포검사를시행한다. 그러나 18 F-FDG PET 에서미만섭취 (diffue uptake) 를보이면서초음파및임상검사에서만성림프구성갑상선염에합당한소견을보이는경우에는추가적인영상검사나 세침흡인세포검사는추천되지않는다. 권고수준 1 18 F-FDG PET 검사는암환자의병기를평가하기위해광범위하게사용되고있다. 일반적으로 새로진단된갑상선결절이나갑상선질환환자에서 18 F FDG PET 검사가추천되지는않으나, 다른목적으로시행한 18 F-FDG PET 검사에서우연히갑상선의비정상적인섭취증가소견을발견할수있다. 18 F-FDG PET 검사를시행한환자중 1-2% 에서갑상선국소섭취소견이, 2% 정도의환자에서미만섭취소견이우연히발견된다 ) 12

13 갑상선에국소섭취소견을보이는경우임상적으로갑상선결절과일치하는경우가많으므로결절의특성을확인하기위해초음파검사가권고되며, 크기가 1 cm 이상일경우악성의가능성이높기때문에추가적인임상검사와세침흡인세포검사가권고된다. 반면 18 F-FDG PET 검사에서미만섭취를보이는경우에는대부분하시모토갑상선염등의미만성갑상선질환이있는경우가많으나, 결절유무를확인하기위해갑상선초음파검사는필요하다. 이경우초음파검사에서도미만성이질성소견을보이는경우가많으므로추가적인영상검사나세침흡인세포검사는거의필요하지않으며, 갑상선호르몬검사를시행하는것이적절하다. 4) 갑상선초음파 갑상선결절이존재하거나의심되는모든환자에서경부림프절평가를포함한갑상선초음파 시행을고려한다. 권고수준 1 (1) 초음파소견을바탕으로한갑상선암위험도예측갑상선결절의초음파소견으로갑상선암위험도를예측할수있는데, 여러연구들에서제시된주요암의심소견은미세석회화, 침상혹은소엽성경계, 비평행방향 (nonparallel orientation) 혹은앞뒤로긴모양 (taller than wide), 고형 (solid), 저에코 ( 경미한혹은현저한저에코 ) 소견등이다 ) 이중에서미세석회화, 침상혹은소엽성경계, 비평행방향성 (nonparallel orientation) 혹은앞뒤로긴모양 (taller than wide), 현저한저에코소견은갑상선암진단예민도는낮으나특이도가높은소견이다. 이러한갑상선암의심초음파소견은주로갑상선유두암을예측하는소견들로, 갑상선여포암혹은여포변종유두암은특이적인초음파소견을보이지않는다. 초음파소견을기초로갑상선결절의암위험도를예측하는분류체계들이제시되었으나아직 국제적으로표준화되어있지않다. 6,8) 최근대한갑상선영상의학회에서제시한초음파소견에 의한갑상선결절의악성위험도분류체계 (Korean Thyroid Imaging Reporting and Data 13

14 System, K-TIRADS) 에따르면갑상선결절은초음파유형에따라서갑상선암높은의심 (high suspicion), 중간의심 (intermediate suspicion), 낮은의심 (low suspicion), 양성 (benign) 으로 분류할수있다 (Table 2). 47,48) 갑상선결절의악성위험도는초음파소견들이결합된유형에 따라서결정되는데, 저에코고형결절에서추가적인암의심소견이함께있는경우갑상선암위험도가높은높은의심결절에해당하고, 추가적인암의심소견이없는저에코고형결절이거나부분낭성혹은등에코 / 고에코결절에서암의심소견이함께있는초음파유형은중간정도의암위험도 ( 중간의심 ) 를갖는다 (Table 2). (2) 갑상선결절의악성위험도에따른세침흡인세포검사시행기준세침흡인세포검사 (FNA) 의시행기준은주로결절의초음파소견에따른악성위험도와결절의크기에의해서결정되는데, 초음파소견이높은의심혹은중간의심인결절은크기가 1 cm 이상인경우 FNA 시행이권고되고, 낮은의심결절은 1.5 cm 이상인경우에시행한다. 초음파소견상양성결절은암가능성이거의없기때문에진단목적의 FNA 는필요하지 않으나해면모양 (spongiform) 소견을보이는경우에는 2 cm 이상크기에서선택적으로 시행하는것이권고된다. 반면, 두경부에방사선조사의과거력이있는경우, 소아기에서청소년기사이에전신방사선조사의과거력이있는경우, 갑상선암의가족력이있는경우, 갑상선암으로엽절제술을받은경우, 18 F-FDG PET 양성인경우, MEN2/FMTC 와연관된 RET 유전자변이가발견된경우, 혈청칼시토닌이 100 pg/ml 이상인경우등의고위험군에서는제시된기준보다작은크기의결절에서 FNA 가고려될수있다. 1 cm 미만의결절에서 FNA 시행기준에관하여는아직까지이견이많다. 미국갑상선학회에서는경부림프절전이혹은피막외침범이없는경우갑상선암높은의심결절은즉각적인 FNA 검사를시행하지않고추척관찰을할수있으며, 환자의나이와선호도에따라서선택할수있다고권고하였다. 3) AACE/ACE/AME 에서는 cm 크기의갑상선암의심초음파소견을보이는결절에서는임상소견과환자선호도를고려하여 FNA 를시행하거나주의깊게추적관찰할것을권고하고있다. 단, 피막아래혹은기관근처에위치한결절, 림프절전이혹은피막외침범이의심되는경우, 갑상선암의본인병력 14

15 혹은가족력, 갑상선암의심임상증상이있는경우등에는 FNA 시행을권고하고있다. 8) 그러므로, 1 cm 미만의갑상선결절에서 FNA 의시행여부는즉각적수술이고려되는진행암의심소견유무, 결절의초음파소견, 임상적위험인자, 환자의선호도및상태를종합하여결정해야한다. 본권고안에서는 0.5 cm 이하의갑상선암은대부분예후가양호하고치료이득이불명확한 점을고려하여초음파암위험도와상관없이 FNA 를시행하지않고추적관찰할것을 권고한다. 단, 원격전이가진단된경우혹은전이의심경부림프절종대가동반된경우에는결절크기와상관없이 FNA 가권고된다. 0.5 cm 보다크고 1 cm 미만의결절은초음파소견이높은의심결절인경우에환자의선호도를고려하여 FNA 를시행할수있다. 단, 높은의심결절에서명백한피막외침범이의심되거나기관침범의위험이있는기관근처에위치한결절혹은반회후두신경침범위험성이있는피막하결절에서는 FNA 를시행한다. Table 2. K-TIRADS 에기초한갑상선결절의암위험도및세침흡입검사기준 a 카테고리 초음파유형 암위험도 (%) 계산된 암위험도 (%) 세침흡입검사 c 5 높은의심 암의심초음파소견 b 이있는 저에코고형결절 > (61-85) >1cm ( 선택적으로 >0.5 cm d ) 1) 암의심초음파소견이없는 4 중간의심 저에코고형결절혹은 2) 암의심초음파소견이있는 (15-34) 1 cm 부분낭성혹은등고에코결절 3 낮은의심 암의심초음파소견이없는부분 낭성혹은등고에코결절 (6-10) 1.5 cm 15

16 1) 해면모양 < cm 2 양성 2) comet tail artifact 보이는 부분낭성결절혹은순수낭종 < 무결절 - - a K-TIRADS = Korean Thyroid Imaging Reporting and Data System. 47,48) b 미세석회화, 침상혹은소엽성경계, 비평행방향성 (nonparallel orientation) 혹은앞뒤가 긴모양 (taller than wide). c 원격전이혹은경부림프절전이가의심되는경우에는결절크기와무관하게의심결절과 림프절에서세침흡입검사를시행한다. d 1 cm 미만의결절에서는환자선호도및상태를고려하여시행한다. 4. 갑상선결절의진단에있어세침흡인세포검사와분자표지자검사의역할 가. 세침흡인세포검사 (FNA) 는갑상선결절의진단에있어가장좋은검사이다. 권고수준 1 나. 갑상선결절의세침흡인세포검사결과는 Bethesda system 에기술된진단범주에따라 보고한다. 권고수준 1 FNA 는갑상선결절을진단하는데가장정확하고, 비용대비효율이가장큰방법이다. 전통적으로 FNA 의결과는비진단적, 악성, 미결정, 양성세포소견과같은네가지범주로분류되었으나기관마다다양한결과보고체계를사용해왔다. 이를해결하기위하여 2007 년 National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference 에서 Bethesda System for Reporting Thyroid Pathology 를발표하였다. 49,50) Bethesda system 은 6 개의범주, 즉 1) 비진단적, 2) 양성, 3) 비정형 (atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance; AUS/FLUS), 4) 여포종양혹은여포종양의심 (Hűrthle 세포종양혹은 Hűrthle 세포종양의심포함 ) 5) 16

17 악성의심, 6) 악성으로구성되어있으며, 문헌검토와전문가의견을통하여각범주별로 악성도를예측하여제시하고있다 (Table 3). 51,52) Table 3. 갑상선세침흡인세포검사의 Bethesda system: 진단범주와악성도 진단범주 Bethesda system 의 예측악성도, % 수술절절제를시행 한결절에서실제악 성도, 중간값 ( 범 위 ) % 비진단적 (nondiagnostic or unsatisfactory) (9-23) 양성 (benign) (1-10) 비정형 (atypia of undetermined significance (6-48) or follilcular neoplasm of undetermined significance) 여포종양혹은여포종양의심 (follicular (14-34) neoplasm or suspicious for follicular neoplasm) 악성의심 (suspicious for malignancy) (53-97) 악성 (malignant) (94-100) Bethesda system 의진단기준과용어를적용한대규모연구의결과, 갑상선결절의 FNA 판독에비교적좋은일치도를보였는데, 89-95% 의검체가판독에적합하였고, 55-74% 가양성으로, 2-5% 가악성으로진단되었고, 나머지미결정 (indeterminate) 에해당하는범주에서는 AUS/FLUS 가 2-18%, 여포종양이 2-25%, 악성의심이 1-6% 를차지하였다 ) 각범주의악성도는연구에따라상당한차이를보였으나, 전반적으로 Bethesda system 에서제안한범위안에속해있었다. 그러나일부연구에서는 AUS/FLUS 범주가예측했던것보다 높은악성도를보이는것으로보고되었다. 52,56) 최근 Bethesda system 적용의관찰자간 17

18 일치도를조사한연구에서는세포진단의재현성에대해기존부터우려되던제한점이다시드러났는데, 특히 AUS/FLUS 와악성의심의진단에대해가장높은불일치율을보였다. 57) 또한아직까지널리받아들여지지는않고있으나일부연구에서는 AUS/FLUS 중세포학적비정형을보이는 AUS 와구조적인비정형을보이는 FLUS 는악성도에서있어차이를보이므로 AUS/FLUS 의세분화를제안하고있다. 58,59) 그럼에도불구하고 Bethesda system 은동일한용어로의료진간에의사소통을가능하게하며, 각범주별로악성도를잘예측할수있는유용한진단체계로인식되고있다. 각세포검사센터또는기관마다 Bethesda system 의 6 개진단범주의악성도를독립적으로평가하여임상의가위험도를예측할수있게지침을제시하고, 미결정세포검사결과의경우는적절한분자표지자검사를선택할수있도록도움을주어야한다. 1) 비진단적결과 (nondiagnostic/unsatisfactory) 가. 초기세포검사에서비진단적으로진단된결절은초음파유도하에 FNA 를재시행한다. 권고수준 1 나. 반복적인 FNA 에서도비진단적인낭성결절 ( 단, 초음파소견에서악성을시사하는높은의심소견이없는경우 ) 은주의깊게추적관찰하거나수술적절제가필요할수있다. 권고수준 3 다. 반복적인 FNAC 에서도비진단적결과가나오는경우, 초음파소견상악성이강력히의심되거나, 추적관찰동안 20% 이상크기가증가하거나, 임상적으로악성의위험도를가진경우는진단을위해수술적절제를고려한다. 권고수준 3 비진단적 결과는검체의적절성 ( 보존이잘된 10 개이상의여포세포로이루어진세포 군집이 6 개이상보여야함 ) 기준에미흡한경우이다. 예외적으로, 아무리세포가적게 나오더라도뚜렷한비정형세포가보일때에는비진단적으로진단하지않으며, 심한염증을동반한고형결절이거나콜로이드결절일경우에는세포가적게나오더라도양성으로진단할수있다. 51) 18

19 초기에비진단적인결과로진단되었더라도초음파유도하 FNA 를재시행하면 ( 가능하다면 현장에서세포학적평가시행 ) 검체의적절성을상당히높일수있다 ) FNA 를반복하는 경우에는이전생검에의해발생하는반응성세포학적변화로인한위양성결과를방지하기 위해첫번째 FNA 시행후적어도 3 개월이내에는시행하지말아야한다는제안이있었다. 65) 그러나최근연구에서두번째검사전대기기간과진단율및정확도에있어서어떤 연관성도관찰되지않아비진단적결과후 3 개월의대기기간이꼭필요한것같지는 않다. 66,67) 특히임상소견이나영상소견에서악성이의심된다면더짧은기간내에 FNA 를 시행하는것이적절하다. FNA 를재시행한경우결절의낭성부분이 50% 이하이면진단율이 60-80% 에이른다. 낭성부분이많을수록재검시에도비진단적인결과를얻을가능성이더높다. 63,68,69) 갑상선 FNA 에서비진단적인결과를보이는대부분의결절은양성이다. Bethesda system 을기반으로한대규모의연구에서비진단적결과는 2-16% 를차지하였으며, 그중 7-26% 가수술적절제를받았다 ) 비진단적결과로진단된모든검체중 2-4%, 수술로절제된검체중에서는 9-32% 가악성으로판명되었다. 반복적으로비진단적결과를보이는경우초음파소견이악성의가능성을파악하는데도움이된다. 한연구에의하면 2 회비진단적결과를보인결절중초음파에서높은의심소견 ( 미세석회화, 침상경계, 앞뒤로긴모양또는저에코 ) 을보이는경우 25% 가악성이었으나, 악성의심소견이없는경우에는단 4% 만악성이었다. 70) 일부연구에서갑상선중심생검 (core needle biopsy) 71) 과 BRAF 돌연변이검사 72,73) 또는각종유전자변이패널 74) 에대한분자검사가이환자군에서적절한 치료방침을결정하는데도움이된다는보고가있으나아직이러한접근방법의임상적의의는 분명하지않다. 2) 양성 (benign) 세포검사에서양성인결절은즉각적인추가검사나치료가필요하지않다. 권고수준 1 19

20 갑상선 FNA 에서양성으로진단된결절의악성위험도는 1-3% 로보고되고있다 ) 결절의크기와 FNA 의정확도의연관성을조사한결과, 결절의크기가 3-4cm 이상인경우 악성율이더높다는보고가있으나 81-83) 이와는상반된연구결과도존재하는데, 특히높은 의심초음파소견을보이는경우에위음성율이더높았다. 84,85) 장기간추적관찰한연구에서도 위음성율은미미하였고, 갑상선암으로인한사망은없었다. 86) 따라서갑상선결절의크기가 4 cm 이상이고양성세포결과를보이는경우작은결절과다르게다뤄야하는지는아직 명확하지않다. 3) 비정형 (atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance, AUS/FLUS) 가. 비정형 (atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance, AUS/FLUS) 세포결과를보이는결절의경우, 임상또는초음파소견에서의심되는소견을고려하여경과관찰을하거나진단적수술을하기전에, 악성도평가에도움을얻기위해반복적인 FNA 또는분자표지자검사를시행해볼수있다. 이때임상적인의사결정에환자의선호도와실행가능성이고려되어야한다. 권고수준 3 나. FNA 재검이나, 분자표지자검사또는두가지모두시행되지않았거나결론에이르지못했을경우, 임상적인위험인자, 초음파소견, 환자의선호도에따라경과관찰또는진단적수술이시행될수있다. 권고수준 2 비정형 (atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance, AUS/FLUS) 은여포종양의심, 악성의심, 혹은악성으로진단하기에는 불완전한세포의구조적혹은핵모양의이형성을보일때진단된다. Bethesda system 에서 AUS/FLUS 를 7% 이내의제한된범위에서사용하도록권장하였으나이후연구결과에 의하면전체갑상선 FNA 의 1-27% 가 AUS/FLUS 로진단되었고, 악성도는 6-48%( 평균 16%) 로보고되었다. 56,87) 20

21 AUS/FLUS 세포결과를보이는경우경험이많은세포병리의사에게슬라이드의재판독을 의뢰해볼수있다. 실제이러한방법을통하여많은예가양성또는비진단적인범주로 재분류되면서, 전체적인진단의정확도가상승되는것으로알려져있다. 57,88) AUS/FLUS 로 나온결절에대해서 FNA 를다시시행하는경우대부분진단적인결과를얻을수있지만, 10-30% 는다시 AUS/FLUS 로진단된다. 일부연구에서는갑상선중심생검 (core needle biopsy) 이 FNA 를반복하는것보다더진단적이라고보고하였다. 71) AUS/FLUS 결과를보이는결절의악성위험도를계층화하기위해분자표지자검사가이용될수있다. BRAF 유전자변이검사는갑상선암에높은특이도를보이지만민감도는낮다. 89,90) 반면 7 개의유전자변이패널 (BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ) 을이용하면민감도를 63-80% 까지상승시킬수있는것으로알려져있다. 91,92) 167 개의 mrna 발현을이용한 gene expression classifier (GEC) 는 90% 의민감도와 53% 의 특이도를보인다. 93) 비록특이도가낮긴하지만음성결과를보이는경우는악성의위험도가 5% 수준으로감소하기때문에 167 GEC 에서음성결과를보이는경우에는수술을시행하지않고추적관찰을고려할수도있다. 그밖에 AUS/FLUS 로진단된결절의초음파소견이악성도를예측하는데도움이된다는연구결과가있다 ) 4) 여포종양혹은여포종양의심 (follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm) 가. 세포학적판독이여포종양혹은여포종양의심인경우진단을위한수술적절제가표준치료이다. 그러나임상적인소견과초음파소견을고려한후수술을하기전에악성도평가를위해분자표지자검사를이용해볼수있다. 임상적인의사결정에환자의선호도와실행가능성이고려되어야한다. 권고수준 3 나. 만약분자표지자검사가시행되지않았거나결론적이지않다면, 수술적절제가고려될수있다. 권고수준 2 21

22 Bethesda system 에서여포종양혹은여포종양의심은세포밀도가높은검체로 1) 여포세포가유두암의핵의특징없이세포군집또는소포형태의구조적인변화를보이는경우또는 2) 거의대부분 Hűrthle 세포로만구성된경우에적용된다. 이경우악성의위험도는약 15-30% 이다. 51) 이후연구결과이범주의빈도는전체갑상선 FNA 의 1-25%( 평균 10%), 악성의위험도는 14-33%( 평균 26%) 로보고되었다. 87) 여포종양혹은여포종양의심세포소견을보이는결절에서악성도를계층화하기위하여보조적인분자표지자검사가이용될수있다. 7 개의유전자변이패널 (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ 포함 ) 검사는 57-75% 의민감도와 % 의특이도, % 의양성예측율, 79-86% 의음성예측율을보이는것으로알려져있다. 91,92) 그러나검사에이용된 7 개유전자의변이가모두없는종양이존재하기때문에모든유전자변이가발견되지않는결절이라할지라도악성의위험도는상당부분존재한다. 최근기존의 7 개유전자변이패널에추가적인유전자변이및재배열을포함하는차세대염기서열분석 (ThyroSeq v2) 을이용하여여포종양혹은여포종양의심세포소견을보이는 FNAC 검체를분석한연구에서 90% 의민감도와 93% 의특이도, 83% 의양성예측율과 96% 의음성예측율을보이는것으로보고되었다. 98) GEC 를이용한분자표지자검사는 37% 의양성예측율과 96% 의음성예측율을보이는것으로알려져있다. 93) 5) 악성의심 (suspicious for malignancy) 가. 세포학적판독이 갑상선유두암의심 ( 악성의심 ) 인경우에는악성으로진단된경우와유사하게임상적인위험요소, 초음파소견, 환자의선호도, 유전자변이검사결과를고려하여수술적절제를시행한다. 권고수준 2 나. 임상적인소견과초음파소견을고려한후만약유전자검사결과가수술적절제에관한의사결정을바꿀수있을것으로기대된다면 BRAF 검사나 7 개의유전자변이패널검사를고려해볼수있다. 권고수준 3 22

23 악성의심 은악성이강력히의심되지만 ( 주로갑상선유두암 ) 악성으로확진하기에는 세포학적소견이부족할때진단하며, 이경우악성위험도는 60-75% 정도이다. 51,99) 이 범주는전체갑상선 FNA 의 1-6% 를차지하며, 수술후악성도는 53-87% 로보고되었다. 87) 유두암의심진단은악성위험도가높기때문에수술적절제의적응증이된다. 그러나수술전악성의위험도를보다정확하게예측하기위해유전자검사가제안되어왔다. BRAF 유전자변이는거의 100% 에서악성을예측한다. 이렇듯특이도는높지만민감도는낮은편이어서악성의심결절에서 BRAF 검사의민감도는 36-46% 로보고되었다. 91,100) 7 개의유전자변이패널을이용한검사는 50-68% 의민감도와 86-96% 의특이도를보이는것으로알려져있다. 91,92,101) 6) 악성 (malignancy) 세포학적결과가악성인경우일반적으로수술을권고한다. 권고수준 1 세포진단결과악성인경우일반적으로수술적치료를하게된다. 그러나다음의경우에는적극적감시 (active surveillance) 를고려할수있다. 가. 매우낮은위험도를가진종양의경우 ( 임상적으로전이와국소침윤이없고세포학적으로공격적인질환이라는근거가없는미세유두암등 ) 나. 동반된다른질환으로인해수술의위험도가큰경우다. 남은여생이짧을것으로예상되는경우 ( 심한심혈관계질환, 다른악성종양, 고령인경우등 ) 라. 갑상선수술전에해결되어야할내과적또는외과적질환이병발된경우 갑상선미세유두암의수술후질병과관련된사망률은 1% 미만, 국소재발율은 2-6%, 원격전이는 1-2% 로알려져있다. 102,103) 그러나이렇게진행될가능성이있는갑상선 미세유두암을구별할수있는임상적및분자생물학적특징은아직규명되어있지않다. 최근일본에서갑상선미세유두암에대해바로수술하지않고주기적인초음파검사로 경과를관찰한전향적임상시험의결과가보고되었다. 3,4) 조직학적으로진단된갑상선 23

24 미세유두암환자중기도나신경등주변조직으로의침습이없고, 공격적인세포형이아니며, 주변으로의림프절전이가없고, 그사이에질병이진행하였다는증거가없는환자 1,465 명을바로수술하지않고 15 년까지 ( 평균 5-6 년, 범위 1-17 년 ) 경과관찰한결과, 대부분의환자에서진행이되지않았는데, 크기가 3 mm 이상증가한경우가 5 년경과시 5-7%, 10 년경과시 8% 였고, 새로운림프절전이가관찰된경우는 5 년경과시 1-1.7%, 10 년경과시 3.8% 로다수의환자가장기간진행이되지않았다. 특히고연령환자에서진행률이더낮음 3) 을제시하면서, 갑상선미세유두암에대한치료로수술외에도갑상선초음파를이용한적극적감시도한방법이될수있다고하였다. 이들연구는갑상선미세유두암진단후즉각적인수술적치료대신주의깊게적극적감시를시행할수있다는근거가되어, 특히미국갑상선학회에서는갑상선미세유두암의치료의한방편으로적극적감시를고려할수있다고권고하고있다. 그러나, 국소전이및원격전이가나타나는갑상선미세유두암환자들에대한보고도있고, 이렇게나쁜예후를보일환자들을진단할표지자가없는상황에서모든갑상선미세유두암환자들에게적극적으로권고하기에는근거가부족하다. 다만의료진의임상적인판단및환자의선호도를반영한의사결정에따라선택적으로권고될수있다. 7) 미결정형결절 (AUS/FLUS, suspicious for follicular neoplasm, suspicious for malignancy) 에서추가검사의의의 (1) 분자표지자검사의의의분자표지자검사가고려된다면, 환자는검사를시행하게됨으로써얻을수있는이익과검사의한계점, 검사결과의치료및임상적인영향에대한불확실성에대해상담을받아야한다. 권고수준 2 치료에관한의사결정에이용되는분자표지자검사의장기성적에대해서는아직정보가부족하므로, 임상진료에분자표지자를사용하는것이갑상선결절을가진환자의건강에전반적으로이득이될지확실하지않다. 세침흡인세포검사에서미결정범주로보고된경우 24

25 분자표지자검사가다른정보나임상적인판단을대체하지못한다. 104,105) 분자표지자검사 시행을결정하기전에임상적인위험요소, 세포검사결과및초음파소견을기반으로한 악성의가능성과실행가능성, 환자의선호도등을고려해야한다. (2) 18 F-FDG PET 스캔의의의 18 F-FDG PET 은 FNA 검사결과미결정형갑상선결절의평가를위해일률적으로권고되지않 는다. 권고수준 3 최근발표된연구들을대상으로한메타분석결과, 세포검사결과미결정으로나온결절을대상으로한 18 FDG-PET 스캔의민감도 89%, 특이도 55%, 양성예측율 41%, 음성예측율 93% 로 167 GEC검사와비슷한성적을보였다. 106) 또한비용효율분석에서는 18 F-FDG PET 스캔이진단목적의수술이나 167 GEC, 돌연변이검사보다더효율적이었다. 107) 그러나 18 F- FDG PET 스캔과갑상선초음파검사를전향적으로비교한연구에서는 18 F-FDG PET 스캔을 시행하여얻을수있는추가이득이없어, 108) 이러한환자에서 18 F-FDG PET 스캔을시행할 필요성이의문시되고있다. 8) 다결절성갑상선종가. 1 cm 이상결절이 2 개이상있는다결절성갑상선종환자에서는 1 cm 이상의단일결절환자에서와동일하게평가되어야하며, 각각의 1 cm 이상결절은독립적으로악성의위험이있으므로 1 개이상의결절에서 FNA 가필요할수있다. 권고수준 1 나. 1 cm 이상의결절이다수있는경우초음파소견과 FNA 시행크기기준에따라악성의가능성이가장높은결절에서우선적으로 FNA 를시행할수있다. 권고수준 1 다. 초음파소견에서악성이의심되는결절이없고, 결절사이에정상조직없이초음파소견이유사한융합성결절들이다수관찰된다면악성의가능성은낮으며, 가장큰결절 ( 2 cm) 에서 FNA 를시행하거나, FNA 없이관찰할수있다. 권고수준 3 25

26 라. 혈청 TSH 가낮은경우자율기능성결절이있을수있으므로갑상선스캔을시행해야하 며, 각결절들의기능성을평가하기위해초음파와직접비교해야한다. 초음파에서의심스러 운결절들중에서온결절혹은냉결절에대해우선적으로 FNA 를고려한다. 권고수준 3 다결절성갑상선종환자의악성위험도는단일결절환자와동일하다. 42) 결절들의특성을 확인하기위해갑상선초음파를시행한다. 이때주결절혹은가장큰결절에서만 FNA 를 시행한다면갑상선암을간과할수있으므로, 9) 결절의크기보다는초음파에서악성의위험도가 높은결절에대해 FNA 를시행하는것이진단효율을더높일수있다. 42,109) 5. 갑상선결절의장기추적관찰 FNA 는약 5% 정도의무시할수없는위음성률을보이므로추적관찰이필요하다. 110,111) 양성결절은크기가감소할수있지만서서히크는경우가더흔하다. 112) 결절의크기증가그 자체가악성을시사하지는않지만, 반복적인 FNA 의적응증이다. 초기양성결과를보였던 갑상선결절의추적관찰에대한최근의연구들에서초음파유도 FNA(0.6%) 보다, 촉진으로 시행한 FNA 의위음성률 (1-3%) 이더높았다. 76,78,113) FNA 결과양성으로판독된 306 명의 환자를주기적으로반복하여 FNA 를시행한연구에서는매우드물게 3 명의환자에서결국악성으로진단되었다고보고되었다. 76) 초음파에비해촉진으로결절의크기변화를판단하는것이부정확하기때문에, 21) 임상적으로의미있는크기변화를판단하기위해서는정기적인갑상선초음파를시행해야한다. 하지만결절의성장을정의하는기준이나 FNA 재검이필요한결절크기증가의역치에대해일치된의견은없다. 몇몇연구자들은결절용적의 15% 이상증가를주장하지만결절의 평균직경의변화를측정할것을권하는연구자도있다. 112,114) 결절의직경이최소두측정 장소이상에서 2 mm 이상증가되면서 20% 증가되는것을결절성장의정의로이용하는것은 타당하다. 반복된 FNA 에서양성인경우위음성률은낮다. 115) 26

27 1) 세침흡인세포검사결과양성인갑상선결절의추적관찰 가. 높은의심초음파소견 : 12개월이내에초음파와초음파유도 FNA를시행한다. 권고수준 1 나. 낮은의심또는중간의심초음파소견 : 12-24개월내에초음파를시행한다. 초음파에서결절의크기증가 ( 적어도 2 방향에서 2 mm 이상이면서 20% 이상의직경증가가확인되거나, 용적이 50% 이상증가 ) 혹은새로운의심소견이관찰된경우 FNA를시행하거나혹은지속적으로관찰할수있으며, 지속적인크기증가를보인다면 FNA를시행할수있다. 권고수준 3 다. 낮은의심초음파소견 ( 해면모양 (spongiform) 결절포함 ): 추적초음파검사를통해결절의크기증가를확인함으로써놓친악성결절을진단할가능성이매우낮으므로만약초음파를시행한다면 24개월이후에시행한다. 권고수준 3 라. 추적검사를통해반복적으로시행된초음파유도 FNA에서세포학적으로양성이라면, 악성의위험에대한추적초음파검사는더이상필요하지않다. 권고수준 1 FNA 의위음성률이낮고, 결절의크기증가보다초음파특징에근거했을때놓쳤던악성결절을진단할가능성이높다는것을고려하면, 세포학적으로양성인갑상선결절의추적관찰은초음파특징에따라결정되어야한다. 2) 세침흡인세포검사를시행하지않은갑상선결절의추적관찰 가. 높은의심초음파소견 : 12개월이내에초음파추적검사를시행한다. 권고수준 3 나. 낮은의심또는중간의심초음파소견 : 12-24개월내에초음파추적검사를고려한다. 권고수준 3 다. 1 cm 이상의낮은의심초음파소견 [ 해면모양 (spongiform) 결절포함 ] 과순수낭종 : 추적초음파검사를통한악성위험도평가의유용성과적절한검사간격은알려져있지않다. 초음파를시행한다면 24개월이후에시행해볼수있다. 권고수준 4 27

28 라. 1 cm 미만의낮은의심초음파소견 [ 해면모양 (spongiform) 결절포함 ] 과순수낭종은일 반적으로초음파추적검사가필요하지않다. 권고수준 3 초음파검사를하면성인의약 50% 에서갑상선결절이발견되는데대부분은 1 cm 미만이어서 FNA 검사가필요하지않다. 또한 1 cm 가넘는결절도초음파소견에따른 FNA 시행기준을충족하지않아 FNA 검사없이경과관찰만할수도있다. 최근연구에서낮은의심초음파소견을보이는 1 cm 미만의결절은 5 년간초음파추적검사한결과, 결절의크기변화가 거의없었으며악성위험도매우낮음이확인되었다. 116) 그러므로초음파에서발견되었으나 FNA 시행기준을충족하지않는결절의초음파추적관찰전략은결절의초음파특징에따라 결정되어야한다. 6. 갑상선양성결절의치료 가. 양성갑상선결절에대한일률적인갑상선호르몬억제치료는권고되지않는다. 치료에어느정도반응을보일수있을지라도억제요법의잠재적인위해가이득을상회한다. 권고수준 1 나. 4 cm 보다큰결절이크기가증가되어반복시행한세포검사에서양성인경우, 증상이나임상적염려에근거하여수술을고려할수있다. 권고수준 3 다. 경과관찰중크기가증가되어반복시행한세포검사에서도양성인경우주기적으로추적 관찰한다. 크기가약간증가하는대부분의무증상결절은치료없이추적관찰한다. 권고수준 2 라. 재발하는 낭성 결절은 양성이라도 압박 증상이나 미용상의 문제가 있다면, 에탄올절제술 (ethanol ablation) 혹은수술을고려할수있다. 권고수준 3 마. 크기가증가하는갑상선양성결절환자에서갑상선호르몬억제치료에대한자료는없다. 권고수준 4 ㄱ. 증상을일으키는갑상선결절의크기를줄이기위해서에탄올, 레이저, 고주파절제술을 고려할수있다. 권고수준 1 ㄴ. 양성 고형 갑상선결절의 비수술적치료는 에탄올보다는 레이저나 고주파절제술을 28

29 권고한다. 권고수준 2 일반적으로증상이없는양성갑상선결절은치료가필요하지않다. 많은무작위 연구와 3 개의메타분석의결과에서얻어진증거들은경계범위의저요오드섭취지역의경우 혈청 TSH 농도를정상이하로억제시키는갑상선호르몬치료가결절의크기를약간 (5-15%) 줄일수있음을보여주었다. 114, ) 하지만요오드섭취가충분한인구군에서얻어진결과는 설득력이낮으며, ) TSH 치를 miu/ml 미만으로억제시키는것은증상을유발할 뿐아니라부정맥및골다공증의위험도를높인다. 메타분석에의하면갑상선호르몬 치료보다는에탄올, 레이저및고주파절제등의비수술적치료들이더효과적이다. 120) 이들 갑상선결절의비수술적치료방법은갑상선결절의크기를줄여서증상또는미용상의문제를 호전시킨다 ) 비수술적치료법들의사용은갑상선결절의고형성분의양에따라서각각 다른치료법이우선적으로제안되고있다 ) 증상이없는갑상선낭종은암의가능성이거의없으므로조직검사가필요하지않으며, 증상이있는경우에는증상호전을위해서흡인 48, ) 또는에탄올절제술이권고되고있다. 130,134) 특히흡인후에재발한낭종은에탄올절제술로치료하기를권고한다. 131) 이처럼낭성갑상선결절의치료는에탄올이가장효과적이고간편한시술법으로제안되고있지만, 고형결절은에탄올보다는고주파또는레이저와같은열치료가효과적이다. 128,131,132,135) 그 이유는주입한에탄올이고형결절안에서골고루잘퍼지지않고바늘이들어간자리를통해서갑상선밖으로누출될위험이있기때문이다. 이렇게누출된에탄올은심한통증을유발하여시술을불충분하게할뿐아니라주변신경손상등심각한부작용을유발하고갑상선주변에유착을일으켜서나중에수술이필요한경우수술을어렵게한다고알려져있다. 자율기능성갑상선결절의치료도에탄올절제술이권고되기도하지만, 고주파절제술을통해좋은성적이보고되고있다. 132,136,137) 29

30 7. 임신부의갑상선결절임상적으로의미있는갑상선결절이발견된경우갑상선기능이정상혹은저하증이면 FNA 를고려한다. 임신초기 (first trimester) 이후에도혈청 TSH 가지속적으로낮은경우에는결절의기능을평가할수있는갑상선스캔이가능해지는출산이후로 FNA 를미룰수있다. 권고수준 1 임신부에서발견되는갑상선결절의악성가능성이비임신부에비하여높은지는명확하지않다. 138) 임신기간중갑상선결절의크기가약간증가된다는연구결과도있으나, 139) 이것이악성으로전환되었다는것을의미하지는않는다. 갑상선스캔이금기라는것을제외하면임신부에서결절에대한검사법은비임신부와같다. 임신초기에진단된갑상선암은초음파추적관찰이필요하며, 임신 24 주까지의미있는성장 ( 적어도 2 방향에서 2 mm 이상이면서 20% 이상의직경증가가확인되거나, 용적이 50% 이상증가 ) 을보이거나경부림프절전이가발견되는경우수술을시행한다. 그러나임신중기까지크기변화가없거나, 임신후기에처음갑상선암이진단된경우라면분만후수술을시행할수있다. 진행된갑상선암은임신중기에수술을시행하는것이바람직하다. 권고수준 3 임신부에서 FNA 결과가악성으로나온경우수술이권고된다. 그러나수술을언제시행해야하는지 ( 임신중에시행할지혹은분만후에시행할지 ) 에대해서는일치된의견이없다. 유산등의위험성을최소화하기위해서는임신 24주이전에시행하는것이좋다. 140) 그러나임신중발견되었으나임신중에수술을받지않은경우같은연령대의비임신여성의갑상선암과비 슷한예후를보였으며, 141,142) 임신중수술한경우와분만후수술을시행한경우를비교하였 을때재발률및생존율의차이가없었다. 142) 또다른후향적연구결과는갑상선암진단후 1 년이내의치료지연은환자의예후에악영향이없음을보여주었다. 143) 일부에서는임신중갑 상선암이진단되었으나출산후로수술을미루는경우임신기간동안갑상선호르몬제를투여 30

31 하여혈청 TSH 를 miu/l 로유지하도록권고하기도한다. 144) 갑상선분화암의초기치료 1. 갑상선분화암의초기치료의목적 갑상선분화암은갑상선의여포세포로부터발생하며, 갑상선암의거의대부분을차지한다. 갑상선분화암중유두암이 85% 정도를차지는것에비하여여포암은 12%, 저분화암은 3% 미만을차지한다. 145) 전반적으로같은병기를비교하였을때갑상선유두암과갑상선여포암의 예후는비슷하다. 143,146) 갑상선분화암에대한초기치료의기본목표는치료관련부작용과불필요한치료를최소화하면서환자의생존율 ( 전반적및질환특이 ) 은향상시키고, 질병의잔존이나재발의위험도는낮추며, 정확한병기결정과재발위험도분석을시행하는것이다. 이를위한좀더구체적인목표는, (1) 원발종양및갑상선피막외침윤또는경부림프절전이병소의제거. 완전한수술적절제는치료성적을결정하는중요요인이며, 잔존하는전이성림프절은질환의지속혹은재발의가장흔한원인이된다 ) (2) 재발과전이의최소화. 적절한수술적치료는예후에영향을미치는가장중요한치료변수이다. 반면방사성요오드치료, TSH 억제치료, 그외다른치료는몇몇환자들에서추가적인치료효과를보인다 ) (3) 수술후방사성요오드치료를용이하게함. 방사성요오드치료를통하여잔여정상갑상선조직을제거 (remnant ablation) 하기위한환자들과, 수술후잔존또는전이병변이발견되거나발견가능성이높아보조치료 (adjuvant therapy) 를해야하는환자들을위해서초기치료때모든정상갑상선조직을제거하는것이중요하다. 153) 31

32 (4) 정확한병기와재발위험도결정. 병기및재발위험도의정확한분석은초기예후예측, 치료반응평가, 추적관찰계획을세우는데결정적인요소이다. 154,155) (5) 재발에대한적절한장기관리. 150) (6) 질병및치료와연관된이환율의최소화. 수술의범위및술자의경험은수술합병증의위험을결정하는중요한요소들이다 ) 2. 수술전병기를예측하기위한영상검사및혈액검사 1) 경부영상검사 악성또는악성의심세포소견이나분자표지자검사이상소견으로갑상선절제술을시행받을모든환자에게반대쪽엽과경부림프절평가를위한수술전경부초음파검사를고려한다. 권고수준 1 갑상선암이의심되어수술하는환자에서경부초음파검사는수술전병기결정에가장중요한 검사이다. 그외 CT, MRI 및 PET/CT 검사도보조적으로시행할수있다 ) CT 검사는 갑상선암의피막외침범이나림프절전이를진단하는데도움이되나, PET/CT 검사는수술전병기결정을위해일률적으로권고되지는않는다. 갑상선분화암 ( 특히갑상선유두암 ) 은수술후병리조직검사시약 20-50% 에서경부림프절전이가있다고알려져있는데, 종양이작고갑상선에국한되어있는경우에도경부림프절전이가될수있다. 또한전이부위의직경이 2 mm 미만인 미세전이 (micrometastasis) 의빈도는 90% 에달하는것으로알려져있으나, 159,160) 그임상적 의미는낮을것으로생각된다. 경부림프절전이는국소재발과연관이있으나, 질환특이 사망 (disease specific mortality) 과는관련이없다고알려져있다. 127,161) 경부림프절전이는 초음파검사에서 20-31% 까지발견되는데, 125,126) 그중약 20% 에서는이로인해수술범위가 변경될수있다 ) 그러나위에놓여있는갑상선때문에초음파검사로찾아낼수있는 림프절전이는수술시발견되는림프절전이의약절반정도이다. 165) 림프절전이가의심되는 32

33 초음파소견은낭성변화, 석회화, 고에코및비정상적으로관찰되는혈관등이며, CT 소견은낭성변화, 석회화, 비균질성및강한조영증강등이다 (Table 4). 이러한소견이보일경우에 FNA 적응증은림프절의크기와림프절전이가의심되는정도에따라서달라진다 (Table 4). 즉, 수술전초음파소견에서림프절전이가의심되는림프절의경우에는단경 3-5mm 를초과할때, 비정형 (indeterminate) 림프절인경우에는단경 5mm 를초과하면 FNA 가권고된다. 48) FNA 시에는세포검사와함께흡인액에서갑상선글로불린 농도를같이측정하는것이진단에도움이된다. 166,167) Table 4. Imaging-based risk stratification of the cervical lymph nodes for nodal metastasis 48) Category US CT Suspicious a Cystic change Cystic change Calcification (micro/macro) Hyperechogenicity (focal or Calcification (micro/macro) Heterogeneous enhancement diffuse) Abnormal vascularity (peripheral or diffuse) Strong enhancement (focal or diffuse) Indeterminate b Benign c Loss of central hilar echo and absence of central hilar vascularity Central hilar echo Central hilar vascularity Loss of central hilar fat and absence of central hilar vessel enhancement Central hilar fat Central hilar vessel enhancement a Lymph nodes with any imaging feature for suspicious lymph nodes are included for 33

34 this category regardless of the presence of any imaging feature for benign or indeterminate lymph nodes. b Lymph nodes not included in the suspicious or benign categories. c Lymph nodes with any imaging feature of either central hilar fat or central hilar vessels are considered as benign category if there is no imaging feature of suspicious lymph nodes. 2) 혈청갑상선글로불린및갑상선글로불린항체의측정수술전의일률적인혈청갑상선글로불린및갑상선글로불린항체농도측정은일반적으로권고되지않는다. 권고수준 3 수술전의혈청갑상선글로불린및갑상선글로불린항체농도의측정이환자의치료나치료결과에영향을준다는증거는아직없다. 3. 갑상선분화암에대한적절한수술 갑상선수술의목적은비진단적이거나비정형세포소견을보이는경우의확진, 갑상선암의제거, 병기결정, 방사성요오드치료의준비등이다. 갑상선암의수술은갑상선엽절제술 (lobectomy), 갑상선근전절제술 (near total thyroidectomy, Berry인대가까이반회후두신경이 cricothyroid 근육으로들어가는부위에약 1 g의갑상선조직만을남기고눈에보이는모든갑상선을제거하는것 ), 그리고갑상선전절제술 (total thyroidectomy, 육안적으로보이는모든갑상선조직을제거하는것 ) 의세가지수술법이사용된다. 168) 34

35 1) 비진단적이거나비정형, 여포종양혹은여포종양의심, 또는악성의심의세포소견을 보이는경우 가. 반복검사에서도세포소견이 비진단적 인경우, 높은의심초음파소견또는추적초음파검사에서결절의크기증가 (2 방향으로 20% 이상의증가 ) 또는암발생의임상적위험요인이있는경우진단적갑상선절제를고려한다. 악성가능성이높지않은초음파소견이면주의깊게경과를관찰하거나진단적갑상선절제가필요할수있다. 권고수준 3 나. 단일결절이고미결정 (indeterminate) 세포소견을보이는갑상선결절에서수술을고려할때, 처음수술로엽절제술이추천된다. 그러나이런접근은임상또는초음파소견, 환자의선호도, 분자검사 ( 시행하였다면 ) 결과등을바탕으로변경될수있다. 권고수준 1 다. 미결정세포소견의갑상선결절중세포소견이 악성의심 인경우, 알려진특정암유전자돌연변이가있는경우, 높은의심초음파소견을보이는경우, 크기가 4 cm 보다큰경우, 또는갑상선암의가족력이나, 방사선조사의과거력이있는경우등에서는, 악성의가능성이높고, 엽절제술후암으로진단된다면잔존갑상선절제술이필요하므로갑상선전절제술이적합할수있다. 권고수준 1 라. 미결정세포소견의갑상선결절로엽절제술후암으로진단된다면잔존갑상선절제술이필요하다는전제하에, 미결정세포소견의양측갑상선결절이거나, 심각한내과질환이동반되었거나, 나중에반대쪽엽의수술이필요할가능성을없애기를원하는환자에서는갑상선 ( 근 ) 전절제술이시행될수있다. 권고수준 3 세포소견이 비진단적 (non-diagnostic) 인경우의대부분은양성결절이다. 대규모환자를대상으로한 Bethesda 분류에의하면비진단적검체는전체세침흡인세포검사의 2-16% 정도였고, 이들중 7-26% 가결국수술을받았다 ) 비진단적 으로처음세포진단된 2-4% 가악성으로판명되었고, 비진단적 인세포소견으로수술받은경우의 9-32% 가악성이었다. 악성을의심하는초음파소견도 비진단적 세포소견의감별에도움을줄수있다. 70) 35

36 세포소견이미결정형 (indeterminate; 비정형 / 여포병변혹은여포종양 / 또는악성의심 ) 인경우갑상선수술의일차목표는조직진단과결절의제거인데, 악성으로진단될경우추가적인수술의위험을감소시킬수있어야한다. 미결정결절에서갑상선절제범위는임상적위험인자 ( 가족력, 경부방사선조사력, >4cm) ), 초음파소견 (Table 2), 95,96) 세침흡인세포검사결과 (Table 3), 보조적인분자표지자검사결과등에의해결정된다. 이외에도환자의선호도, 반대쪽엽의결절유무, 동반된갑상선기능항진증이나내과적질환등도영향을줄수있다. 최근의메타분석 174) 에의하면, 갑상선전절제술에의한수술후합병증의위험은엽절제술에비해유의하게높았다 ( 반회- 후두신경손상 ( 일시적 RR= 1.7, 영구 RR= 1.9), 저칼슘혈증 ( 일시적 RR= 10.7, 영구 RR= 3.2), 출혈 / 혈종 (RR= 2.6)). 더구나갑상선전절제술후에는드물긴하지만기관절개를필요로하는양측반회후두신경손상의가능성이있다. 갑상선수술의합병증발생빈도는외과의의경험과연관되어있다. 156,157) 갑상선전절제술후에는영구적인갑상선기능저하가초래되지만, 엽절제술후에는불현성 갑상선기능저하증이 22% 에서, 현성갑상선기능저하증이 4% 에서발생하였다. 175) 엽절제술후 갑상선기능저하증은자가면역갑상선질환이있었던경우나 TSH 농도가정상의상한이거나 정상보다높았던경우에더빈번하다. 174,175) 하지만갑상선전절제술의수술후합병증을 고려할때, 갑상선기능저하증이있다고해서갑상선전절제술을시행하는것은바람직하지않다. 그러나갑상선기능항진증이동반된경우에는갑상선전절제술을고려해볼수있다. 미결정결절이궁극적으로암으로진단되더라도, 잔존갑상선절제술이반드시필요하지않은경우에는처음수술로갑상선엽절제술을시행한것으로충분하다. 미결정세포소견의결절을수술할때수술중동결절편검사는전형적인갑상선유두암의진단에가장도움이되나, 갑상선유두암의여포변이, 갑상선여포암에서는큰도움이되지못한다. 따라서갑상선절제의범위는수술합병증과잔존갑상선절제의가능성을모두고려해서결정하여야한다. 36

37 2) 세포검사에서암으로진단된경우의수술 가. 갑상선암의크기에상관없이육안적갑상선외침윤, 또는임상적으로경부림프절전이나원격전이가분명한경우, 또는크기가 4 cm를초과하는갑상선암에서는특별한금기가없는한처음수술시갑상선 ( 근 ) 전절제와원발암의완전한육안적제거를시행하여야한다. 권고수준 1 나. 갑상선암의크기가 1 cm 초과 4 cm 미만이면서갑상선외침윤이없고, 임상적으로경부림프절전이의증거가없는경우에는처음수술로엽절제술을적용할수도있다. 그러나수술후방사성요오드치료계획, 추적검사의효율, 환자의선호도등을고려하여갑상선 ( 근 ) 전절제술을선택할수도있다. 권고수준 1 다. 갑상선암의크기가 1 cm 미만이고갑상선외침윤이없으며, 임상적으로경부림프절전이의증거가없는경우, 반대쪽엽을절제해야하는분명한이유가없다면처음수술로갑상선엽절제술을적극권고한다. 두경부방사선조사의과거력이없고가족성갑상선암이아니면서경부림프절전이가없는갑상선내에국한된단일병소의작은갑상선암의경우일반적으로초기수술은갑상선엽절제술로충분하다. 권고수준 1 갑상선암의치료에서수술은중요한역할을하며, 전체적인치료전략이나추적계획과조화를이루어야한다. 숙련된외과의가완벽한수술을시행할때합병증발생을최소화하면서우수한치료성적을거둘수있다는점에서, 공격적이고진행된암의특성 ( 임상적림프절전이, 반회후두신경의침범, 육안적인갑상선외침윤등 ) 을보이는경우에는환자를상급병원으로전원하는것을적극고려해야한다 ,176) 이전권고안에서는크기가 1 cm를초과하는모든갑상선분화암에서처음수술로갑상선 ( 근 ) 전절제술을권고하였다. 177) 이는갑상선전절제술이생존율을향상시키고, 178) 재발률을 감소시키며, ) 방사성요오드치료를가능하게하고, 추적중재발또는잔존암의발견을 용이하게한다는후향적연구의결과에근거하였다. 그러나최근연구에서는대상환자를적절하게선정하였을때갑상선절제의범위가일측이든 37

38 양측이든치료성적이매우비슷하였다 ) 뿐만아니라최근에는저위험또는중간 위험군에서적용되던방사성요오드치료의적응증이재고되고있고, 추적관리의패러다임도변하여진단목적의방사성요오드전신스캔에대한의존이줄고경부초음파검사와혈청갑상선글로블린측정의중요성이커지고있어예전보다갑상선 ( 근 ) 전절제의필요성이상대적으로감소하였다. 또한갑상선 ( 근 ) 전절제를피할수있다면갑상선호르몬을평생복용하지않을수도있다. 따라서본권고안에서는갑상선암의크기가 1 cm를초과하고 4 cm 미만이면서갑상선외침윤이없고, 임상적으로경부림프절전이의증거가없는저위험또는중간위험의환자에서처음수술로엽절제술을적용할수있도록권고하였다. 이경우에도갑상선 ( 근 ) 전절제술이재발을최소화하겠지만, 엽절제술후에도상당히낮은재발률을보이며, 재발되더라도재치료가효과적이므로재발률이약간높아지더라도처음에는보존적인치료를선택하는것도나쁘지않다는주장이있다. 그러나, 임상적으로종양의크기가 1 cm 보다크고 4 cm 미만인경우갑상선외침윤및경부림프절전이가없는경우는매우예외적이어서실제로엽절제술이적용될수있는예는적을것으로생각된다. 또한수술후방사성요오드치료를포함한전체적인치료전략상필요하거나, 45세초과, 반대쪽엽의결절, 두경부방사선조사의과거력, 가족성갑상선암의경우에는갑상선 ( 근 ) 전절제술이우선적으로권고될수있다. 147,155,182,186) 갑상선암의크기에상관없이육안적갑상선외침윤, 또는임상적으로경부림프절전이나원격전이가분명한경우, 또는크기가 4 cm 보다큰갑상선암에서는특별한금기가없는한처음수술시갑상선 ( 근 ) 전절제와원발암의완전한육안적제거를시행하여야한다. 지난 20여년간외과의의경험이많을수록환자의치료성적이좋고합병증의빈도가낮다는 연구결과가꾸준히보고되어왔는데, 156,157,189,190) 최근 2 만명이상의외과의를대상으로한 미국의국가규모조사 191) 에서연간갑상선수술례를기준으로 10 례미만, 10 례이상 100 례이하, 100 례초과의세군으로나누어비교하였을때, 갑상선전절제술후합병증발생률은외과의의 38

39 숙련도가높을수록유의하게감소하였다. 또한수술범위가커지면합병증발생률도증가하였는데, 연간갑상선수술례가 100례를넘기는외과의의경우에도갑상선전절제술후합병증발생률은엽절제술의약 2배정도 (14.5% 대 7.6%) 로유의하게높음을보였다. 이러한결과를근거로미국갑상선학회에서는갑상선암치료를위한수술범위를적게하도록권고하였으나, 우리나라의실정과는차이가있다. 3) 림프절절제술 가. 임상적으로중앙경부림프절전이가확인된경우에는치료적중앙경부 (level VI) 림프절절제술을시행한다. 권고수준 1 나. 임상적으로중앙경부림프절전이가없는갑상선유두암환자에서도, 진행된원발암 (T3 혹은 T4) 또는임상적으로확인된측경부림프절전이 (cn1b) 가있는경우또는향후의치료전략수립에필요한추가적인정보를얻기원하는경우에는예방적중앙경부 (level VI) 림프절절제술을고려한다. 권고수준 3 다. 대부분의갑상선여포암의경우에는예방적중앙경부 (level VI) 림프절절제술이불필요하다. 권고수준 1 라. 측경부림프절전이가조직검사로확인된경우에는치료적측경부림프절절제술을시행한다. 권고수준 1 국소림프절전이는진단당시갑상선유두암환자의대부분에서관찰되는반면, 갑상선 여포암에서는그빈도가적다. 161,163,192) 보고자에따라저위험갑상선유두암환자에서 림프절전이는치료성적에중요한영향을미치지못한다고하지만, 대규모후향적연구에서는 생존율에영향을미치는중요한예측인자의하나이며, 특히진단시연령이 45 세초과인 환자에서중요하다고보고되었다. 193,194) 또한림프절전이의정도에따라재발의위험도가 결정되는데, 제한된범위의림프절미세전이에비해림프절전이가임상적으로뚜렷하거나, 39

40 다발성이거나, 림프절이크거나피막외침윤을보이는경우등에서재발의위험이증가하였다. 161,195,196) 최근에는대규모후향적연구결과로 45세미만의환자에서도림프절전이가있는경우가없는경우에비해적은정도이기는하지만유의하게사망의위험이증가되며, 전이림프절의수가증가할수록재발위험도증가되었다. 197) 경부림프절의구역은잘정의되어있는데, 198) 가장흔히전이되는림프절구역은중앙경부 림프절구역 (level VI) 이다 (Fig. 2). 최근중앙경부와그세부림프절의해부학적경계, 그리고 중앙경부림프절절제에관한용어들이관련전문가들의합의를통해결정되었다. 199) 중앙경부 림프절전이는대부분수술전영상검사 162,192, ) 또는수술중검사 161) 로발견되지않아 임상적으로림프절전이가없는것 (cn0) 으로여겨질수있다. 임상적으로확인된림프절전이 (cn1) 에대한치료적림프절절제술의역할은잘확립되어있으나, 193, ) 중앙경부의예방적림프절절제술의역할은아직분명하지않다. 다만, 숙련된외과의가시행하는치료적또는예방적중앙경부림프절절제술은합병증발생빈도가낮다 ) Fig. 2. 경부림프절구역 (Courtesy of Junson Ryu, MD) 40

41 예방적중앙경부림프절절제술의역할은병기결정에필요한정보를줄수있는지에 달려있다. 208,209) 예방적중앙경부림프절절제술이생존율을향상시키고, 210) 국소재발을 줄이며, 202,211) 치료후갑상선글로불린치를낮출수있으며, 202,212) 수술후방사성요오드 치료를결정하는데도움을줄수있고, 201,204,207,213) 재발의위험을예측하는정확도를높인다는 보고들이있는반면, 방사성요오드치료의반복횟수를줄일수는있지만, 장기적인치료성적을개선하지못하고일과성저칼슘혈증을포함한수술합병증만증가시킨다는보고도있다. 192,203,204,206, ) 결론적으로, 임상적으로경부림프절전이가발견되지않은 (cn0) 환자들에대한예방적중앙경부림프절절제술은병리학적으로확인되는림프절전이 (pn1) 의빈도를높이게되는데, 이것이장기치료성적에미치는영향은크지않아보인다. 220,221) 수술후병기가수술후치료를결정하는데영향을줄수있으므로, 예방적중앙경부 41

42 림프절절제술시행여부는치료팀의전략에따라선택될수있다. 즉노인이나젊은연령의 환자, 큰종양, 다발성종양, 갑상선피막외침윤, 측경부림프절전이가확인된경우등전이나 재발의위험이높은예측인자를가진환자나, 202,208,212) 수술후치료전략을결정하기위해 림프절병기를알고싶은경우 201,207,213) 에시행할수있다. 물론처음수술에는예방적중앙경부림프절절제술을시행하지않고, 치료적림프절절제술만시행하는것으로결정할수도있다. 161,214,222) 예방적중앙경부림프절절제술을통해얻는병기정보는사용에유의해야하는데, 예방적림프절절제술은림프절의미세전이 (pn1a) 를발견할가능성을높여, 병기를상향조정할수있기때문이다. 특히 45세이상환자의경우 AJCC 병기가 1기에서 3기로올라갈수 있다. 192, ) 그러나실제로림프절의미세전이는육안적전이에비해재발에미치는영향이 적다. 161) 예방적중앙경부림프절절제술은병기상승으로방사성요오드치료의대상을넓힐 수도있고, 일부환자에서는림프절전이가없음을확인하여대상을줄일수도있다. 201,207,213) BRAF V600E 돌연변이가림프절전이와연관이있다는주장이있는반면, ) 상반된보고도있어 ) 일관된것은아니다. 원발암에 BRAF V600E 돌연변이가있는경우재발의양성예측률은제한적이므로, BRAF V600E 돌연변이에의존하여예방적중앙경부림프절절제술 여부를결정하는것은바람직하지않다. 230) 예방적중앙경부림프절절제술은외과의의 숙련도를고려해서득과실을따져서선택해야한다. 갑상선암에서는측경부 ( 구역 II V, Fig. 2) 와구역 VII ( 전종격동 ), 그리고드물게구역 I 의 림프절전이가발생한다. 161, ) 림프절전이가수술전영상검사, FNAC 또는흡인액 갑상선글로불린 (washout Tg) 검사를통해임상적으로확인되거나, 수술중에확인되는경우, 구역단위의림프절절제를통해재발의위험을낮추고나아가서사망률을줄일가능성도 있다 ) 42

43 4) 잔존갑상선절제술 (Completion Thyroidectomy) 가. 엽절제술을받았으나처음수술전에갑상선암으로진단되었다면갑상선 ( 근 ) 전절제술이추천되었을환자들에게잔존갑상선절제술을권고한다. 이경우임상적으로중앙경부림프절전이가있다면치료적중앙경부림프절절제술을시행한다. 저위험갑상선유두암또는여포암의경우에는갑상선엽절제술만으로충분한치료가될수있다. 권고수준 1 나. 잔존갑상선절제술의대안으로방사성요오드치료를시행하는것은권고되지않는다. 권고수준 3 잔존갑상선절제술은세포검사결과가미결정또는비진단적이어서갑상선엽절제술을시행한후에갑상선암으로진단되면필요할수있다. 또한일부갑상선암환자에서다발성병변을제거하고방사성요오드치료의효율을높이기위해필요하기도하다. 그러나갑상선내에국한된유두암또는저위험여포암의경우에는치료방법으로엽절제술이선택되기도하므로, 잔존갑상선절제술이불필요할수도있다. 엽절제술후잔존갑상선절제술의수술위험은 ( 근 ) 전절제술의경우와비슷하다 ) 예방적중앙경부림프절절제술의유용성이뚜렷하지않으므로잔존갑상선절제술시에적용하는데는이견이많다. 4. 수술전후의음성과부갑상선기능에대한평가 (1) 수술전음성평가가. 갑상선수술을받는환자는수술전이학적검사의하나로객관적음성평가뿐아니라환자의주관적음성평가를시행할수있다. 권고수준 2 나. 다음과같은상황에서는수술전후두경검사를시행한다. ㄱ. 수술전음성이상이있는경우. 권고수준 1 ㄴ. 반회후두신경또는미주신경손상가능성이있는경부또는상흉부수술을받은과거력이있는경우. 권고수준 1 43

44 ㄷ. 후방으로갑상선외침범이있거나또는광범위한중앙림프절전이가있는경우. 권고수준 2 음성변화는갑상선수술에있어서환자의삶의질 ( 음성, 연하, 기도관련 ) 에영향을주는 중요한합병증이다. 240) 수술전평가는수술전후결과예측에있어서필수적인기초자료가 된다. 241) 수술전에시행한후두경검사에서수술전성대마비의비율은양성갑상선질환에서 0-3.5%, 악성에서는 8% 까지보고되고있다. 242,243) 수술전성대마비는갑상선암의침습을예상할 수있고수술의범위와기도관리를계획하는데중요한역할을한다. 244) 이러한환자에서 반대측반회후두신경손상시호흡부전, 기관절개등을초래하는양측성대손상을야기할수있다. 수술전음성평가에는후두경검사와청지각적음성평가를통해음성과후두기능을평가하는객관적인평가뿐만아니라음성이상이나변화에대한환자의주관적인평가를포함시킨다 (Table 5). 245) Table 5. 후두신경기능이상과관련된요소들 인자 문진 증상과징후 음성이상, 연하곤란, 기도관련증상, 객혈, 통증, 빠른진행, 경부또는상흉부 수술병력 이학적검사 후두나기관에고정된광범위하고단단한종물 영상학적후방갑상선외침범또는기관식도침범이있는경우, 반회후두신경또는미주신경의주행을따라광범위한경부림프절증대가있는 경우 2) 수술중관리 신경확인및신경기능확인을위해수술중신경감시시스템사용을고려할수있다. 권고수준 3 44

45 반회후두신경의손상비율은수술중단순히신경노출을회피했을때보다신경주행을확인했을 때더낮았다. 241,246) 또한수술중신경감시시스템의사용은신경보전에도움이되지만, 실제 수술중신경감시시스템의사용유무에따른신경손상의비율은유의한차이를보이지 않았으며, 247) 최근의전향적및후향적연구를메타분석한결과에서도육안적으로만신경을 확인하는것에비해반회후두신경손상을감소시키는효과는없었다. 248) 그러나재수술및복잡한갑상선수술등의고위험군에서는신경감시시스템이신경손상 비율을줄일수있고, 249) 특히갑상선엽절제술후에동측반회후두신경의확인은반대측 수술의안전성을확보하여양측성대마비를피할수있다. 250) 3) 수술후관리 수술후음성평가상음성이상이관찰되면후두경검사를시행한다. 권고수준 1 수술후 2 주에서 2 개월사이에음성평가를시행하여이상이있으면후두경검사를한다. 갑상선절제후성대마비를조기에발견하여성대내주입술을시행하면음성치료성적이좋으므로나중에전통적인피부절개을통한갑상성형술의비율을낮출수있다. 251) 반회후두신경마비에대한치료에는음성치료, 성대주입술, 성대내전술등의방법이있다. 5. 수술후병리학적진단및병기결정 1) 수술후병기결정의역할 (1) 갑상선분화암환자의예후를예측하고, (2) 방사성요오드치료나 TSH 억제와같은수술 후치료방침을결정하고, (3) 수술후추적의빈도와강도를결정하고, (4) 의료진간의 의사소통을위해수술후병기결정이필요하다. 45

46 2) AJCC/UICC TNM 병기 질병의사망률예측과암등록에대한필요성때문에 AJCC/UICC 병기분류는모든 갑상선분화암환자에게권장한다. 수술후임상적, 병리적병기결정은예후의예측과추후 치료방침의결정을위해서도유용하다. 권고수준 1 ptnm 에근거한 AJCC/UICC 병기분류의적용이갑상선암을비롯한모든암에권장하고있다 (Table 6,7). 154,252) 갑상선암에서는 AJCC/UICC 병기가몇몇추가적인독립적예후인자를고려하지않기때문에, 일부환자는잘못분류될가능성이있다. 보다정확하게위험인자를이용하여예후에따라환자군을나누기위해 CAEORTC, AGES, AMES, U of C, MACIS, OSU, MSKCC, NTCTCS 등, 수많은분류시스템이개발되었다. 154, ) 예후인자들중가장강력한것으로는원격전이 여부, 환자의연령, 종양의국소진행정도등이다. 각각의분류는저위험군에속하는 대부분의환자 (70-85%) 를구별하게해주며, 이로써이들에게덜강력한추적관찰및치료를 시행할수있게한다. Table 6. 갑상선암의 AJCC 지침 (7 판 ) 에따른 TNM 정의 원발종양 (T) T1 T1a T1b T2 원발종양크기가 2 cm 이하이며갑상선외침범이없음 1 cm 이하 1 cm 초과 2 cm 이하원발종양크기가 2 cm 초과 4 cm 이하 T3 원발종양크기가 4 cm 연부조직 ) 이있는경우 초과하거나현미경적갑상선외침범 ( 주변근육및 T4a 원발종양의크기에상관없이피하연부조직, 후두, 기관, 식도또는반회후두신경 46

47 침범시 T4b TX N N0 N1a N1b Prevertebral fascia 를침범하거나경동맥 / 종격동혈관을둘러싸고있는경우원발종양의크기를모르지만갑상선외침범이없을때국소림프절 (N) 림프절전이가없는경우 Level VI 림프절전이 ( 기관전, 기관주위, 전후두 /Delphian 림프절 ) 일측성, 양측성, 반대편경부림프절 (level I, II, III, IV, V), 후인두혹은상종격동 림프절 (level VII) 전이 NX M M0 M1 Mx 수술당시림프절전이를평가하지않은경우원격전이 (M) 원격전이가없는경우원격전이가있는경우원격전이여부를알수없는경우 Table 7. 갑상선유두암또는갑상선여포암의병기 45 세미만 Stage I Any T Any N M0 Stage II Any T Any N M1 45 세이상 Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 T1-T3 N1a M0 47

48 Stage IVA T4a N0, N1a M0 T1-T4a N1b M0 Stage IVB T4b Any N M0 Stage IVC Any T Any N M1 3) 갑상선절제검체에서병리학적진단의기본원칙가. 병리학적보고서는 AJCC/UICC 병기결정에필요한종양의특징이외에혈관침윤, 침윤된혈관의개수, 검사한림프절및전이된림프절개수, 림프절에서가장큰전이병소의크기및림프절피막외침윤여부등환자의위험도평가에도움이되는정보를기술한다. 권고수준 1 나. 갑상선암에서나쁜예후를보이는조직학적변종 ( 유두암의키큰세포변이종, 원주형세포변이종, 고형변이종, hobnail 변이종 ; 광범위침윤여포암 (widely invasive FTC); 저분화암 (poorly differentiated carcinoma)) 과비교적좋은예후를보이는변종 ( 침윤이없는피막에둘러싸인여포변종유두암 (noninvasive encapsulated follicular variant PTC); 미세침윤여포암 (minimally invasive FTC)) 은병리보고서에명기한다. 권고수준 1 다. 가족성증후군과연관된조직학적아형 ( 가족성용종증과연관된체모양-상실배변종 ; PTEN-과오종종양증후군과연관된여포또는유두암 ) 은병리보고서에명기한다. 권고수준 3 4) 잔존병소의존재나재발의위험에따른초기분류 : 저, 중간, 고위험군 AJCC/UICC 병기분류는사망을예측하는분류이므로추적검사의종류와빈도를결정하는용도로사용하기는부적절하며, 재발위험도에따른환자의분류는다음 (Table 8) 과같은분류기준을따르며큰틀은기존의 2010 대한갑상선학회권고안과동일하다. 2) 기존의가이드라인에포함되지않았던예후인자들 ( 림프절침범정도, 유전자변이여부, 여포암에서 48

49 혈관침범정도등 ) 을이용하면예후를좀더세분하여예측할수있다. 유전자돌연변이 (BRAF, TP53, TERT 등 ) 를일률적으로예후예측에사용하지는않으나, 다른임상및병리학적인자와결합하여분석하는경우예후예측이정확해질수있다. 다양한예후인자가도입됨에따라서종양의특성과첫치료의방법에따라재발의위험성을 1% 미만에서 50% 이상에이르기까지연속적인변수로평가할수있게되었고, 이에대해서는향후전향적인연구들이필요하다고 하겠다. 6) 이렇게초기에평가된재발의위험도는시간이지나면서종양의특성과치료에대한 반응에따라서변할수있으므로, 재발과사망률에대한위험도는수시로재평가가이루어져야 한다. Table 8. 재발위험도에따른환자의분류 저위험군 유두암 1) 국소및원격전이가없고 2) 수술로육안적병소가모두제거되었으며 3) 주위조직으로의침윤이없고 4) 나쁜예후를갖는조직형 ( 키큰세포변이종, 원주형세포변이종, 고형변이종, hobnail 변이종 ) 이아니며 5) 방사성요오드잔여갑상선제거술이후에시행한첫번째치료후전신스캔에서갑상선부위 (thyroid bed) 외에는섭취가없는경우 6) 혈관침범이없는경우 7) 림프절전이가없거나미세림프절전이 (<0.2 cm) 가 5 개이하인경우 * 갑상선내에국한된피막에둘러싸인여포변이종유두암 * 갑상선내에국한된여포암의경우혈관침범이없거나경미한 (4 부위이하 ) 경우 * 갑상선내에국한된미세유두암 ( 다발성이거나 BRAF V600E 돌연변이양성 포함됨 ) * 49

50 중간위험군 1) 수술후병리조직검사에서갑상선주위연조직으로현미경적침윤소견 2) 임상적으로림프절전이가있거나 (clinical N1) 3cm 미만크기의림프절의전이 (pathologic N1) 가 5 개를초과하거나 *, 첫번째방사성요오드잔여갑상선제거술후전신스캔에서갑상선부위이외의경부섭취가있는경우, 3) 원발종양이나쁜예후를갖는조직형이거나, 혈관침범소견이있는경우 4) 갑상선외침범이있고 BRAF V600E 돌연변이양성인다발성미세유두암 * 고위험군 1) 종양이육안적으로주위조직을침범하였거나, 2) 종양을완전히제거하지못하였거나, 3) 원격전이가있거나 4) 수술후혈중갑상선글로불린농도가높아서전이가의심되거나 5) 경부림프절전이의최대직경이 3 cm 이상림프절전이 * 6) 광범위한혈관침범 (4 부위초과 ) 이있는여포암 * * 의항목을제외한모든항목들은권고수준 1 에해당하며, * 은권고수준 3 임. 5) 치료반응평가추적관찰기간동안시행한모든임상적, 생화학적, 영상학적 ( 구조적, 기능적 ), 그리고세포병리학적검사의결과는환자의임상적상태를재판정하고치료반응을평가하기위해사용된다. 이러한평가를통하여혈청갑상선글로불린치와영상학적결과를토대로치료반응정도를판 정하고환자의위험도를재분류하는체계가제안되었다. 258,259) 그러나, 갑상선전절제술보다작 은범위의수술을받았거나, 방사성요오드치료를받지않은환자에는적용하기어렵고, 이러한체계를사용한전향적연구데이터가부족하여일률적으로도입하기에는제한점이있다. 이체계가처음제안되었을때는, 초기치료후첫 2 년간의추적관찰중가장좋은반응을기술하도록하였으나, 최근에는추적관찰중어느시점에서라도임상적상태를기술하도록하고있다 (Table 9). 50

51 또한, 갑상선절제술후방사성요오드치료를받지않거나, 갑상선엽절제술을받은환자를대 상으로치료에대한반응을적용하여병기재설정을하는것도제안되고있다. 260) Table 9. Clinical Implications of Response to Therapy Reclassification in Patients with Differentiated Thyroid Cancer Treated with Total Thyroidectomy and Radioiodine Remnant Ablation 범주 완전반응 (excellent response) 정의 임상적, 생화학적 (TSH- 억제 Tg<0.2ng/mL 혹은 TSH- 자극 Tg<1ng/mL), 구조적으로질환의증거가없는경 우. 불명확반응 (indeterminate response) 비특이적인생화학적 (0.2 TSH- 억제 Tg<1ng/mL, 1 TSH- 자극 Tg<10ng/mL, 혹은갑상선글로불린항체가검 출되나안정적이거나감소추세 ) 혹은구조적인결과로 양성혹은악성을확실히분류하기힘든경우. 질환의구 조적인증거없이갑상선글로불린항체수치가유지되거 나감소하는경우등이이에해당함. 생화학적 (biochemical response) 불완전반응 incomplete 질환의구조적인증거는없으나갑상선글로불린수치가 비정상 (TSH- 억제 Tg 1ng/mL 혹은 TSH- 자극 Tg 10ng/mL) 이거나갑상선글로불린항체수치가상승된경 우 구조적불완전반응 (structural incomplete response) 국소적인병변혹은전신전이가지속되거나새로확인 된경우. (1) 완전반응 : 임상적, 생화학적, 구조적인질환의증거가없는것 ( 관해, 병변의증거없음 ) 이러한환자들은추적관찰검사에서임상적, 생화학적, 그리고구조적으로병의증거가발 51

52 견되지않는다 (Table 9). 갑상선전절제술과방사성요오드치료를받은경우, 완전반응은구조 적이나기능적인병의증거없이 TSH- 자극갑상선글로불린이 1ng/mL 이하이고갑상선글로 불린항체가음성일때로정의된다. 258, ) ATA 저위험군환자의 86-91%, 중간위험군환자 의 57-63%, 고위험군환자의 14-16% 가일차치료후완전반응을보였으며, 258,261,262) 여러후 향적연구에서이러한환자들의 5 년 -10 년재발위험도는 1-4% 이었다. 258, ) 특히기존분 류에서중간위험군으로분류되었던환자의 2/3가치료에완전반응을보였는데이런경우병의재발 / 지속률은 1-2% 로예측되어기존분류에의해예측된재발 / 지속률 36-43% 에비해극적으로낮아짐을보여주었다. 258,261) 구조적인병의재발위험이매우낮은저위험군환자들뿐아니라고위험군환자역시치료 에완전반응을보인경우 1-2% 정도의재발율을보였으나, 262,270,271,277) 완전반응을보였다고 하더라도, 고위험군환자는저위험군혹은중간위험군환자보다적극적으로추적관찰을할필요는있다. 특히, 중요한점은중간혹은고위험군환자들의경우, 초음파나갑상선글로불린수치로는확인되지않는병변의유무를확인하기위한추가적인구조적, 기능적영상학적평가를거친이후에완전반응군으로분류하는것이적절하다는것이다. 260) 방사성요오드치료여부에관계없이갑상선전절제술을받은환자에서치료에대한완전반응을정의하기위한갑상선글로불린기준값을결정하기위해서는추가적인연구가필요하다. 또한, 재발의위험이매우적은환자에서 TSH-자극갑상선글로불린값이임상적으로의미있는지알아보기위하여, 갑상선엽절제술혹은방사성요오드치료를받지않는갑상선전절제술을받은환자에서의갑상선글로불린기준값역시정확히정의되는것이필요하다. 요약하면, 치료에완전반응을보일경우, 초기재발위험도분류는바뀌어야하며환자를재발위험도가낮은군으로다시분류해야한다. 이러한재분류는초기치료후수주 ( 혹은수개월 ) 내에이루어질수있으며, 처음에 ATA 저위험군혹은중간위험군으로분류된모든갑상선분화암환자, 그리고소수의고위험군환자중치료에완전반응을보인경우적용할수있다. 이러한재분류를통해향후진단적감시절차나추가치료여부에대한계획을적절하게 52

53 다시수립할수있다. (2) 생화학적불완전반응 : 구조적인병의증거없이갑상선글로불린수치의이상이러한환자들은구조적, 기능적영상학적검사로확인할수있는구조적인병변의증거없이 TSH 억제혹은자극에관계없이갑상선글로불린치가지속적으로상승되어있다. 기존의연구들은갑상선전절제술및방사성요오드치료를받은환자에서생화학적불완전반응을 TSH-억제갑상선글로불린값이 1ng/mL를초과 하거나 TSH-자극갑상선글로불린값이 10ng/mL 이상일때 로정의하였다. 258,261,262) 생화학적불완전반응은드물지않게관찰되는데, ATA 저위험군환자의 11%-19%, 중간위험 군환자의 21%-22%, 그리고고위험군환자의 16-18% 에서나타난다. 258,261) 이러한환자들에 서임상경과는매우좋아서, 환자의 56-68% 는마지막추적관찰시구조적인병변이없었고, 19-27% 에서는구조적문제없이갑상선글로불린치가지속적으로비정상을보였으며, 오직 8-17% 에서만 5-10년의추적관찰중구조적으로확인되는병변이발견되었다. 258,261,280) 그러나, 10년추적관찰중사망례는없었다. 261,280) 갑상선글로불린항체도임상적으로유용한정보를제공할수있다. 281) 증가하거나또는새로발견되는경우재발의위험도가증가한다 ) 갑상선글로불린항체가 역으로, 초기치료후 병변이발견되지않는경우, 대부분수년후갑상선글로불린항체역가가감소된다. 284,288,289) 최근연구에서초기치료후생화학적불완전반응으로분류된환자들의 34% 가추가적인방사성요오드치료나수술적치료없이구조적인병변이없는상태로이환됨을보였는데, 280) 이러한결과는구조적으로확인된병변이없는상태에서, 방사성요오드나수술등의추가치료없이비정상적이었던혈청갑상선글로불린치가시간이지남에따라점진적으로감소됨을입증하였던기존의연구결과와일치한다. 275,276, ) 생화학적불완전반응을보인환자들중일부환자들만시간이지남에따라 TSH-억제갑상선글로불린치가점진적으로증가하였다. 갑상선전절제술과방사성요오드치료를받은환자군에 53

54 서, TSH- 억제갑상선글로불린치가갑상선글로불린배가시간 (doubling time) 에따라기술할때 (<1 년, 1-3 년, 혹은 >3 년 ) 임상적으로의미있게상승하거나, 295) 1 년에 0.3ng/mL 이상의속도 로증가할경우, 296) 구조적으로확인되는국소적인병변혹은원격전이가발견될위험성이높 아진다. 완전반응군에서와같이, 생화학적불완전반응을정의하는갑상선글로불린기준치를더정확히규정하기위한추가적인연구가필요하다. 비정상갑상선글로불린 을정의하는명확한수치는해당환자의 TSH값, 수술후남아있는정상갑상선조직의양, 방사성요오드치료의시행여부에의해결정되며또한방사성요오드치료후경과기간에따라결정되는데이는갑상선글로불린값이방사성요오드치료후보통수개월에서수년에걸쳐감소하기때문이다. 기존의연구들은 TSH-억제갑상선글로불린치가방사성요오드치료후 6개월뒤 5ng/mL, 12개월뒤에 1ng/mL를초과한경우 258,261,262) 혹은, TSH-자극갑상선글로불린치가방사성요오드치료 1년이후에 10ng/mL를초과한경우 258,261) 를생화학적불완전반응으로정의하였다. 그러나, 갑상선엽절제술을받았거나갑상선전 절제술후방사성요오드치료를받지않은환자에서치료에대한생화학적불완전반응을정의하기위한정확한갑상선글로불린기준값은정의된바없다. 몇몇연구에서는구조적으로확인되는병변이없어도, 갑상선글로불린항체역가가지속적으로높거나상승되는환자역시치료에생화학적불완전반응을보이는것으로분류하였다. 258,261,297) 요약하면, 갑상선분화암환자의 15-20% 에서생화학적불완전반응을보인다. 다행히도, 이러한환자들중대다수가추가적인방사성요오드치료나수술적치료없이도결국추적관찰종료시무병상태로다시판정받게된다. (3) 구조적불완전반응 (Structural incomplete response): 잔존, 혹은새로발견된국소또는 원격전이가있는경우. 54

55 이환자들은방사성요오드전신스캔이나 18 F-FDG PET/CT 등에서구조적또는기능적인국소, 혹은원격전이가발견된경우로, 조직검사에서병변이증명되었거나, 임상적으로전이병변의가능성이높다고판단되는경우를모두포함한다. 초기치료후의구조적불완전반응은저위험군의 2-6%, 중간위험군의 19-28%, 그리고고위험군의 67-75% 에서발생하는것으로보고되었다. 258,261) 초기치료에대한구조적불완전반응군은이후추가치료로도완치되지않을가능성이커지고, 따라서모든반응군중, 질환관련사망의가능성이가장높은코호트가된다. 그중잔존또는재발한국소병변은추가치료 ( 특히수술적치료 ) 로높은관해율 (29-51%) 을보여, ) 원격전이병변에비해질환관련사망률도낮을가능성이있다. 15년간추적관찰시구조적불완전반응을보인국소병변환자들중 11%, 원격전이환자의 57% 에서사망이관찰되었다. 261) 또한, 추가적치료후사망하지않더라도대부분의환자들이추적관찰종료시구조적또는생화학적불완전반응군으로남아있게된다. 261,280) (4) 불명확반응 (Indeterminate response): 생화학적, 혹은구조적소견이양성인지혹은악성인지규정하기가애매한경우. 생화학적, 구조적, 혹은기능적으로치료에대한반응이완전한지혹은잔존병변을가지고있는지확실히결정할수없는경우를의미한다 (Table 9). 188,258,261,301,302) 이경우, 완전반응이나불완전반응의범주에억지로포함시키려고하기보다, 독립된범주로두고, 적절히, 주의깊게추적관찰을계속하도록권고되고있다. 258,261) 초음파검사에서갑상선자리에 1cm미만의비특이적결절이보이거나, TSH-자극갑상선글로불린은검출되지않는데방사성요오드전신스캔에서갑상선자리에희미한방사성요오드섭취병변이보이는경우, 또는혈청갑상선글로불린치가검출은되지만매우낮은상태로유지되는경우등이해당된다. 저위험군의 12-29%, 중간위험군의 8-23%, 고위험군의 0-4% 환자들이해당된다. 258,261) 불명확반응으로분류되는환자의대부분은장기간의추적관찰에도무병상태로유지되는 55

56 경우가대부분이다. 그러나 13-20% 의환자들은결국생화학적, 기능적, 혹은구조적으로 병변이진행되어추가적치료를요하게된다. (5) 추적관찰이나치료방법의결정시위험군재분류의적용수술후초기재발위험도를평가하여향후치료에적용하는것은병변의조기발견이나적절한치료방법의결정에기초가된다. 시간이경과함에따라새로운자료가축적되면서, 최초의치료계획을변경하고개개환자의치료반응에근거하여위험도를재분류 (restratification) 하는것이가능하다. 즉, 실시간으로보다정확한위험도평가에근거하여개개환자에게보다적절한추적감시및치료의강도를결정할수있다. 6. 갑상선절제술후방사성요오드 ( 131 I) 잔여갑상선제거술 1) 방사성요오드치료결정을위한수술후질병상태평가 가. 수술후추가치료 ( 방사성요오드, 수술혹은다른치료 ) 가필요한지를결정하는데있어서수술후질병상태 ( 질병이남아있는지없는지 ) 를고려한다. 권고수준 2 나. 수술후혈청갑상선글로불린 (TSH-억제혹은 TSH-자극 ) 은질병이나잔여갑상선의존재를평가하고질병의잠재적재발을예측하는데도움이된다. 갑상선글로불린은대부분의환자에서수술후 3-4주째최저점에도달한다. 권고수준 1 다. 방사성요오드투여에관한의사결정을하는데있어서수술후혈청갑상선글로불린의최적의기준값혹은측정할때의상태 (TSH-억제혹은 TSH-자극 ) 에대해서는알려지지않았다. 권고수준 4 라. 수술후진단목적의방사성요오드전신스캔은수술기록이나경부초음파검사로잔여갑상선이나잔존질병의범위를정확히알수없을때, 혹은스캔결과로방사성요오드치료에관한결정이나용량이달라질때유용할수있다. SPECT/CT를시행하는것이방사성요오드섭 56

57 취병소의확인및해부학적위치파악에더유리하다. 진단스캔을할때에는 123 I (1.5-3 mci) 이나저용량의 131 I (1-3 mci) 를사용하여야하고, 진단용량투여에의한기절효과 (stunning effect) 를피하여치료용량의방사성요오드투여시기를결정하여야한다. 권고수준 3 수술후치료방침을결정하기위해혈청갑상선글로불린, 경부초음파검사, 방사성요오드스 캔등을포함한여러검사를통해수술후질병상태를평가한다. 그러나이러한진단검사들의 유용성을비교한무작위대조연구는아직없다. (1) 수술후혈청갑상선글로불린의유용성혈청갑상선글로불린측정 ( 갑상선글로불린항체갑상선글로불린항체포함 ) 은수술후초기평가에초음파검사와같이혹은단독으로흔하게시행된다. 수술후갑상선글로불린의예측능력은잔존갑상선암혹은잔여정상갑상선조직의양, 측정당시의 TSH 농도, 갑상선글로불린측정법의민감도, 갑상선글로불린기준값, 방사성요오드가섭취되는국소혹은원격전이의위험도, 갑상선절제술후경과기간, 스캔기법 (SPECT/CT 혹은평면영상 ) 등여러요소에의해영향을받는다. 수술후방사성요오드잔여갑상선제거시 TSH-자극갑상선글로불린이 1-2 ng/ml 이상이면 재발의위험이높았으며, 273, ) 다변량분석에서도갑상선암의지속혹은재발의독립적인 예측인자였다. 273,304,305,310,311) 높은값의 TSH-자극갑상선글로불린 (10-30 ng/ml 이상 ) 은낮은생존율과관련있는반면, 310,312,313) TSH-자극갑상선글로불린 1-2 ng/ml 이하는관해의강력한예측지표이다. 그러나, 방사성요오드치료여부를결정하는갑상선글로불린 (TSH 자극혹은억제 ) 의기준값은결정되어있지않다. 때문에수술후방사성요오드잔여갑상선제거술의필요성에대한의사결정에있어수술후갑상선글로불린값은방사성요오드잔여갑상선제거가필요없는환자를확인하는것보다방사성요오드잔여갑상선제거술이도움이될환자를확인하는데더유용할것이다. 57

58 (2) 수술후초음파검사의역할수술후갑상선호르몬을중단하고 mci의방사선요오드투여시에측정한 TSH-자극갑상선글로불린이 2 ng/ml 미만이면, 6-12개월후생화학적혹은구조적재발에대한음성예측률 (negative predictive value; NPV) 이 ATA 저위험군에서 98.4%, 중간위험군에서 94.1%, 고위험군에서 50% 였다. 314) TSH-자극갑상선글로불린값과음성경부초음파검사결과를합치면 NPV가 ( 저위험군에서는변화없으나 ) 중간위험군에서 97.2%, 고위험군에서 100% 로상승하여초기에림프절전이가있던 ATA 중간위험군과고위험군환자들에서수술후경부초음파검사가정상이면재발의위험이저위험군과비슷한수준으로낮아짐을보여주었다. 315) (3) 수술후방사성요오드진단스캔의역할 수술후방사성요오드진단스캔 ( 123 I 혹은 131 I, SPECT-CT 와같이혹은단독 ) 은 25-53% 의환 자에서질병상태, 잔여갑상선섭취, 방사성요오드를섭취하는잔존질병의존재등에대한유 용한정보를제공하여, 치료를변화시키고결과에도움을줄수있다 ) 방사성요오드치 료전에 131 I을이용한진단스캔을함으로써발생할가능성이있는기절효과 (stunning) 에의한방사성요오드잔여갑상선제거실패의위험은 123 I을사용하거나저용량 (1-3 mci) 의 131 I를사용함으로써경감시키거나피할수있다. 그러나 123 I은고가이며반감기가짧아서 (T 1/2 = 13시간 ) 다루기어려운단점이있다. 319) (4) 수술후갑상선암분자표지자검사의역할 수술후방사성요오드사용을결정하는데있어서분자표지자검사의역할은아직정립되지않았다. 따라서수술후방사성요오드사용을결정하기위한분자표지자검사는권고되지않는다. 권고수준 4 전임상연구에서 BRAF V600E 돌연변이의존재는 NIS 발현과방사성요오드섭취를유의하게감 58

59 소시키는것으로보고되고있다. 320) 하지만, BRAF V600E 돌연변이나다른유전자변이가방사성요오드잔여갑상선제거나보조치료에영향을줄수있는지, 혹은투여용량을조절해야하는지에대한임상자료는불충분하다. 현재여러임상연구들이진행중이나수술후방사성요오드사용을결정하는데있어서분자표지자의역할은아직정립되지않았다. 2) 방사성요오드치료의대상 갑상선분화암에대한갑상선절제술후기본임상-병리소견을참조하고, 재발위험에영향을미치는각환자의특성, 질병추적에의영향, 환자의선호도를고려하여방사성요오드치료에대한의사결정을하는것이적절하다. 가. 고위험군갑상선분화암환자에게갑상선전절제술후방사성요오드치료를일률적으로권고한다. 권고수준 1 나. 중간위험군갑상선분화암환자에게갑상선전절제술후방사성요오드보조치료를고려한다. 권고수준 3 다. 저위험군갑상선분화암환자에서갑상선절제술후방사성요오드잔여갑상선제거술은일률적으로는권고되지않으나, 재발위험에영향을미치는각환자의특성, 질병추적에의영향, 환자의선호도를고려하여의사결정을한다. 권고수준 3 ㄱ. 단일병변이고갑상선내에국한된미세유두암환자에서엽절제술혹은갑상선전절제술후방사성요오드잔여갑상선제거술은일률적으로는권고하지않는다. 권고수준 1 ㄴ. 다병변미세유두암환자에서갑상선절제술후방사성요오드잔여갑상선제거술은일률적으로는권고하지않으나, 다른위험인자가있으면고려할수있다. 권고수준 3 갑상선절제술후방사성요오드를투여하는목적은가. 잔여정상갑상선조직을완전히제거 (remnant ablation) 하여갑상선글로불린측정이나방사성요오드전신스캔등의검사의특이 도를높여재발병변의발견을용이하게하고, 나. 보조치료 (adjuvant therapy) 로써국소 59

60 재발의위험을줄이고의심스러우나규명되지않은전이병소를파괴하여무병생존율을향상시키며, 다. 고위험군환자에서지속적으로남아있는병변을치료 (therapy) 하여질병관련생존율과무병생존율을향상시키는것이다. 방사성요오드의사결정에있어서추가적인고려사항으로는환자의동반질환 ( 방사성요오드치료용량이나준비과정에의잠재적영향 ), 선호되는추적관찰방법, 환자의선호도 ( 특히치료효과에대한명백한자료가없을때중요 ) 등이있다. 저위험군환자에서방사성요오드잔여갑상선제거없이경부초음파와갑상선글로불린, 갑상선글로불린항체갑상선글로불린항체검사로질병감시를할수도있다. 하지만, ATA 재발위험도체계는비교적새롭게도입된개념으로기존의연구결과를이체계에따라재평가하는것이필요하며장기간의추적관찰을통한질병관련생존율및무병생존율의평가가필요하다. (1) 저위험군저위험군환자들은질병관련사망및잔존 / 재발질병의위험이낮고, 잔존질병을늦게발견하더라도질병의완치가능성이낮아진다는증거는없다. 대부분의관찰연구에서저위험군환자들에대한방사성요오드보조치료는미세유두암 (<1 cm, 단일혹은다병변 ) 환자에서다른위험요소가없다면질병관련혹은무병생존율을개선시키지않았고재발에대해서는 서로상충된보고들이있다 ) 향후저위험군환자를대상으로한무작위대조군연구가 완료되면저위험군환자에서방사성요오드보조치료의역할이명확해질것이다. (2) 중간위험군수술후방사성요오드치료는공격적인조직형 ( 키큰세포변이종, 원주형세포변이종, 고형변이종, hobnail 변이종등 ) 이거나, 경부림프절양성 (N1) 이거나혹은종양이 4 cm 이상이거나현미경적갑상선외침범이있으나 (pt3) 림프절음성 (N0) 인환자에서전체적인생존율을향상시킨다. 그러나최근시행된체계적문헌고찰연구에서방사성요오드치료의재발에대 60

61 한효과는서로상반된결과로결론을내리지못하였다. 324) ATA 중간위험군만을대상으로방사성요오드치료의효능을검사한자료는제한적이다. 하지만, 공격적인조직형, 전이림프절개수가많은경우, 중앙경부이외부위로의림프절전이, 고령의환자등에서는잠재적인이득이있다. 향후 ATA 중간위험군환자에서방사성요오드치료의효능을평가하기위한무작위대조군연구를포함하여더많은연구가필요하다. (3) 고위험군 NTCTCSG 병기 III, IV 환자를대상으로한전향적인다기관연구에서방사성요오드치료는 무병생존뿐아니라전체및질병관련사망률을유의하게감소시켰다. 322) 또한, SEER 암등록 자료의분석에서도수술후방사성요오드치료는원격전이가있는유두암및여포암환자에 서전체적인생존율의향상과관련이있었다. 325) 따라서 ATA 고위험군환자에서는수술후 일률적인방사성요오드치료를권고한다. 3) 방사성요오드의투여용량 가. 저위험군갑상선암혹은위험도가낮은특성 ( 잔존질병이나다른부정적특성이없고적은양의중앙경부림프절전이 ) 의중간위험군갑상선암환자에서는갑상선전절제술후방사성요오드잔여갑상선제거를위해 mci 의투여량이권고된다. 권고수준 1 나. 현미경적잔존병소의치료를위해서는일반적으로 150 mci까지권고한다. 예후가나쁜조직형일경우고용량 ( mci, GBq) 이적절할수있다. 권고수준 3 성공적인잔여갑상선제거는갑상선글로불린항체가없으면서 TSH-자극갑상선글로불린이검출되지않는상태로정의한다. 잔여갑상선제거성공여부를확인하기위해일률적으로진단적방사성요오드전신스캔을시행하는것은논란이있으나, 갑상선글로불린항체가양성인경우에는진단적방사성요오드전신스캔에서육안으로방사능섭취가없는것으로확인한다. 61