Special Article http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 pissn 2093-2340 eissn 2092-6448 Infection & Chemotherapy 국내자료를근거로한호중구감소성발열환자의경험적치료지침 이동건 1,2 김성한 3 김수영 4 김충종 1 민창기 2 박완범 5 박연준 6 송영구 7 장정순 8 장준호 9 진종률 2 최정현 2 한국보건의료연구원 1, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 2, 울산대학교의과대학서울아산병원감염내과 3, 한림대학교의과대학가정의학과교실 4, 서울대학교의과대학내과학교실 5, 가톨릭대학교의과대학진단검사의학과교실 6, 연세대학교의과대학내과학교실 7, 중앙대학교의과대학내과학교실 8, 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 9 Evidence-based Guidelines for Empirical Therapy of Neutropenic Fever in Korea Neutrophils play an important role in immunological function. Neutropenic patients are vulnerable to infection, and except fever is present, inflammatory reactions are scarce in many cases. Additionally, because infections can worsen rapidly, early evaluation and treatments are especially important in febrile neutropenic patients. In cases in which febrile neutropenia is anticipated due to anticancer chemotherapy, antibiotic prophylaxis can be used, based on the risk of infection. Antifungal prophylaxis may also be considered if long-term neutropenia or mucosal damage is expected. When fever is observed in patients suspected to have neutropenia, an adequate physical examination and blood and sputum cultures should be performed. Initial antibiotics should be chosen by considering the risk of complications following the infection; if the risk is low, oral antibiotics can be used. For initial intravenous antibiotics, monotherapy with a broadspectrum antibiotic or combination therapy with two antibiotics is recommended. At 3 5 days after beginning the initial antibiotic therapy, the condition of the patient is assessed again to determine whether the fever has subsided or symptoms have worsened. If the patient s condition has improved, intravenous antibiotics can be replaced with oral antibiotics; if the condition has deteriorated, a change of antibiotics or addition of antifungal agents should be considered. If the causative microorganism is identified, initial antimicrobial or antifungal agents should be changed accordingly. When the cause is not detected, the initial agents should continue to be used until the neutrophil count recovers. Dong-Gun Lee 1,2, Sung-Han Kim 3, Soo Young Kim 4, Chung-Jong Kim 1, Chang-Ki Min 2, Wan Beom Park 5, Yeon-Joon Park 6, Young Goo Song 7, Joung-Soon Jang 8, Jun Ho Jang 9, Jong Youl Jin 2, and Jung-Hyun Choi 2 1 National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, 2 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 3 Department of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 5 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 6 Department of Laboratory Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 7 Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 8 Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine, 9 Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul; 4 Department of Family Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea Key Words: Practice guideline, Neutropenia, Fever, Korea Copyright 2011 by The Korean Society of Infectious Diseases Korean Society for Chemotherapy * 본지침은 Korean J Intern Med 2011;26:220-252 에영문으로게재되었습니다. 양학회지간행위원회에서이중게재에대해허가받았습니다. Submitted: June 27, 2011 Accepted: June 27, 2011 Correspondence to Dong-Gun Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, #505, Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul 137-701, Korea Tel: +82-2-2258-6003, Fax: +82-2-535-2494, E-mail: symonlee@catholic.ac.kr www.icjournal.org
286 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org Plain language summary 백혈구의일종인호중구는우리몸의면역기능에중요한역할을한다. 호중구감소증환자는감염에취약하며감염질환이발생하더라도염증소견이발열이외에는잘나타나지않는경우가많다. 또한발생한감염질환이빠르게악화될수있기때문에호중구감소가동반된발열환자의초기평가및치료가중요하다. 항암치료등으로호중구감소성발열이예상되는경우에는대상환자의감염발생위험도에따라서예방적항균제를사용해볼수있고장기간의호중구감소나점막손상등이예상되는경우에는항진균제예방도고려해볼수있다. 호중구감소증이의심되는환자에서발열이있는경우감염의원인이될수있는부위에대해서충분한검사와평가를하여야하고혈액, 객담등에대한미생물배양검사가필요하다. 이와함께감염에의한합병증발생위험도를고려하여초기항균제를결정하여투여하여야하며, 환자의감염합병증발생위험도가낮은경우에한하여경구항균제를이용하여치료할수있다. 초기주사항균제는항균범위가넓은단일항균제를사용하거나 2가지약제를조합하여복합주사항균제를사용할것을권장한다. 항균제를시작한후 3-5 일이경과하면환자를다시평가하여해열이되었는지혹은악화되었는지를판단하고호전이되었을경우주사항균제에서경구항균제로의변경을시도해볼수있고악화되었다면항균제를변경하거나, 항진균제를추가할수있다. 항균제및항진균제는원인감염질환이밝혀지거나원인미생물이밝혀질경우에그에맞춰변경하고, 원인이밝혀지지않을경우호중구감소에서회복될때까지사용할것을권장한다. Executive summary 1. 목적본연구는국내자료를바탕으로호중구감소성발열환자에서발생하는감염질환의역학, 내성양상, 항생제사용양상을파악하고이를바탕으로외국문헌의고찰과다학제간공동연구를통하여국내실정에맞는호중구감소성발열환자의경험적치료지침을개발, 제시하는것이다. 2. 방법한국보건의료연구원의주관하에대한감염학회, 대한면역저하환자감염학회, 대한암학회, 대한임상미생물학회, 대한조혈모세포이식학회, 대한혈액학회, 대한화학요법학회및한국임상암학회등 8개학회의추천을받은전문가및방법론전문가로치료지침개발위원회를구성하였다. 호중구감소성발열의정의, 초기평가및감염위험도, 예방적항생제사용, 호중구감소성발열환자에서의초기항균요법, 3-5 일후재평가와항균제변경, glycopeptide 의사용, 카테터관련감염증, 항진균제의사용으로분야를나누어핵심질문을선정하고체계적문헌고찰및소 위원회토론을거쳐합의를도출하였다. 1) 예방적항생제사용 1. 감염발생의위험이중등도이상인환자에게는세균에대한예방적항균제사용을권장한다 (A-I). 2. 예방적항균제로 fluoroquinolone 계열을권장한다 (A-I). 3. 예방적항균제는호중구감소증에서회복될때까지 ( 절대호중구수 500-1,000/mm 3 ) 사용을고려한다 (B-III). 4. 7일이상의장기간호중구감소가예상되는환자에서진균감염예방을위해다음의항진균제를사용할수있다 : posaconazole (A-I), fluconazole (B-I), itraconazole 경구액 (B-I), 저용량 amphotericin B deoxycholate (B-I), 저용량 liposomal amphotericin B (C-II). 5. 조혈모세포이식환자에서진균감염예방을위해다음의항진균제를사용할수있다 : posaconazole (A-I), fluconazole (A-I), micafungin (B-I), 주사용 itraconazole 사용후경구액변경 (B-I). 6. 예방적항진균제는적어도호중구감소증에서회복될때까지 ( 절대호중구수 500-1,000/mm 3 ) 사용을고려한다 (B-III). 7. 동종조혈모세포이식후면역억제제를사용하는경우면역억제제를중단할때까지예방적항진균제사용을고려한다 (B-III). 8. 동종조혈모세포이식환자에서 Pneumocystis jirovecii 예방을권장한다 (A-I). 9. 자가조혈모세포이식을받는경우, 고농도의부신피질호르몬제를투여받는경우 (4 주이상 prednisolone 기준 20 mg/ 일이상 ), fludarabine 등 T- 세포제거약제를투여받는경우 (B-II), 급성백혈병 ( 예, ALL) 으로항암치료를받는경우 (B-III) 에도 P. jirovecii 예방을고려한다. 10. P. jirovecii 예방으로 sulfamethoxazole/trimethoprim 사용을권장한다 (A-I). 이상반응이심한경우 dapsone, 분무형 pentamidine 사용을고려한다 (B-II). 11. Herpes simplex virus (HSV) 혈청검사양성이면서, 동종조혈모세포이식을받는경우 (A-I), 자가조혈모세포이식후점막염발생위험이높은경우 (A-II), 급성백혈병으로관해유도혹은재관해유도요법을받는경우 (B-I), 혹은 T- 세포제거단클론항체 (alemtuzumab 등 ) 를사용할때 (B-II) 예방적항바이러스제를사용할수있다. 12. 이전항암치료시에 HSV의재활성화가있었던경우, 다음항암치료부터는예방적항바이러스제사용을고려한다 (B-III). 13. 예방적항바이러스제로 acyclovir 나 valacyclovir 사용을권장한다 (A-I). 2) 초기항균요법 14. 국내호중구감소성발열의원인균은구미자료와달리그람양성균보다그람음성균이더흔하다. 15. 호중구감소성발열의원인균에대한항균제내성률은병원에따라다양하게보고되고있으므로각병원의내성양상에따라경험적항균제의조정이필요할수있다. 16. 호중구감소성발열환자에서감염합병증의위험도가낮은경우
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 287 초치료로경구항균제를사용할수있다 (A-I). 17. 호중구감소성발열환자의경험적경구항균제는 ciprofloxacin 과 amoxicillin/clavulanic acid 의병합을권장한다 (A-I). 18. Penicillin 알레르기가있는경우에는 ciprofloxacin 과 clindamycin 병합요법을권장한다 (A-II). 19. 단, 예방적으로 fluoroquinolone 을사용한경우에는이러한경구항균제조합은권장되지않는다 (B-II). 20. 호중구감소성발열환자에서감염의합병증을동반하지않은경우경험적단일항균제로 cefepime, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam 을권장한다 (A-I). 21. 호중구감소성발열환자에서감염의합병증을동반하지않은경우경험적단일항균제로 ceftazidime 도고려할수있으나그람양성균및내성균감염에주의를요한다 (B-II). 22. 호중구감소성발열환자에서초기복합주사항균제로 aminoglycoside + anti-pseudomonal penicillin (± β-lactamase inhibitor), 또는 ciprofloxacin + anti-pseudomonal penicillin 을권장한다 (A-I). 23. 호중구감소성발열환자에서초기복합주사항균제로 aminoglycoside + extended-spectrum cephalosporin (ce fepime, ceftazidime) 도권장한다 (A-II). 3) 3-5일후재평가및항균제변경 24. 원인균이확인되지는않았으나 3-5 일후항균제에반응이있다고판단되면초기경험적항균제를호중구감소증이회복될때까지유지할것을권장한다 (A-II). 25. 경험적항균제를시작할시점에서고위험군이었던환자의경우절대호중구수가증가할때까지사용하던주사항균제를유지하며, 저위험군환자의경우는경구항균제로의변경을고려한다 (B-II). 26. 특정감염이확인되지않고 3-5 일후에도발열이지속되는경우환자가안정적인상태라면사용하던항균제를그대로유지해볼수있다 (B-II). 27. 하지만환자상태가불안정하면혐기균, 약제내성그람음성균또는약제내성그람양성균에대해항균범위를넓히는것을고려한다 (B- II). 28. 경험적항균제를사용하고도발열이지속되면위험도에따라항진균제사용을고려한다 (A-II). 4) Glycopeptide의사용 29. Glycopeptide 를초기항균요법에통상적으로포함하는것을권장하지않는다 (A-I). 30. 3-5 일후발열이지속되거나다시열이날때 glycopeptide 를통상적으로추가하지않는것을권장한다 (B-I). 31. 호중구감소증환자의혈액배양에서그람양성균이자라는경우, 카테터관련감염증이의심되는경우, 이전에메티실린내성 Staphylococcus aureus 집락화또는감염증이있었던경우, 심한패혈증또는패혈증에의한쇼크가있는경우, 피부또는연조직감염이있는 경우에는초기에경험적항균요법으로 glycopeptide 사용을권장한다 (A-II). 32. 호중구감소증환자에서경험적항균요법으로 teicoplanin 을사용할경우 vancomycin 에비하여효능은동등하고신독성등의이상반응은적게나타나므로사용을고려할수있다 (B-I). 5) 항균제의중단 33. 발열의원인이불명확한경우절대호중구수가 500/mm 3 이상유지될때까지항균제를유지하는것을권장한다 (A-II). 34. 원인균또는감염병소가확인된경우는호중구회복을고려하여해당감염증의치료기간동안치료하는것을권장한다 (A-II). 6) 호중구감소성발열환자에서의카테터관련감염증 35. 카테터관련감염증이의심되는경우카테터출구로부터피부면봉 (skin swab) 배양을시행하고카테터로부터혈액배양을시행하는것을고려한다 (B-II). 36. 카테터관련감염증을진단하기위하여배양양성시간차 (differential time positivity) 를측정을권장한다 (A-II). 37. 진균, 비결핵성항산균, Bacillus 종, Corynebacterium jeikeium, S. aureus, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, vancomycin 내성 Enterococcus 에의한카테터관련감염증이의심되는경우는카테터를제거하는것을권장한다 (A-II). 38. 임상적으로카테터관련감염증여부가불확실하여카테터를제거하지않은경우에는적절한항균제를사용하고 48-72 시간이지나서시행한혈액배양검사에서동일한균이동정되었을때카테터제거를고려한다 (B-II). 그러나, 카테터관련감염증이의심되고임상적으로불안정할때는즉시카테터제거를권장한다 (A-II). 7) 경험적항진균제치료 39. 장기간 (>10 일 ) 호중구감소증이유지될것으로예상되는환자에서초기경험적항균제투여 3-5 일후에도반응이없을때는항진균제를경험적으로투여할것을권장한다 (A-II). 40. 발열유무와관련없이과거침습성진균감염의병력이있거나, 호중구감소증상태에서진균집락형성, 폐렴이의심되는증상 ( 흉막통증, 혈액흔적가래, 객혈 ) 혹은징후 ( 새로이관찰되는폐렴, 부비동혹은안구주위압통과부종, 코주위궤양성혹은가피성병변등 ) 가있을때는경험적항진균제투여를권장한다 (A-II). 서론 1. 배경및목적호중구는인체에침투하는미생물에대해일차적으로방어작용에나서는선천면역 (innate immunity) 중에서도매우중요한요소로호중구수가감소한다는것은감염에취약하게됨을의미한다. 또한호중구
288 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 감소증환자는염증반응을나타내는데필요한백혈구가수적으로부족하기때문에, 정상백혈구수를가진환자들에서흔히나타나는염증소견이발열이외에는잘나타나지않는경우가많아서진단이어렵고치료시작의적절한시점을놓칠우려가많다. 따라서호중구감소성발열환자들의치료는호중구감소가동반되지않은발열환자와달리접근해야한다 [1]. 지금까지미국, 유럽을포함한많은나라에서호중구감소성발열환자에대한접근방법, 치료혹은진료지침을개발, 발표하였다. 또한최근 20여년동안호중구감소성발열의양상이변하고있고, 지역에따라원인미생물의분포와내성률이다르며, 예방적항생제혹은카테터사용등에따라서도달라질수있다는것이알려졌다 [2]. 국내에서는대한화학요법학회에서 2002 년건강보험심사평가원의용역과제로치료지침초안을발표한바있었지만널리사용되지못했고, 그사이많은임상연구, 치료경험등이추가발표되어개정이필요하게되었다. 본연구의목적은국내호중구감소성발열환자에서발생하는감염질환의역학, 내성양상, 항생제사용양상을조사하고, 외국문헌의고찰과다학제간공동연구를통하여국내실정에맞는호중구감소성발열환자의경험적치료지침을개발, 제시하는것이다. 본지침은성인을대상으로하였고외국문헌이외에국내에서발표된자료를언급하였으며, 악성종양의항암치료나조혈모세포이식이외의호중구감소증이있는질환에도적용이가능할것이다. 2. 선행연구및현황 1) 선행연구호중구감소성발열에대한치료지침은여러국가에서발표되었고최신지견을반영하여개정판을발표하고있다. (1) 미국미국의경우전국적인규모의치료지침은 2개의독립적인조직에서제작하여발표하고있으며, 각각 Infectious Diseases Society of America (IDSA)[2] 와 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[3] 이다. IDSA 의치료지침은 1997 년에처음발표되었으며 2002 년에 1차개정되었고 2011 년 2차개정되었다. 이지침은주로항암치료를받은환자들의호중구감소성발열에서의초기접근및항균제치료에대해다루고있다. NCCN 의치료지침은 1990 년대부터수차례개정을하며치료지침을발간하고있으며최근에는그범위를호중구감소성발열에한정하지않고 cancer related infection 으로확장하여치료지침을개정하였다. NCCN 치료지침의특징은감염관련전문가나종양관련전문가이외에도약학등다른분야의전문가들도위원회에참여하고있다는점이다. (2) 유럽유럽의치료지침으로는 Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) 에서개발한독일의치료지침 [4-13] 과 European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) 를통해개발한지침 [14-18] 등이있다. 독일의치료지침의경우 2003 년에처음개발되었으며 (2000 년과 2001 년에예방및진균감염치료에대한지침이발표되었으나독일어로만발간됨 ) 이후조혈모세포이식환자에서의감염예방, 패혈증의치료, 진균감염의예방, 중심정맥카테터감염의치료등에대해개별적으로개정판이발표되고있다. (3) 아시아 -태평양, 일본아시아 -태평양지역은대한민국, 일본, 중국, 인도네시아, 말레이시아, 파키스탄, 대만, 태국, 필리핀, 싱가폴등의국가전문가들이 consensus 모임을통해발표한치료지침 [19] 이있으며대만, 일본 [20-27], 태국등에서자국의치료지침을개발하여발표한바있다. 3. 치료지침개발위원회의구성 2009 년 6월, 한국보건의료연구원의주관하에대한감염학회, 대한면역저하환자감염학회, 대한암학회, 대한임상미생물학회, 대한조혈모세포이식학회, 대한혈액학회, 대한화학요법학회및한국임상암학회 ( 가나다순 ) 등 8개학회의추천을받아 국내자료를근거로한호중구감소성발열환자의경험적치료지침 개발을위한위원회가구성되었다. 이위원회는각학회의추천을받은감염내과전문의 5인, 혈액종양내과전문의 4인, 진단검사의학과전문의 1인및한국보건의료연구원소속내과전문의 1인, 그리고방법론을담당한방법론전문가 1인으로구성되었다. 4. 문헌검색방법체계적인문헌고찰을위해 Infectious Diseases Society of America (IDSA)[2], Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (AGIHO, DGHO)[4-13], 일본 [20-27], 아시아 -태평양 [19], The First European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-1)[14-18], National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[3] 의최근치료지침을수집하였다. 비교적널리사용되고있는 IDSA 의치료지침이만들어진후에발간된문헌을추가로검색하기위하여 Pubmed (www.pubmed.gov) 검색엔진을사용하였으며검색기간은 2002 년 1월부터 2009 년 10월까지로설정하였다. 호중구감소증에대한검색어는 Neutrop*nia, granulocytop*nia, leu?op*nia 로하였고종양에대한검색어는 cancer, malignancy, neoplasm, leukemia, lymphoma, hematolog*, 그리고 (stem or marrow) AND transplantation 을조합하였다. 발열및항생제치료에대한검색어는 fever or febrile, anti-infect*, anti-bacteri*, anti-microb*, anti-bio*, antifung* 및 anti-vir* 로조합하여검색하였다. 국내자료로연구된내용중에서국외의학술지에게재된문헌을검색하기위하여 Pubmed 검색엔진에서한국의문헌들을추가로검색하였다. 최근 10 년간국내에서발표된주요문헌들은한국학술정보 (http:// Kiss.kstudy.com) 및 koreamed (http://www.koreamed.org) 데이
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 289 터베이스를통하여검색하였다. 검색어로 호중구, 과립구 혹은 중성구 와 발열, 감염 등의 keyword 를조합하여검색을실시하였으며 2000 년이전의문헌이라도치료지침개발과관계가있다고생각되는경우수집하였다. 필요한경우수집된문헌의참고문헌을수기로검색하여관련된문헌을추가하였다. 검색된국내문헌은총 39개였고종설이 4개, 원저가 35개였다. 총 218 개의참고문헌을찾아인용하였고그중 27개가국내문헌이었다 ( 국내자료를인용한것포함 ). 5. 핵심질문설정호중구감소성발열환자의경험적치료지침을도출하기위해서호중구감소성발열의정의, 초기평가및감염위험도, 예방적항생제사용, 호중구감소성발열환자에서의초기항균요법, 3-5 일후재평가와항균제변경, glycopeptide 의사용, 카테터관련감염증, 항진균제의사용으로분야를나누었다. 감염내과전문의로구성된소위원회에서각분야별로치료지침의핵심질문을선정하였다. 핵심질문은외국의치료지침들에대한검토, 국내현실에서문제가될수있는사항들에대한검토를거쳐도출되었다. 소위원회에서도출된핵심질문들은다학제적으로구성된위원회의검토를통해아래와같이최종선정되었다. - 호중구감소성발열이예상되는환자에게예방적항균제사용이필요한가? - 예방적항균제를언제까지사용할것인가? - 예방적항진균제사용이필요한가? - 예방적항진균제를언제까지사용할것인가? - Pneumocystis jirovecii 예방이필요한가? - 예방적항바이러스제사용이필요한가? - 국내호중구감소성발열의주요원인균은무엇인가? - 호중구감소성발열환자에서어떤경우초치료로경구항균제를사용할수있는가? - 호중구감소성발열환자에서초기에경험적으로어떤경구항균제를사용할수있는가? - 호중구감소성발열환자에서초기단일항균요법으로어떤주사항균제를사용할수있는가? - 호중구감소성발열환자에서초기복합항균요법으로어떤주사항균제조합 (glycopeptide 항균제제외 ) 을사용할수있는가? - 3-5 일후항균제에반응이있다고판단되면어떻게해야하는가? - 3-5 일후발열이지속될때항균제를어떻게해야하는가? - Glycopeptide 를경험적항균제요법에포함해야하는가? - 호중구감소증환자에서경험적항균요법으로 glycopeptide 를사용할경우 teicoplanin 은 vancomycin 에비해서효능과이상반응이동등한가? - 항균제는언제중단할수있는가? - 카테터관련감염증의진단은어떤검사법이유용한가? - 어떤경우에카테터를제거해야하는가? - 초기경험적항균제에반응이없을경우언제경험적항진균제투여를고려하는가? - 어떤항진균제를경험적으로사용할수있는가? - 발열초기당시검사후진균감염을진단하기위해추가로검사할수있는것은무엇인가? - 언제까지경험적항진균제치료를지속할것인가? 6. 합의도출소위원회를통해도출된주요질문들에대해서주요지침및문헌들을바탕으로권고사항을도출하고이권고사항에대해서치료지침개발위원회의합의를통해최종안을도출하였다. 7. 권장및근거수준권장및근거수준에대해서 IDSA 의최근치료지침에서사용하는방법을받아들여사용하였다 (Table 1)[28]. 8. 외부전문가평가 1) 설문조사치료지침개발위원회의합의를통해도출된핵심질문및이에대한권고안을평가하기위하여권고안에대한설문조사를계획하였다. 설문조사는각권고안을국내의료실정에수용할수있을지혹은수용불가할지에대한설문과권장등급이적정하게부여되었는지를평가하는설문으로구성되었다. (1) 설문조사대상설문조사의전문성을높이기위하여감염내과및혈액종양내과전문의를응답대상으로하고응답대상자의대표성을확보하기위하여전국의조혈모세포이식센터가개설되어있는종합병원에서근무하는의사를대상으로선정하였다. 2010 년현재조혈모세포이식을시행하는국내의료기관의목록은아래와같았다. 1. 한림대학교강동성심병원 2. 한양대학교병원 3. 건국대학교병원 4. 이화여자대학교의과대학이대목동병원 5. 고려대학교구로병원 6. 중앙대학교의과대학부속병원 7. 삼성서울병원 8. 서울아산병원 9. 가톨릭대학교서울성모병원 10. 경희의료원의과대학병원 11. 고려대학교의과대학부속병원 ( 안암 ) 12. 서울대학교병원 13. 순천향대학교의과대학부속병원
290 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org Table 1. Definition of Strength of Recommendation and Quality of Evidence Category, grade Definition Strength of recommendation A Good evidence to support a recommendation for or against use. B Moderate evidence to support a recommendation for or against use. C Poor evidence to support a recommendation. Quality of evidence I Evidence from 1 properly randomized, controlled trial. II Evidence from 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from >1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments. Evidence from opinions of respected authorities, based on III clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees. Adapted from the Canadian Task Force on the Periodic Health Examination[28]. 14. 연세대학교세브란스병원 15. 길병원 16. 인하대학교의과대학부속병원 17. 아주대학교병원 18. 한림대학교성심병원 19. 차의과대학교분당차병원 20. 순천향대학교의과대학부속부천병원 21. 가톨릭대학교성빈센트병원 22. 국립암센터 23. 제주한라병원 24. 조선대학교부속병원 25. 원광대학교의과대학부속병원 26. 전북대학교병원 27. 화순전남대학교병원 28. 가톨릭대학교대전성모병원 29. 건양대학교병원 30. 충남대학교병원 31. 순천향천안병원 32. 단국대학교의과대학부속병원 33. 경북대학교병원 34. 대구가톨릭대학병원 35. 영남대학교병원 36. 대구파티마병원 37. 고신대학교복음병원 38. 동아대학교병원 39. 부산대학교병원 40. 인제대학부속부산백병원 41. 울산대학교병원 42. 경상대학교병원 43. 양산부산대학교병원 (2) 설문조사방법설문조사의공정성을확보하기위하여설문조사업체 (( 주 ) 코리아리서치센터 ) 를통하여우편설문조사를진행하였다. 설문조사시기는보건의료연구원내부평가위원들의의견을반영하기위해최종평가후시행하였다. 2) 관련학회심포지엄내부평가및설문조사의견을반영한최종치료지침안을바탕으로주요관련학회의학술대회심포지엄에서발표하였다. 또한다양한전문가그룹의평가의견을수렴하며이를바탕으로수정하고치료지침개발성과를확산시킬예정이다. 1. 제 6회감염관련종합학술대회 : 2010 년 2월 19 일 2. 대한조혈모세포이식학회동계학술대회 : 2010 년 2월 20일 3. 대한임상종양학회춘계학술대회 : 2010 년 3월 13일 4. 대한화학요법학회춘계학술대회 : 2010 년 5월 14 일 5. 제 61 회대한내과학회추계학술대회 : 2010 년 10 월 21일 9. 용어정리 (1) 항생제 (antibiotics): 세균, 진균, 바이러스등의모든미생물을제거하거나성장을억제하는물질로본지침에서는항미생물제 (antimicrobial agents) 를의미한다. (2) 항균제 (antibacterial agent): 세균에작용하는약제 (3) 항진균제 (antifungal agent): 진균에작용하는약제 (4) 항바이러스제 (antiviral agent): 바이러스에작용하는약제 (5) 권장강도의기술형식은 A; ~ 하거나하지않을것을권장한다, B; ~ 하거나하지않을것을고려한다, C; 사용을고려할수있으나권장근거가부족하다 로표현하였고, 필요한경우사안과위원회의결정에따라일부표현을수정하였다. 호중구감소증과발열의정의 발열은고막체온계로측정시 38.0 이상, 혹은액와체온계로측정시 37.5 이상으로체온이증가하는경우로정의한다. 고막체온이나액와체온측정이부정확하다고판단되거나, 구강체온을주로측정하는경우에는구강체온이한번이라도 38.3 이상으로상승하거나혹은 38.0 이상으로 1시간이상지속되는경우를발열로정의한다. 호중구감소증은절대호중구수가 500/mm 3 미만이거나, 1,000/mm 3 미만이면서 2-3 일이내에 500/mm 3 미만으로감소할것이예상되는경우로정의한다. IDSA 나 NCCN 등외국의주요지침에서는구강체온이한번이라도 38.3 이상이거나, 38.0 이상으로 1시간이상지속되는경우를발열로정의하고있다 [2, 3, 11, 19, 22]. 국내 28개병원, 33명의의료진을대상으로한설문조사에서 79% 의응답자가한곳이나두곳의체온을
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 291 측정하여체온이 38.0 이상으로상승하였을때, 혹은 38.0 이상으로 1-2 시간이상지속될때를발열로정의한다고응답하였다 [29]. 그러나체온을구강에서측정한다고응답한경우는 2명 (6%) 이었고 31 명 (94%) 은액와나고막체온을측정한다고응답하였다 [29]. 따라서국내현실을반영하기위해서는아시아 -태평양국가전문가들의합의를통해도출된치료지침에서제시하는것처럼고막체온이나액와체온을기준으로발열을정의하는것이좀더실용적이다 [19]. 고막체온의경우심부체온과의관계에대한연구가잘이루어져있으며 [30, 31], 호중구감소성발열환자에서도이에대해서연구된바있다 [32]. 구강내점막염이있는경우발열이없거나발열의정도가심하지않더라도구강체온이실제보다높게측정될수있으므로이점을주의하여야한다 [33]. 호중구수가 500/mm 3 미만으로감소하는경우감염질환발생의위험이증가한다 [34]. 백혈병으로항암치료를받은환자들에서발열당시에측정한호중구수와감염의빈도에대해연구한결과전체발열환자의 70% 이상에서호중구수가 500/mm 3 미만이었으며, 호중구수가감소할수록발열의원인이감염인경우가증가하였다 [35]. 국내의료기관을대상으로시행한설문조사에서도 31 명 (94%) 이위와같은정의를사용하고있다고응답하였다 [29]. 초기평가 호중구감소증환자의발열원인으로는세균이나진균에의한감염성원인외에도동반약제에의한약열, 수혈및백혈구촉진인자사용에의한발열등비감염성원인도있다. 호중구감소증이있는경우감염이빠르게진행할뿐만아니라감염이동반되더라도염증반응에의한증상이나징후가거의나타나지않을수있기때문에초기에면밀한평가가필요하다 [36]. 호중구감소성발열이의심되는환자의초기평가는감염이발생할수있는원인부위나미생물을규명하는것에중점을두어야한다. 환자가내원하는즉시병력청취및신체검진을하여야하고혈액배양검사및기타부위의세균, 진균배양검사를위한검체를얻어야한다. 병력청취에서는동반질환, 사용하는약물, 최근에항암치료를받은날짜, 최근에병원에입원하거나항생제를사용하였는지여부, 예방적으로항생제를사용하였는지여부, 가족구성원중에최근감염질환이발생한사람이있는지를함께확인한다. 신체검진에서는호중구감소성발열환자에서주로감염의원인이되는부위, 즉구강점막, 부비동, 귀, 흉부, 복부, 피부, 손톱주위, 사타구니, 항문주위, 질주위, 혈관카테터삽입부위및골수생검부위등을살펴야한다 [2, 3]. 이러한부위에미약한통증이나압통등작은증상, 징후도관심을가지고살피는것이중요하다 [2]. 초기혈액검사는전체혈구계산 (complete blood cell count) 및감별혈구계산 (differential blood count), 혈액요소질소 (blood urea nitrogen), 크레아티닌 (creatinine), 전해질 (electrolytes), 총빌리루빈 (total bilirubin) 및간기능검사를포함하여야하고증상에따라필요 한경우동맥혈가스분석검사나요검사를함께시행한다. 미생물배양검사는항생제가투여되기전에시행해야한다. 혈액배양은적어도 2쌍을실시한다. 중심정맥카테터가있는경우중심정맥카테터를통해채혈한검체에대해서도배양을실시할것을권장한다. 일부전문가들은중심정맥카테터가있는경우카테터관련감염이의심되어배양양성시간차 (differential time positivity) 를확인하기위한경우가아니라면말초정맥을천자할필요없이중심정맥카테터검체만얻어도된다고주장하기도한다 [3]. 감염을의심할만한증상이나징후가없는경우에는감염관리목적이아니라면비강, 구인두, 소변, 대변및직장검체배양을할필요는없다 [2, 3]. 단, 설사를하는경우대변검체배양및 Clostridium difficile 감염여부검사를할수있고, 겨울이나유행이있는시기에는 rotavirus 나 norovirus 등에대한검사를시행해볼수있다. 요로감염이의심되는증상이있는경우나요도카테터를거치한경우, 혹은요검사에서이상소견이발견된경우에는소변배양검사를권장한다. 뇌척수액검사는반드시필요한검사는아니지만중추신경계감염을의심하는증상이있다면시행해야한다. 단, 출혈경향이나혈소판감소증이있는지반드시확인하고필요하다면검사시행전에수혈등의조치를취한다. 새롭게발생하거나원인을알수없는피부병변은조직검사를하여미생물배양검사와조직병리소견을확인한다. 점막이나피부에수포성병변이있는경우 herpes simplex virus (HSV) 감염에대한확인이필요하다. 호흡기증상이있는경우흉부 X선촬영을반드시시행해야한다. 또한증상이없더라도향후에호흡기증상이발생하였을때이전영상과비교하기위해서기저상태의흉부 X- 선촬영을권장한다. 호중구감소증이있는경우염증반응이발생하지않아서흉부 X- 선촬영에서는이상소견이보이지않기도하지만이러한환자중절반정도는흉부 CT 촬영시폐침윤소견을발견할수있다 [2, 37]. 감염위험도 호중구감소성발열환자가심각한감염합병증에이환될가능성에대한위험도를파악하기위해서 Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) 위험지수를사용할수있으며 (Table 2), 점수의합이 21점이상인경우저위험군으로분류한다 [38]. 1980 년대부터환자의위험도를분류해서경구항균제치료혹은외래치료가가능한환자를선별하고자하는연구가많이시행되었다 [38-41]. MASCC 위험지수는전향적연구를통해총 15 개국, 1139 명의나이, 성별, 기저질환, 종양의치료상태, 동반질환, 과거감염질환치료력, 혈액검사등다양한요소중에서호중구감소성발열의예후에영향을주는인자를바탕으로가중치를부여하여개발되었다 [38]. MASCC 위험지수가 21점이상인경우를저위험군을분류하면호중구감소성발열의심각한합병증이발생하지않을양성예측률은 94%, 음성예측률은
292 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 39% 였다. NCCN 에서는 MASCC 위험지수에포함되지는않으나임상적으로 중요한지표들까지추가하여저위험군과고위험군을분류하고있다 (Table 3)[3]. 국내환자를대상으로감염에의한중증합병증혹은사망의위험인자를분석하였던연구결과도보고된바있다. 응급실에내원한호중구감소성발열환자들에게서내원초기에평가가가능한요인들중 3일이상지속되는발열의위험요인은마지막항암치료 10 일이내에내원한경우와새로운폐침윤소견이보이는경우였다. 패혈쇼크의위험요인은의식변화, 크레아티닌청소율이 75 ml/min 미만인경우였고, 사망의위험요인은빈맥, 크레아티닌청소율의감소, 의식변화, 동반된병적상태가있는경우였다. 또한호중구감소의지속기간은사망률및패혈쇼크발생률모두와유의하게상관관계가있었다 [42]. 급성백혈병으로항암치료를받은환자들의병원내사망에대한위험인자는이전에진균감염병력이있거나현재진균감염이있는경우였다 [43]. 예방적항생제 1. 호중구감소성발열이예상되는환자에게예방적항균제사용이필요한가? 1. 감염발생의위험이중등도이상인환자에게는세균에대한예방적항균제사용을권장한다 (A-I). 2. 예방적항균제로 fluoroquinolone 계열을권장한다 (A-I). 호중구감소증이발생한환자는감염발생의위험성이높기때문에예방적항생제를사용하면도움이될수있다. 그러나호중구감소증이있는모든환자에게예방적항생제를사용할경우예방적항생제사용이필요없는환자군, 즉감염발생의위험이상대적으로낮은환자에게까지항생제를사용할가능성이있으며이는항생제내성발생이나지나친의료비지출등의문제로연결된다. 따라서예방적항생제사용이도움이되는환자군을찾고적절한기간동안항생제를사용하는것은중요한문제이다. 예방적항균제나항진균제, 항바이러스제를권장하는 Table 2. MASCC Risk Index Table Characteristic Weight Burden of illness: no or mild symptoms 5 moderate symptoms 3 No hypotension 5 No chronic obstructive pulmonary disease 4 Solid tumor or hematologic malignancy with no previous fungal infection 4 No dehydration 3 Outpatient status 3 Age < 60 years 2 Points attributed to the variable burden of illness are not cumulative. The maximum theoretical score is therefore 26. 환자군은 Table 4에서제시하는것과같다 [3]. 예방적항균제사용에관한연구는과거에는주로 sulfamethoxazole/trimethoprim 을사용하여시행되었으나 1990 년대후반부터는 fluoroquinolone 계열을사용한연구가많이진행되었다. 예방적항균제사용에대한메타분석결과 [44], 예방적항균제를사용하는경우가항균제를사용하지않거나위약을사용하는경우에비해서감염에의한사망및전체사망률이감소하였고, 특히 fluoroquinolone 을사용하였던연구에서는효과가더뚜렷하였다. 또다른메타분석에서도 fluoroquinolone 을예방적으로사용한군에서 sulfamethoxazole/ trimethoprim 혹은위약을예방적으로사용한군에비해발열, 그람음성균에의한감염, 미생물학적으로확인된감염 (microbiologically documented infection), 전체감염이적게발생하였다. 그러나 fluoroquinolone 으로예방을하더라도그람양성균에의한감염이나진균감염, 사망률은줄이지못하였다 [45]. 또한예방적항균제를사용하는군에서항균제내성막대균의출현이우려되었으나 fluoroquinolone 을사용한환자에서내성발생이증가하지는않았다. 그러나일부에서는예방적으로 fluoroquinolone 을사용하는동안내성을보이는그람음성균이증가하다가예방을중단한후이러한추세가호전되었다는보고도있어서이에대한주의가필요하다 [46]. 즉, 중등도이상의위험군에서는 fluoroquinolone 과같은예방적항균제사용에근거가있지만, 아직이러한예방적사용에따른장기적인영향은알수없으므로내성균출현등에대해서지속적으로감시하고여기에따라예방적항균제사용을각병원별로최적화하는것이필요하다. 기존에예방적항균제로많이사용되던 ciprofloxacin 이나 ofloxa- Table 3. Initial Risk Assessment for Febrile Neutropenic Patients Risk group Disease or therapy examples Low Outpatients status at time of development of fever No associated acute comorbid illness, independently indicating inpatient treatment or close observation Anticipated short duration of severe neutropenia ( 100 cells/mm 3 for <7 days) Good performance status (ECOG 0-1) No hepatic insufficiency No renal insufficiency or A score of 21 or greater on the MASCC risk index High Inpatients status at time of development of fever Significant medical comorbidity or clinically unstable Anticipated prolonged severe neutropenia ( 100 cells/mm 3 and 7 days) Hepatic insufficiency (5 times ULN for aminotransferase) Renal insufficiency (a creatinine clearance of less than 30 ml/min) Uncontrolled/progressive cancer a Pneumonia or other complex infections at clinical presentation Alemtuzumab Mucositis grade 3-4 or MASCC risk index score of less than 21 a Uncontrolled/progressive cancer is defined as any leukemic patients not in complete remission or non-leukemic patients with evidence of disease progression after more than 2 courses of chemotherapy.
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 293 Table 4. Overall Infection Risk in Cancer Patients by Type of Disease or Therapy Overall infection risk Disease or therapy examples Antimicrobial prophylaxis Low risk of infection Intermediate risk of infection High risk of infection Anticipated neutropenia less than 7 days Standard chemotherapy regimens for most solid tumors Anticipated neutropenia 7 to 10 days Autologous HSCT Lymphoma Multiple myeloma CLL Purine analogue therapy - fludarabine, clofarbine, nelarabine, 2-CdA Anticipated neutropenia greater than 10 days Allogenic HSCT Acute leukemia - Induction - Consolidation Alemtuzumab therapy Bacterial- none Fungal- none Viral- none, unless prior HSV episode Bacterial- Consider fluoroquinolone prophylaxis Fungal- Consider prophylaxis Viral- During neutropenia, at least 30 days after HSCT Bacterial- Consider fluoroquinolone prophylaxis Fungal- Consider prophylaxis Viral- During neutropenia, at least 30 days after HSCT HSV, herpes simplex virus; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; CLL, chronic lymphocytic leukemia; 2-CdA, 2-Chlordexoyadenosine (also known as cladribine). cin은그람음성균에대해좋은항균력을가지는것에비해그람양성균에는비교적낮은항균력을보인다. 이에그람양성균에대해좋은항균력을가진 levofloxacin 을예방적항균제로이용한연구가이루어졌는데, 각각고형암및림프종환자 [47], 혹은고형암, 림프종및급성백혈병환자를대상으로하였다 [48]. 두연구는모두각군당 300 명이상의환자를포함한대규모연구로기존의 fluoroquinolone 을사용할때우려하였던그람양성균에의한감염이나균혈증이 levofloxacin 군에서감소하는효과를확인할수있었다. 그람음성균에의한감염증도유의하게감소하였으나전체사망률및감염에의한사망률은양군간에유의한차이를보이지않았다. 국내에서도급성골수성백혈병으로항암요법을시행받은환자를대상으로예방적항균제의효과를평가한연구가시행되었다 [49]. 이연구에서는 ciprofloxacin 과 roxithromycin 을사용하여예방을시행하였으며, 예방적항균제를사용한환자군에서그람음성균에의한감염은감소하나그람양성균에의한감염은증가하였다. 또한전체적인감염발생이나감염에의한사망은양군간의차이가없었다. 2010 년현재위병원은 roxithromycin 을예방적으로사용하고있지않다. 2. 예방적항균제를언제까지사용할것인가? 3. 예방적항균제는호중구감소증에서회복될때까지 ( 절대호중구수 500-1,000/mm 3 ) 사용을고려한다 (B-III). 예방적항균제의적절한사용기간을평가할목적으로동일한약제를사용기간을달리하여비교한전향적임상연구가없기때문에예방적항균제사용기간을언제까지로할지에대해확고하게권고하기는어렵다. 다만, 예방적항균제사용이효과적이었던기존의연구들을살펴보면, 대부분의연구들이항암치료를시작할때부터혹은항암치료시작후 48-72 시간이내에예방적항균제를시작하여절대호중구수가회복될때까지항균제를사용하며, 기간에따른예방효과의차이는보이지않았다 [48, 50-53]. 3. 예방적항진균제사용이필요한가? 4. 7일이상의장기간호중구감소가예상되는환자에서진균감염예방을위해다음의항균제를사용할수있다 : posaconazole (A-I), fluconazole (B-I), itraconazole 경구액 (B-I), 저용량 amphotericin B deoxycholate (B-I), 저용량 liposomal amphotericin B (C-II). 5. 조혈모세포이식환자에서진균감염예방을위해다음의항진균제를사용할수있다 : posaconazole (A-I), fluconazole (A-I), micafungin (B-I), 주사용 itraconazole 사용후경구액변경 (B-I). 혈액암으로관해유도요법, 혹은유지 / 강화요법을받는환자나동종조혈모세포이식을받는환자와같이장기간의호중구감소가예상되는경우예방적항진균제의사용을권장한다 [2, 3]. 예방적항진균제는비용이나이상반응, 예방적항진균제사용중돌발진균감염증이발생할때치료적항진균제선택등여러가지문제를고려하여 azole 계열이현재까지가장널리사용되고있다. 예방적항진균제사용에대한메타분석에서는예방적항진균제를사용하는경우위약군이나예방을하지않는경우에비해서전체사망률 ( 비교위험도 0.84, 95% 신뢰구간 0.74-0.95), 진균관련사망률 ( 비교위험도 0.55, 95% 신뢰구간 0.41-0.74), 침습성진균감염, 확인된침습성진균감염, 확인된침습성칸디다감염, 그리고경험적항진균제사용의감소효과가있었다 [54]. 예방적항진균제로 fluconazole 을사용한경우에침습성아스페르길루스증이증가하는경향이있었으나 itraconazole 등사상진균에감수성을가진항진균제를사용한경우에는침습성아스페르길루스증도감소하는경향을보였다 [54]. Fluconazole 은비교적많은연구가발표되어있고효과도잘증명되어있다. 동종조혈모세포이식환자에서예방적으로하루 400 mg의경구 fluconazole 을사용하였을때침습성진균감염및감염관련사망을줄이는효과가있었다 [55, 56]. 그러나급성백혈병이나자가조혈모세
294 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 포이식환자에서는침습성진균감염에대해서예방효과가유의하지않다는연구도있다 [57-59]. 또한예방적 fluconazole 을하루 400 mg 미만으로사용하였던연구에서는침습성진균감염이나사망에대한예방효과가유의하지않았다 [60-62]. Itraconazole 은아스페르길루스종 (species) 에대한항균력을가지며 fluconazole 에비해예방효과가우월할것으로생각되었으나 fluconazole 과 itraconazole 을직접비교한연구에서전체사망률, 진균관련사망률, 증명된침습성진균감염, 침습성칸디다감염, 표재성진균감염등에서양군간에차이를보이지않았다 [63-69]. 다만, itraconazole 캡슐제제를사용한연구를제외하고경구액을투여한연구만으로제한하여 fluconazole 과비교해보면, 통계적으로유의하게증명된침습성진균감염및칸디다감염의감소효과가있었다 [65-69]. Itraconazole 은약물상호작용을고려하여 vincristine 이나 cyclophosphamide 와의병용을피해야한다. 또한심장독성이있어심부전의병력이있거나심박출량감소가있는경우에는주의를요한다 [70]( 단, itraconazole 주사제는 2009 년현재예방적항진균제로서국내식품의약품안전청의인가가없다 ). Posaconazole 은칸디다및사상진균에광범위한항균력을가지며경구액형태로사용되고있다 [71, 72]. 급성골수성백혈병이나골수이형성증후군으로치료받은환자에게예방적으로사용한 posaconazole 의효과를평가한결과, 예방적으로 posaconazole 을사용한환자군에서 fluconazole 혹은 intraconazole 을사용한군에비해서확인되거나혹은거의확실한침습성진균감염 (proven or probable invasive fungal infection), 침습성아스페르길루스감염이적게발생하였고생존률은유의하게높았다. 그러나빌리루빈상승, 간효소수치상승등의이상반응은 posaconazole 을사용한환자군에서발생빈도가높았다 [73] (Posaconazole 은국내식품의약품안전청에서호중구감소성발열에서예방적항진균제로인가는받았으나 2009 년현재시판되고있지않고희귀의약품센터에서구입할수있다 ). 882 명의동종혹은자가조혈모세포이식환자를대상으로예방적으로 micafungin 을사용한군과 fluconazole 을사용한군을비교한연구에서, micafungin 을사용한군의예방성공률이높았고 (80.0 vs 73.5%, 95% 신뢰구간, 0.9-12%) 침습성아스페르길루스증의발생빈도가감소하였으나사망에는유의한차이가없었다 [74]. 또한양군사이에이상반응발생및약물중단률도유의한차이가없었다. 그러나이연구는환자군의 70% 이상이자가조혈모세포이식또는저위험군동종조혈모세포이식이라는비판이있다. 최근시행된연구에서는 micafungin 이나 fluconazole 을사용한군사이에진균감염발생률에유의한차이가없다는보고도있었다 [75]. 저용량 amphotericin B deoxycholate (0.2 mg/kg/ 일혹은 0.5 mg/ kg 씩주 3회 ) 는 fluconazole 에비해예방의효과는우월하나독성이높아사용하기어려운경우가많다 [76, 77]. Amphotericin B 지질제제는기존의 amphotericin B deoxycholate 에비하여독성이적어서이를이용한호중구감소성발열의예방도연구되고있다. 50 mg의저용량 liposomal amphotericin B를예방적으로사용하는방법은기존의소규모연구에서는예방효과가규명되지않았으나 [78-80] 최근시행된 대규모연구에서는침습성진균감염및감염관련사망의감소효과를보였다 [81]. Amphotericin B deoxycholate 를흡입형태로사용하여진균에의한폐감염증을예방하고자방법도시도되고있다 [82-84]. 국내에서도 itraconazole 경구액과 fluconazole 을예방적으로사용한연구가시행된바있으며두약제사이의예방효과에는차이가없다는결과를보였다 [85]. 다만 itraconazole 을사용한군에서위장관계이상반응으로인하여투약순응도가떨어지는단점을보였다. 4. 예방적항진균제를언제까지사용할것인가? 6. 예방적항진균제는적어도호중구감소증에서회복될때까지 ( 절대호중구수 500-1,000/mm 3 ) 사용을고려한다 (B-III). 7. 동종조혈모세포이식후면역억제제를사용하는경우면역억제제를중단할때까지예방적항진균제사용을고려한다 (B-III). 예방적항진균제를언제까지사용할것인가에대해서확고한근거를가진연구를찾기는어려우나항균제예방에서와마찬가지로절대호중구수가회복되는시점까지예방을하는것이일반적이다 [55, 57, 59, 62, 79, 81, 86-93]. 단, 동종조혈모세포이식환자에서는호중구감소증에서회복되더라도항진균제예방이필요할수있으며 NCCN 에서는적어도이식후 75일까지예방할것을권장하고있다 [3]. 또한이식편대숙주반응이발생한경우에는예방적항진균제의사용기간이더연장될수있다. 최근, 이식편대숙주반응이발생한환자에서평균 112 일간의예방적 posaconazole 치료가침습성진균감염증의예방에효과적이었다는대규모연구가발표되었다 [94]. 5. Pneumocystis jiroveci 예방이필요한가? 8. 동종조혈모세포이식환자에서 P. jirovecii 예방을권장한다 (A-I). 9. 자가조혈모세포이식을받는경우, 고농도의부신피질호르몬제를투여받는경우 (4 주이상 prednisone 기준 20 mg/ 일이상 ), fludarabine 등 T- 세포제거약제를투여받는경우 (B-II), 급성백혈병 ( 예, ALL) 으로항암치료를받는경우 (B-III) 에도 P. jirovecii 예방을고려한다. 10. P. jirovecii 예방으로 sulfamethoxazole/trimethoprim 사용을권장한다 (A-I). 이상반응이심한경우 dapsone, 분무형 pentamidine 사용을고려한다 (B-II). 급성백혈병, 조혈모세포이식환자에서 P. jirovecii 예방을위해서 sulfamethoxazole/trimethoprim 을사용할수있으며예방효과가뛰어나다 [95-97]. 사람면역결핍바이러스 (HIV) 감염이외의면역저하환자에게 P. jirovecii 예방효과를살펴본메타분석결과, sulfamethoxazole/trimethoprim 을사용한환자군에서 P. jirovecii 관련사망률이유의하게감소 ( 비교위험도 0.17, 95% 신뢰구간 0.03-0.94) 하였다 [96, 97]. 만성림프구성백혈병이나림프세포증식성질환으로 alemtuzumab 이나 fludarabine 등의약제를사용하는경우에
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 295 도 P. jirovecii 에의한감염이증가함이알려져있기때문에 [98-100], 예방을고려할수있다. Sulfamethoxazole/trimethoprim 은 160/800 mg 혹은 80/400 mg을사용할수있으며, 골수기능저하등의이상반응이우려되는경우에는격일로 160/800 mg을사용할수있다. 격일로복용하는경우예방효과는매일복용하는방법과차이가없고 ( 폐렴발생비교위험도 0.82, 95% 신뢰구간 0.61-1.09), 이상반응에의해약을중단하는사례는매일복용하는경우에서유의하게많았다 ( 비교위험도 2.14, 95% 신뢰구간 1.73-2.66)[101]. 다만이연구는호중구감소증환자가아닌 HIV 감염환자를대상으로한연구이기때문에해석에주의가필요하다. 백혈구감소증이발생하여 sulfamethoxazole/ trimethoprim을사용하기어려운경우에는 dapsone이나분무형 pentamidine을사용해볼수있다 [102]. 그러나 dapsone이나분무형 pentamidine 을사용한경우는 P. jirovecii 예방효과가 sulfamethoxazole/trimethoprim 에비해떨어지고다른감염질환의발생이나이로인한사망률이증가할수있다 [103]. 6. 예방적항바이러스제사용이필요한가? 11. Herpes simplex virus (HSV) 혈청검사양성이면서, 동종조혈모세포이식을받는경우 (A-I), 자가조혈모세포이식후점막염발생위험이높은경우 (A-II), 급성백혈병으로관해유도혹은재관해유도요법을받는경우 (B-I), 혹은 T- 세포제거단클론항체 (alemtuzumab 등 ) 를사용할때 (B-II) 예방적항바이러스제를사용할수있다. 12. 이전항암치료시에 HSV의재활성화가있었던경우, 다음항암치료부터는예방적항바이러스제사용을고려한다 (B-III). 13. 예방적항바이러스제로 acyclovir 나 valacyclovir 사용을권장한다 (A-I). 동종조혈모세포이식환자에서 HSV 에대한예방적항바이러스제를사용하지않는경우 HSV IgG 혈청검사양성인환자의 62-80% 정도에서바이러스재활성화가발생하는것으로알려져있다 [104, 105]. 반면에 HSV IgG 혈청검사음성인경우는 1-1.5% 에서만바이러스에의한감염이발생하였다 [104, 105]. 자가조혈모세포이식의경우항바이러스제예방을하지않으면 2-6% 정도에서 HSV 에의한병변이발생하는것으로알려져있다 [106-108]. 따라서동종조혈모세포이식환자, 자가조혈모세포이식환자중점막염발생위험이높은환자중에서 HSV 에대한혈청검사양성인경우예방적항바이러스제사용이권장된다 [3]. 1990 년대초반에시행된조사에서국내의 HSV type 1에대한항체보유율은 30대이상인구에서 100% 였고 20대의경우 91%, 10 대의경우 82% 이었기때문에국내에서는대부분항바이러스제예방이권장된다 [109]. HSV 재활성화를예방하기위해 acyclovir 를사용한연구들에대한메타분석결과예방적으로 acyclovir 를사용한군에서 HSV에의한병변의발생과바이러스분리율이유의하게감소하였다 [110, 111]. 다만사망률감소효과는동종조혈모세포이식후생착기간에예방적항바이러스제를사용하였던경우에서만관찰되었다 [111]. 최근에는 acyclovir 보다복용이간편한 valaciclovir 를사용한연구가주로시행되고있는데, acyclovir 와 valaciclovir 군사이에 HSV 병변의발생은유의한차이가없었다 [112, 113]. 예방적항바이러스제는생착이완료될때까지, 혹은점막염이호전될때까지사용하는것이일반적이며대개 30일정도사용한다 [114, 115]. 수두- 대상포진바이러스의경우항암치료를받는경우에잘발생하는것으로알려져있기는하지만호중구감소성발열에대한경험적치료라는본지침의논지에서벗어나므로언급하지않는다. 예방적항생제의용법및용량을 Table 5에정리하였다. 초기항균요법 호중구감소증환자에서는감염의진행이빠르며초기세균감염과비감염발열요인사이에감별이어렵기때문에열이발생한모든호중구감소증환자에게발열즉시경험적항균제투여를권장한다. 발열이없더라도감염에합당한증상이나징후가있으면발열환자와마찬가지로경험적항균제를투여하는것이필요하다. 1. 국내호중구감소성발열의주요원인균은무엇인가? 14. 국내호중구감소성발열의원인균은구미자료와달리그람양성균보다그람음성균이더흔하다. 15. 호중구감소성발열의원인균에대한항균제내성률은병원에따라다양하게보고되고있으므로각병원의내성양상에따라경험적항균제의조정이필요할수있다. 최근 10 년사이에발표된국내연구자료에서호중구감소성발열환자의원인균분포는 Table 6과같다. 현재구미의경우그람양성균이미생물학적으로확인된감염의 60-70% 를차지하고있으나국내에는 2000 년대초반까지의연구에서아직까지그람음성균이더흔하며이는중국, 대만, 태국, 말레이시아등아시아 -태평양지역의일반적인특징이다 [19]. 그람양성균중에는 Streptococcus 와 coagulase 음성 Staphylococcus 가가장흔하며, Staphylococcus aureus 와 Enterococcus 가그다음으로흔하다. 그람음성균중에는 Escherichia coli 가가장흔하고 P. aeruginosa 와 K. pneumoniae 가그다음순서이다. 호중구감소성발열의원인균에대한항균제감수성보고는국내에많지않으며보고된내성률도다양하다. S. aurues 중 methicillin 내성 S. aureus (MRSA) 비율은 38-77%, E. coli 의 fluoroquinolone 내성은 16-93%, 3세대 cephalosporin 내성은 0-7.0% 로보고하고있다 [116-118]. 따라서각병원에서흔히검출되는균의종류와그감수성결과를참고하여초기경험적항균제를선택하는것이필요하다. 예를들어, fluoroquinolone 내성률이높은병원에서는초기경험적항균제로 ciprofloxacin 병합요법을사용하기는어려울것이다. 또한, 본지침에서 glycopeptide 는통상적인초기경험적항균제로권장하지않았
296 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org Table 5. Recommendation of Prophylactic Antimicrobial Agents Antimicrobial agents Daily dose Comments/Cautions Antibacterial agents Levofloxacin 500 mg PO qd Prophylaxis may increase bacterial resistance and superinfection Ciprofloxacin 500 mg PO bid Prophylaxis may increase bacterial resistance and superinfection Antifungal agents Patients with prolonged neutropenia Posaconazole 200 mg PO tid Itraconazole oral solution 2.5 mg/kg PO bid Negative inotropic effects; contraindicated in patients with congestive heart failure Fluconazole 50-400 mg PO or IV qd Inactive against molds (e.g. Aspergillus, Zygomycetes) Amphotericin B deoxycholate 0.2 mg/kg IV daily or 0.5 mg/kg IV three times weekly Liposomal amphotericin B 50 mg IV q 48hr Hematopoietic stem cell transplantation Posaconazole 200 mg PO tid Currently not available in Korea (2009). Fluconazole 400 mg PO qd or IV q24h Inactive against molds (e.g. Aspergillus, Zygomycetes) Micafungin 50 mg IV qd Itraconazole 200 mg IV followed by 200 mg oral solution PO bid Intravenous form is not approved by KFDA as prophylactic antifungal agents. Anti-Pneumocystis jirovecii agents Sulfamethoxazole/trimethoprim 1 double-strength (160/800 mg) tablet PO qd 1 single-strength (80/400 mg) tablet PO qd 1 double-strength tablet PO 3 times/week Dapsone 50 mg PO bid or 100 mg PO qd Aerosolized pentamidine 300 mg every 3-4 weeks Special nebulizer kit is needed Antiviral agents Acyclovir 400 mg PO tid or qid or Daily dose 800-1,600 mg is recommended 250 mg/m 2 /dose IV q12hr Valacyclovir 500 mg PO bid or tid Not approved by KFDA as prophylaxis Table 6. Distribution of Bacterial Organisms in Patients with Neutropenic Fever in Korea No. (%) Reference Rho et al. [119] Rhee et al. [120] Choi et al. [116] Kim et al. [121] Park et al. [118] Period (year) 1996-2001 1996-2003 1998-1999 1999-2000 2001-2002 Hospital A B C D C Patients Leukemia Allo-HSCT Acute leukemia Cancer HSCT Prophylaxis NA Cotrimoxazole Nystatin gargle Ciprofloxacin, roxithromycin, fluconazole NA Ciprofloxacin, fluconazole/ itraconazole, SMX/TMP No. of MDI 27 (100) 78 (100) 158 (100) 42 (100) 72 (100) Gram (+) bacteria 11 (40.7) 36 (46.2) 75 (47.5) 11 (26.2) 25 (34.7) Streptococcus 1 ( 3.7) - 24 (15.2) 2 ( 4.8) 9 (12.5) CoNS 4 (14.8) 15 (19.2) 20 (12.7) 4 ( 9.5) 7 ( 9.7) Staphylococcus aureus 4 (14.8) - 13 ( 8.2) 3 ( 7.1) 2 ( 2.8) Enterococcus 2 ( 7.4) - 14 ( 8.9) 2 ( 4.8) 6 ( 8.3) Gram (-) bacteria 16 (59.3) 42 (53.8) 83 (52.5) 31 (73.8) 47 (65.3) Escherichia coli 4 (14.8) - 43 (27.2) 2 ( 4.8) 32 (44.4) Pseudomonas aeruginosa 1 ( 3.7) - 12 ( 7.6) 5 (11.9) 4 ( 5.6) Klebsiella pneumoniae 6 (22.2) - 12 ( 7.6) 8 (19.0) 4 ( 5.6) Enterobacter - - 5 ( 3.2) 4 ( 9.5) 3 ( 4.2) Acinetobacter baumanii 2 ( 7.4) - - 2 ( 4.8) 2 ( 2.8) Aeromonas hydrophila 1 ( 3.7) - 6 ( 3.8) - - Citrobacter freundii - - - 2 ( 4.8) 1 ( 1.4) Salmonella - - - 4 ( 9.5) - HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; NA, not available; SMX/TMP, sulfamethoxazole/trimethoprim; MDI, microbiologically defined infection; CoNS, coagulase-negative Staphylococcus.
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 297 으나 MRSA 비율이매우높은병원에서는부분적인사용을고려할수도있을것이다. 본지침은일반적인권장사항을기술하고있으며각병원에서동정되는균의종류와항균제감수성양상에따라이지침에서언급되지않은항균제도경험적으로사용할수있음을밝힌다. 각병원에서분리되는균의종류나감수성뿐아니라특정상황에따라서항균제선택에제한을받을수있다. 예를들어, cisplatin, amphotericin B deoxycholate, cyclosporin, vancomycin, amino - glycoside 등의약물은같이사용할경우신독성을가중시킬수있으므로병용을피하는것이권장된다. 또한특정약물 ( 예, aminoglycoside) 은약제효과를확인하고독성을피하기위해서혈중약물농도측정이권장된다. 2. 경구항균제 ( 외래 ) 치료 1) 호중구감소성발열환자에서어떤경우초치료로경구항균제를사용할수있는가? 16. 호중구감소성발열환자에서감염합병증의위험도가낮은경우초치료로경구항균제를사용할수있다 (A-I). 많은무작위대조군연구에서합병증의위험성이낮은호중구감소성발열환자의경우경구항균제로치료가가능함을입증하였다 [122-125]. 따라서감염위험도분류에따라서감염합병증의위험도가낮은경우경구항균제로치료할수있다 (Table 3). 하지만 2005-2006 년에시행된국내조사에따르면국내에서호중구감소성발열환자를경구항균제로치료하는경우는매우드물었다 [29]. 한편, 호중구감소성발열환자가아래조건을만족하는경우외래에서치료하는것을고려할수있다. 입원상태에서시작된발열이아니고, 급성동반질환을갖고있지않으며, 7일이내에호중구감소증이호전될것으로기대되고, 전신상태가양호하며 (ECOG 0-1), 혈청크레아티닌이 2.0 mg/dl 이하, 간기능검사수치가정상의 3배이내인경우, 또는 MASCC 위험도지수가 21점이상인경우이다 [3]. 또한, 외래에서치료하기위해서는쉽게병원을방문할수있는의료기관접근성을확보하는것이필요하다. 2) 호중구감소성발열환자에서초기에경험적으로어떤경구항균제를사용할수있는가? 17. 호중구감소성발열환자의경험적경구항균제는 ciprofloxacin 과 amoxicillin/clavulanic acid 의병합을권장한다 (A-I). 18. Penicillin 알레르기가있는경우에는 ciprofloxacin 과 clindamycin 병합요법을권장한다 (A-II). 19. 단, 예방적으로 fluoroquinolone 을사용한경우에는이러한경구항균제조합은권장되지않는다 (B-II). 호중구감소성발열환자가저위험군에속할경우경험적경구항균 제로 ciprofloxacin 과 amoxicillin/clavulanic acid 의병합사용이효과적이라는사실이잘설계된무작위연구를통해입증되었다 [122, 124]. Penicillin 알레르기가있는환자의경우는 ciprofloxacin 과 clindamycin 의조합을사용할수도있다 [126]. 한무작위설계연구에서 ofloxacin 이저위험군호중구감소성발열환자에서효과가있다는것을증명하였다 [125]. 이를바탕으로 levofloxacin 도비슷한효과가있을것으로추정한다. 또한 moxifloxacin 도이러한환자군에서효과가있을수있다는일부보고도있었다 [127]. Ciprofloxacin 에의한단독치료도가능하다는소규모연구도여러개있으나 [128, 129], ciprofloxacin 단독치료는 viridans streptococci 에의한심각한감염증의위험이있어주의를요한다 [130]. Fluoroquinolone 을바탕으로한경구항균제요법은예방적항생제로 fluoroquinolone 을사용한경우에는권장되지않는다. Cephalosporin 등기타다른경구항균제는호중구감소성발열환자의초기경험적항균제로별로연구된바가없으나각병원의흔한원인균과그균의항균제감수성결과에따라서사용해볼수있겠다. 만약원인균이증명된다면항균제감수성에근거하여다양한경구항균제를적절히사용할수있다. 3. 주사항균제치료초기경험적항균제는각병원에서검출된세균의감수성을고려하여선택해야한다. MRSA, 다제내성그람음성균등내성균의검출률이높은병원에서는각병원의실정에맞춰적절한항균제를선택하는것이필요하다. 또한, 본지침은일반적으로추천되는항균제를제시하는것이고, 본지침에언급되지않은항균제라고하더라도비슷한효능이입증되었다면적절히사용할수있겠다. 일반적으로초기경험적항균제는 Pseudomonas 에대해항균력이있는항균제를선택하는것이권장된다. 그밖에호중구감소성발열환자에서초기경험적항균제를선택할때고려해야하는사항은다음과같다. 감염부위, 이전 MRSA 감염증이나집락형성 (colonization) 의병력, 장기부전, 이전항균제사용력, 향균제의살균효과 (bactericidal effect) 등이그것이다. 1) 호중구감소성발열환자에서초기단일항균요법으로어떤주사항균제를사용할수있는가? 20. 호중구감소성발열환자에서감염의합병증을동반하지않은경우경험적단일항균제로 cefepime, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam 을권장한다 (A-I). 21. 호중구감소성발열환자에서감염의합병증을동반하지않은경우경험적단일항균제로 ceftazidime 도고려할수있으나그람양성균및내성균감염에주의를요한다 (B-II). 여러무작위배정연구에서감염의합병증을동반하지않은호중구감소성발열환자의경우단일항균요법과복합항균요법사이에효과의뚜렷한차이는없었다 [131-140]. 단일항균요법으로권장하는항
298 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 균제는 cefepime, ceftazidime, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam 이다 [141, 142]. Ceftazidime 은 viridans streptococci 나 pneumococci 와같은그람양성균에효과가없으며 extended-spectrum β-lactamase 와 type 1 β-lactamase 에취약하기때문에주의를요한다 [143]. 또한호중구감소성발열을보이는암환자에서 ceftazidime 을사용하는경우 meropenem 보다임상효과가떨어진다는임상연구가있었다 [144, 145]. 이러한점을고려하여 ceftazidime 단독요법에그람양성균의항균력을높이기위하여 cefazolin 을추가하는것을추천하는전문가도있다 [146]. 2005-2006 년에시행된전국단위의국내조사에서호중구감소증환자에게가장많이사용하는단일항균제종류는 cefepime 이었다 [29]. 최근메타분석을통해 cefepime 이호중구감소증환자에서사망률을높일수있다는결과가보고되었다 [147, 148]. 하지만미국식품의약품안전청은추가적인분석을통해 cefepime 으로치료받은환자들의사망률이대조군과차이가없음을확인하였다. 국내에서도호중구감소성발열을보인고형암환자 90명을대상으로 cefepime 과 ceftazidime+tobramycin 병합요법을비교한연구에서두군간에효과와합병증에서유의한차이는없었다 [149]. 또한국내호중구감소성발열암환자 40명에게 cefepime 과 ceftazidime 단독요법을비교하였을때치료성공률에서유의한차이가없었다 [150]. Cefepime 과 ceftazidime 은경도나중등도의신기능저하가있는경우약물용량을조절하지않고사용할수있어서다른신독성약물을투여받는환자에게비교적안전하게사용할수있다는장점이있다. 일반적으로 aminoglycoside 단독사용은호중구감소성발열환자의초기단일항균요법으로권장되지않는다 [2]. 단일항균요법을사용하는경우임상경과에따라다른항균제를추가해야할수있기때문에항균제에대한임상반응, 2차감염, 이상반응, 내성균의출현등을잘추적관찰하는것이필요하다. 2) 호중구감소성발열환자에서초기복합항균요법으로어떤주사항균제조합 (glycopeptide계항균제제외 ) 을사용할수있는가? 22. 호중구감소성발열환자에서초기복합주사항균제로 aminoglycoside+anti-pseudomonal penicillin (± β-lactamase inhibitor), 또는 ciprofloxacin+anti-pseudomonal penicillin 을권장한다 (A-I). 23. 호중구감소성발열환자에서초기복합주사항균요법으로 aminoglycoside+extended-spectrum cephalosporin (cefepime, ceftazidime) 도권장한다 (A-II). Glycopeptide 계항균제를제외한경험적복합항균요법으로 amino glycoside 와 anti-pseudomonal β-lactam 항균제 (ticarcillin/ clavulanic acid, piperacillin/tazobactam, ceftazidime, cefepime) 의조합을권장하며, 예방으로 fluoroquinolone 을투여받지않은환자에게는 fluoroquinolone 과 anti-pseudomonal β-lactam 항균제의조합을권장한다 [151-155]. 국내조사에서호중구감소증환자에게가장많이사용하는항균제조합은 3세대또는 4세대 cephalosporin (ceftazidime 이나 cefepime) 과 aminoglycoside 의조합이었다 [29]. 하지만, aminoglycoside 를포함한항균제조합은신독성, 이독성, 저칼륨혈증등의이상반응을증가시킬수있다. Aminoglycoside 의 1일 1회요법은치료효과를유지하며이러한부작용을줄일수있는방법이다 [156, 157]. 하지만뇌수막염이나심내막염의치료에 aminoglycoside 1일 1회요법은권장되지않는다. 신기능이떨어진환자에서는 aminoglycoside 혈중농도를측정하고적절한치료농도에이르도록용량을조절하는것이권장된다. 저혈압등합병증을동반한경우나내성균이문제가되는상황에서는단일항균요법보다는복합항균요법을권장한다. 특히, 저혈압, 빈호흡, 새로생기거나악화되는빈맥, 의식변화, 소변량감소, 장기부전등임상적으로불안정한호중구감소성발열환자는항균범위를넓히고일부그람음성균에대해서상승작용을기대하기위해서보다넓은범위의 β-lactam 항균제 (imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam) 와 aminoglycoside 의조합이필요할수있다. 국내한연구에따르면패혈성쇼크를보인호중구감소성발열환자 (35 명 ) 의흔한원인균은그람음성균 (27 명, 77%) 이었고그중에서도 E. coli 가가장흔한원인균이었다 [158]. Fig. 1에서는호중구감소성발열환자의초기치료에대한흐름도를제시하고있다. 3-5 일후재평가및항균제변경 초기항균제의효과를평가하기위해서는 3-5 일이필요하다 [159]. 이시점에서환자가균혈증이나폐렴이있는지, 발열이호전되었는지, 환자상태가악화되었는지에따라서향후치료방침을결정한다. 어떤환자는 3일이전에환자상태가급속히악화될수있고이경우는경험적항균제에대한평가가앞당겨질수있다. 하지만여러연구에서호중구감소성발열환자에서해열까지기간을 2-7 일 ( 중앙값 5일 ) 로제시하고있기때문에임상적으로악화되지않고배양검사에서균이자라지않는상태로열만지속되는경우에는초기항균제를바꾸지않고 5일까지기다려볼수있다. 1. 3-5 일후해열된환자 1) 3-5일후항균제에반응이있다고판단되면어떻게해야하는가? 24. 원인균이확인되지는않았으나 3-5 일후항균제에반응이있다고판단되면초기경험적항균제를호중구감소증이회복될때까지유지할것을권장한다 (A-II). 25. 경험적항균제를시작할시점에서고위험군이었던환자의경우호중구가증가될때까지사용하던주사항균제를유지하며, 저위험군환자의경우는경구항균제로의변경을고려한다 (B-II).
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 299 해열되는추세이고감염의증상과징후가안정적이거나호전중이며혈압이나맥박등혈역학적인수치가안정적이면초기항균제에반응이있다고판단할수있다 [3]. 이러한상황에서원인균이동정된경우이상반응과비용을줄이기위해서더적절한항균제로변경할수있다. 하지만, 새로운균혈증을예방하기위해서항균범위를넓게유지하는것이권장된다 [2]. 항균제는최소 7일간유지해야하며, 배양검사결과원인균이제거될때까지, 또는모든부위의감염이해결될때까지, 그리고환자의증상과징후가없어질때까지항균제를유지하는것이권장된다. 처음 72시간동안광범위주사항균제를사용한후경구항균제로변경하는전략도고려할수있다. 국내한연구에서감염의증거가명백하지않고절대호중구수가오르는추세이며 72시간째해열이된 38명에게 (40 사례 ) ciprofloxacin 을경구로투여하였을때 39 례 (98%) 에서치료에성공하였다 [160]. 절대호중구수가 500/mm 3 이상회복된후항균제치료를종결하는것이바람직하지만, 호중구감소증이지속되고감염의증상이나징후가없는경우절대호중구수가 500/mm 3 이하이더라도항균제중단을고려할수있다. 단, 환자를주의깊게관찰할수있는상황이어야하며, 점막이나피부가온전하고 ( 점막염증, 궤양, 카테터감염증거, 출혈부위등이모두없는경우 ) 계획하고있는침습적시술이나항암치료가없는경우에그러한접근이가능하다 [2]. 3-5 일후해열이되었으나원인균이동정되지않은경우에는, 일반적으로절대호중구수가 500/mm 3 이상으로증가할때까지항균제를유지할것을권장한다. 또한만약특정감염부위가있다면그에맞춰적절한기간동안항균제를투여할것을권장한다. 하지만, 분명한감염부위 ( 폐렴, 장염, 심내막염, 카테터관련감염, 피부혹은연조직감염등 ) 나배양된균이없고치료초기에저위험군에해당되었다면 2일이상주사항균제를사용한후임상적필요성에따라경구항균제로바꿀수있다 [122, 124]. 하지만고위험군의경우에는주사항균제를지속하는것이권장된다 (Fig. 2). 2. 3-5 일후발열이지속되는환자초기항균제를사용한후 3-5 일이경과하였으나발열이지속되고감염부위나원인균을찾을수없다면 Table 7과같은상황을고려하는것이필요하다. 다음사항에대한재평가가필요하다 ; 전체혈구계산 (complete blood cell count), 일반화학및전해질검사, C-반응단백 (CRP), 요검사, 모든배양검사결과확인, 철저한신체검진, 흉부 X선, 혈관내카테터점검, 혈액과특정감염부위검체로추가적인배양검사, 감염이의심되는부위에대한영상검사, 가능하다면혈중항균제 ( 특히, aminoglycoside) 농도측정, 폐렴, 부비동염, 장염을가진환자에서는초음파나 CT 촬영등. 최근혈액배양검사시스템은혈액배양시행후 48시간이내에혈중세균의 90-100% 를검출할수있다. 따라서필요하다면 48시간이상간격을두고혈액배양검사를반복할것을추천한다. 1) 3-5일후발열이지속될때항균제를어떻게해야하는가? 26. 특정감염이확인되지않고 3-5 일후에도발열이지속되는경우환자가안정적인상태라면사용하던항균제를그대로유지해볼수있다 (B-II). Neutropenic fever Low risk High risk P.O. I.V. Glycopeptide not needed Glycopeptide needed Figure 2. Algorithm for management of patients who become afebrile in the first 3-5 days of initial antibiotic therapy. Ciprofloxacin + Amoxicillin /clavulanic acid Monotherapy Piperacillin/tazobactam Cefepime Imipenem/cilastatin Meropenem Ceftazidime Two drugs Aminoglycoside + anti-pseudomonal penicillin (± β-lactamase inhibitor), cefepime, ceftazidime Ciprofloxacin + anti-pseudomonal penicillin Reassess after 3-5 days Glycopeptide + Piperacillin/tazobactam, Cefepime, Imipenem/cilastatin, Meropenem, Ceftazidime, ± aminoglycoside, ciprofloxacin Figure 1. Algorithm for initial management of febrile neutropenic patients. Table 7. Reasons for Persistent fever 3-5 Days after Initiating Antibiotic Therapy Reasons Nonbacterial infection (fungal, viral, mycobacterial infection) Resistance to antibiotics Inadequate drug concentration Drug fever Bacteremia due to cell wall-deficient bacteria Infection at an avascular site (such as abscess) Fever related to underlying malignancy Intravascular catheter related fever
300 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 27. 하지만환자상태가불안정하면혐기균, 약제내성그람음성균또는약제내성그람양성균에대해항균범위를넓히는것을고려한다 (B-II). 28. 경험적항균제를사용하고도발열이지속되면위험도에따라항진균제사용을고려한다 (A-II). 초기항균제를사용한지 3-5 일이지났으나발열이지속되고원인을알수없다면세가지중하나의방법을취할수있다 (Fig. 3). 첫째, 환자상태에큰변화가없고재평가에서도별다른추가정보가없다면초기항균제를지속할수있다. 특히, 5일내에호중구가회복될것같은환자에서는초기항균제를지속하는것이적절할수있다. 환자가안정적인상태에서발열이지속된다고해서항균제를바꾸는것은권장되지않는다. 둘째, 항균제를변경하거나추가할수있다. 복통이나점막의병변이새로발생하거나악화된경우, 카테터주변에염증소견이있는경우, 점막세균총의변화가생긴경우등질환이진행하거나합병증의소견이있거나약물이상반응이발생하였으면초기항균제를변경하거나추가하는것을고려할수있다. 그리고이러한환자들은감염내과에협진을의뢰할것을권장한다 [3]. 셋째, 항균제를변경하거나혹은그대로유지하면서항진균제를추가할수있다. 일반적으로경험적항균제를사용하고수일후에도발열이지속되면항진균제의사용을고려하는것이필요하다 ( 자세한사항은항진균제편을참고 ). Glycopeptide 의사용 1. Glycopeptide 를경험적항균제요법에포함해야하는가? 29. Glycopeptide 를초기항균요법에통상적으로포함하는것을권장하지않는다 (A-I). 18 개의무작위배정연구에서초기항균제요법에 glycopeptide 를포함해야하는가에대한연구가있었다. 이 18 개의연구중 2개의연구만이중맹검으로연구가진행되었다 [17]. 가장큰연구는 747 명을포함시킨다기관연구였고 [161] 가장적은연구는 46명의환자만포함되었다 [162]. 747 명의호중구감소증환자에서 ceftazidime + amikacin 에 vancomycin 을추가로사용한군과아닌군으로나누어무작위로투여하였을때그람양성균에의한균혈증으로증명된환자에서는 vancomycin 투여군에서반응이빨랐지만, 전체환자를대상으로분석했을때 vancomycin 투여군에서발열이호전되는기간과사망률에는차이가없었다. 또한, 그람양성균에의한균혈증환자에서첫 3 일이내에사망한환자는없었다. 그러나, 항균제사용에의한신독성은 vancomycin 을투여하지않은군에서 2% 였으나 vancomycin 투여군에서 6% 로유의하게높게나타났다 (P=0.02)[161]. 최근에는이러한초기경험적항균제로 vancomycin 투여의필요성에관한 2개의메타분석이발표되었다 [163, 164]. 첫번째메타분석은 18 개의무작위배정연구에서 14 개의연구를포함하여총 2413 명의환자를분석하였다 [163]. 이연구에서 glycopeptide 추가는전체사망률을통계적으로유의하게감소시키지못함을증명하였다 ( 교차비 0.67, 95% 신뢰구간 0.42-1.05). 특히, 동일한광범위항균제를사용한 6개의연구만포함하여 405 명의환자를분석했을때도같은결과를보였다 ( 교 Figure 3. Algorithm for management of patients who still is despite of first 3-5 days of initial antibiotic therapy.
www.icjournal.org http://dx.doi.org/10.3947/ic.2011.43.4.285 Infect Chemother 2011;43(4):285-321 301 차비 1.05, 95% 신뢰구간 0.52-2.00). 두번째메타분석은 13개의무작위배정연구를포함하여총 2,392 명의환자를분석하였다 [164]. 이연구에서도 glycopeptide 추가는전체사망률을통계적으로유의하게감소시키지못하는것으로나타났다 ( 비교위험도 0.96, 95% 신뢰구간 0.58-1.26). 돌발감염 (breakthrough infection) 의경우첫번째메타분석에서는 glycopeptide 사용군에서교차비 1.18 (95% 신뢰구간 0.81-1.98) 로영향이없었지만 [163], 두번째메타분석에서는비교위험도 0.38 (95% 신뢰구간 0.11-0.37) 로그람양성균에의한돌발감염이감소하는것으로나타났다 [164]. 그러나이러한결과해석에는주의가필요한데, 이분석에포함된연구는모두 1985 년에서 1993 년에시행한연구로 vancomycin 내성 enterococci (VRE) 가출현하기전이어서 vancomycin 사용중에발생할수있는 VRE 돌발감염이반영되어있지않았다 [17]. 또한, 호중구감소증환자에서 viridans streptococci 균혈증의경우사슬알균독소충격증후군 (streptococcal toxic shock syndrome) 형태로급격하게나빠지는경과를보일수있어각병원에서 viridans streptococci 의 penicillin 내성이높을때는 vancomycin 을초기항균제로포함하는것이유리하다는주장이있다 [165]. 그러나, ceftazidime 을제외한대부분의 β-lactam 항균제 ( 예, cefepime, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam) 는 viridans streptococci 에항균력이좋기때문에 ceftazidime 단독요법을사용하는경우가아니라면 vancomycin 이추가적인도움이되지않을가능성이높다 [166]. 국내에서는 MRSA 와 VRE 빈도가높지만이러한주제로진행된무작위배정연구는없었고, 단지호중구감소증환자이외의환자가포함된 MRSA 균혈증에대한후향적연구에서초기에 vancomycin 투여가예후에유의한영향을미치지않는다는연구가있다 [167]. 국내에서 10 년동안단일대학병원에서 457 명의발열을동반한호중구감소증환자를분석한자료 [158] 에따르면, 균혈증이증명된 172 명의환자중 10 명 (6%) 에서 S. aureus 가동정되었고이중 77% 가 MRSA 인것으로보고하였다. 국내에서발열을동반한호중구감소증환자에서 viridans streptococci 균혈증이차지하는비율에대한자료는부족하지만, 전체균혈증중 5-7% 정도 viridans streptococci 가동정되는것으로보고되었다 [117, 158]. Viridans streptococci 에서 penicillin 내성에대한자료도부족하지만호중구감소증환자에서분리된폐렴사슬알균이외의 streptococci 19 균주중 7균주 (36%) 에서 penicillin 에내성을보였다는연구결과가있다 [116]. 호중구감소증환자에서분리된균은아니지만, 단일대학병원에서다양한임상검체에서분리된 viridans streptococci 103 균주에대해서항생제감수성검사를시행했을때 penicillin 내성이하나도없었지만 [158, 168], 다른연구에서는혈액에서분리된 45 균주에서 penicillin 에감수성을보이지않는균주가 27% 였다는보고도있다 [169]. 그러나, 항암치료후에호중구감소증이생긴후첫번째발열에서균혈증의원인균으로 S. aureus 균혈증은호중구감소증을동반한발열환자에서드물게나타나서, 대규모임상연구에서도 1-2% 로보고되고있다 [132, 138, 144]. 이와같이초기발열이생겼을때 MRSA 와같은내성균의빈도는낮고, 그람양성균에의한균혈증은그람음성균에의한균 혈증과달리초기치료가늦어졌을때급격하게나빠지는경우가드물며, vancomycin 등의 glycopeptide 를무분별하게사용하였을때내성균출현과신독성이생길수있다는것을고려할때국내에서도발열이있는호중구감소증환자에서 glycopeptide 를통상적으로초기항균요법에포함할근거는부족하다. 이러한자료에근거하여원인이불명확한발열을동반한호중구감소증환자에서 vancomycin 을통상적으로포함하지않는것을권장한다 (A-I). 30. 3-5 일후발열이지속되거나다시열이날때 glycopeptide 를통상적으로추가하지않는것을권장한다 (B-I). 초기항균제투여후 3-4 일후에도발열이호전되지않을때 glycopeptide 를추가하는것이도움이되는지에관하여 2개의무작위배정연구가있었다 [170, 171]. 한연구는 763 명의환자에서 piperacillin/ tazobactam 을경험적으로사용한지 3-4 일후에도발열이호전되지않는 165 명의환자를대상으로 vancomycin 과속임약 (placebo) 을무작위로투여하였다. 양군에서발열의호전까지걸리는시간, 사망률, 돌발감염, amphotericin B deoxycholate 를사용하는빈도에차이가없었다 [170]. 이러한결과는최근시행된메타분석에서도동일하게나타났다 ( 치료실패에대한비교위험도 0.61, 95% 신뢰구간 0.18-2.09) [164]. 이러한자료에근거하여 3-5 일후발열이지속되거나다시날때 glycopeptide 를통상적으로추가하지않는것을권장한다 (B-I). 31. 호중구감소증환자의혈액배양에서그람양성균이자라는경우, 카테터관련감염증이의심되는경우, 이전에 MRSA 집락화또는감염증이있었던경우, 심한패혈증또는패혈증에의한쇼크가있는경우, 피부또는연조직감염이있는경우에는초기에경험적항균요법으로 glycopeptide 사용을권장한다 (A-II). Glycopeptide 를초기에경험적항균제에포함해야하는구체적인적응증에대한연구자료는부족하다. 그러나, IDSA 와 NCCN 지침등에서대부분의전문가들이일관되게제시하고있는적응증은아래와같다. 1. 혈액배양에서그람양성균이자라는경우 (A-II) 2. 카테터관련감염증이의심되는경우 (A-II) 3. 이전에 MRSA, Penicillin 내성 Streptococcus pneumoniae 집락화또는감염증이있었던경우 (A-II) 4. 심한패혈증또는패혈증에의한쇼크가있는경우 (A-II) 5. 피부또는연조직감염이있는경우 (A-II) 그외에아래의적응증은전문가들사이에이견이있는경우이다. 1. Viridans streptococci 균혈증의위험이있는경우 (B-III) 2. 항암치료에의한심한점막손상이있는경우 (B-III) 3. sulfamethoxazole/trimethoprim 또는 fluoroquinolone 으로예방요법을시행한경우 (B-III)
302 DG Lee, et al Guideline of Empirical Therapy for Neutropenic Fever in Korea www.icjournal.org 그러나, 위이유로 glycopeptide 를사용했다고하더라도혈액배양에서내성그람양성균에의한균혈증이증명되지않았을때는 glycopeptide 를중단하는것을권장한다 (A-I). 2. 호중구감소증환자에서경험적항균요법으로 glycopeptide 를사용할경우 teicoplanin 은 vancomycin 에비해서효능과이상반응이동등한가? 32. 호중구감소증환자에서경험적항균요법으로 teicoplanin 을사용할경우 vancomycin 에비하여효능은동등하고신독성등의이상반응은적게나타나므로사용을고려할수있다 (B-I). Teicoplanin 과 vancomycin 의효능과이상반응을비교한연구는 2009 년현재까지 18 개의무작위배정연구가발표되었다. 이중 13개는호중구감소증환자를대상으로진행한연구였다. 최근에이러한무작위배정연구를메타분석한연구가발표되었고, 이연구에따르면 teicoplanin 이 vancomycin 에비해서모든원인에의한사망률에차이가없었고 ( 비교위험도 0.95, 95% 신뢰구간 0.74-1.21), 임상적실패에도통계적으로유의한차이가없었다 ( 비교위험도 0.92, 95% 신뢰구간 0.81-1.05)[172]. 또한, 호중구감소증환자에서시행한연구만을분석하였을때도 teicoplanin 이 vancomycin 에비해서모든원인에의한사망률에차이가없었고 ( 비교위험도 0.95, 95% 신뢰구간 0.68-1.34), 임상적실패에도통계적으로유의한차이가없었다 ( 비교위험도 0.98, 95% 신뢰구간 0.83-1.16)[172]. 그리고이상반응도 teicoplanin 사 Table 8. Recommendation of Antibacterial Agents in Neutropenic Fever Antibacterial agents Daily dose Comments/Cautions Aminoglycosides Amikacin 15 mg/kg/day IV (max. 1.5 g) Dosing individualized with monitoring of levels Gentamicin 3-5 mg/kg IV Nephrotoxicity and ototoxicity limit use. Tobramycin 3-5 mg/kg IV Should be avoided in patients undergoing nephrotoxic treatment (e.g. cyclosporin, amphotericin B deoxycholate) or with impaired renal function Penicillin Piperacillin 4 g IV q6h β -lactam/ β -lactamase inhibitor Amoxicillin/clavulanic acid (2:1) 750 mg PO tid (4:1) 625 mg PO tid (7:1) 1g PO bid (dose for combination) Piperacillin/tazobactam 4.5 g IV q6h Not recommended for meningitis May result in false positive galactomannan Ticarcillin/clavulanic acid 3.1 g IV q4-6h Cephalosporin Cefazolin 2 g IV q8h Cefepime 2 g IV q8h Cefoperazone/sulbactam 2 g IV q12h For severe infections additional cefoperazone (without sulbactam), may be required. Ceftazidime 2 g IV q8h Carbapenem Imipenem/cilastatin sodium 500 mg IV q6h Imipenem may lower seizure threshold in patients with CNS malignancies or infection or with renal insufficiency Meropenem 1 g IV q8h (2 g IV q8h for meningitis) Meropenem is preferred over imipenem for suspected / proven CNS infection Glycopeptides Teicoplanin Loading doses 12 mg/kg/day IV (twice daily) for 48 h then 6 mg/kg/day IV (once daily) Optimal dosing regimen is not established. Some experts also recommended the dosing regimens below. 6 mg/kg for at least three doses followed by 6 mg/kg q 24 h 6 mg/kg q 12 h for 24 h followed by 6 mg/kg q 24 h or 6 mg/kg q 12 h Vancomycin 15 mg/kg IV q12h or 1 g IV q 12 h Fluoroquinolones Ciprofloxacin 500-750 mg PO bid or 400 mg IV q8-12h Avoid for empiric therapy if patient recently treated with fluoroquinolone prophylaxis Levofloxacin 500-750 mg PO or IV qd Moxifloxacin 400 mg PO or IV qd Others Clindamycin 300 mg PO qid a Dose requires adjustment in patients with renal insufficiency. Dose in combined antibiotic therapy is same as that in single antibiotic therapy. In the case of combination drug, the dose presented denotes total dose. An antibacterial agent other than the listed antibiotics can be used if their efficacy is similar.