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2 내과전공의를위한진료지침 분과

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4 분과 877 발열 1. 정의 : 일중변화 (circadian variation) 의정상범위를벗어나는체온의상승으로보통오전 37.3 이상또는오후 37.8 이상 1) 정상체온 : 구강체온으로 36.8±0.4 직장온도는구강보다 0.4 높고, 고막체온은직장보다 0.8 낮은경향을보이며변화가많다 2) 일중체온의변화 : 이른아침에낮고오후 (4-6 PM) 에높다변화의범위 발열의원인 1) 2) 염증성질환 3) 종양 4) 면역중재질환 5) 그외 : 외상, 출혈, 조직괴사등 3. 체온의조절 ( 그림 1) 그림 1. 발병의병인 IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor; IFN, inter- feron; LIF, leukemia inhibitory factor; CNTF, ciliary neutropic factor; Onc M, oncostatin M <Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th Ed Churchill Livingstone p 532>

5 878 내과전공의를위한진료지침 1) 조절 : 체온조절중추 (thermoregulatory center)- 시상하부 (hypothalamus) 2) 건강한사람에서정상적으로관찰될수있는발열가 ) 생리 ( 배란기부터 0.6 증가하여생리시까지지속 ) 나 ) 임신다 ) 스트레스, 불안신경증 ( 특히젊은여성 ) 3) 체온의조절은일차적으로열의생산과상실의균형에의한다. 가 ) 열상실 : 혈관확장발한나 ) 열생산 : 장기 - 간, 근육혈관수축떨림 4. 발열의병인 1) 발열원가 ) 외인성발열원 : 미생물, 독소, 미생물의산물나 ) 내인성발열원 :, 외상, 염증, 혹은항원에의해체내에서생산하는시토카인 - IL-1, IL-6, TNF, ciliary neurotropic factor (CNTF), IFN-α 2) 열을감소시키는시상하부분비물질 ( 내인성중추성해열제 ) : somatostatin, arginine vasopressin, α-melanocyte-stimulating factor 3) 고열 (hyperthermia) : 시상하부체온중추는정상범위인상태에서중심체온 (core temperature) 이상승한것. 해열제에반응이없으며, 피부가건조하고뜨겁고, 일중체온변화의생리적주기를상실한다. 가 ) 과도한복장나 ) 고온환경 (heat stroke syndrome) 다 ) 대사성질환 : 갑상선기능항진증라 ) 약물 : atropine 4) 시상하부성발열 : 외상이나출혈, 종양등에의해시상하부가손상을받아체온중추가상승한것 5. 발열의형태 1) 간헐열 (intermittent fever) : 일주기내에정상체온으로떨어질때가있는형태. 농양, 파종성결핵등 2) 지속열 (continuous fever) : 장티푸스, 브루셀라증등 3) 재귀열 (relapsing fever) : 발열기간과정상체온이주기적으로있는형태.

6 분과 879 말라리아등 4) 이장열 (remmitent fever) : 고열에서다소떨어지나정상으로는돌아가지않는형태. 미코플라즈마폐렴등 5) 상대적서맥 : 발열시상대적으로맥박이빨라지지않는형태. 장티푸스, 브루셀라증, 렙토스피라증, 약열등 6. 발열환자에대한접근 1) 병력청취 : 증상의기간, 중증도, 시간에따른변화동반증상숙주요인 - 무비증, 간질환, 당뇨, 악성종양, 화학요법, HIV, 알코홀,, 약물복용력등예방접종상태직업력, 거주지역, 여행력, 군복무외과적, 치과적시술, 보철이나이식장치, 이물질식사성향성적성향습관애완동물, 동물이나곤충에게물림가족력 ( 알레르기, 결체조직질환, 결핵등 ) 등 2) 이학적검사 : 외관, 체온측정, 활력증후 ( 혈압, 심박동, 호흡수측정 ) 피부및연조직, 임파선, 눈, 구강, 손톱, 심혈관계흉부, 복부, 신경근육계, 비뇨생식기검사 3) 검사실검사 7. 발열의치료 1) 발열의장단점 : 면역기능증가, 미생물성장저해대사율의증가로인한근력저하, 체중감소, 불쾌감 2) 해열의장단점 : 탈수, 경련등의예방, 불쾌감해소진단의오류, 해열제의부작용등 3) 해열이필요한경우 : 산소요구량의증가가문제가되는심장질환, 뇌혈관장애, 호흡부전등과열성경련의병력이있는소아

7 880 내과전공의를위한진료지침 의검사실진단법 1. 검사의뢰 1) 임상의는환자의징후와증상으로증을추정하고세균배양, 혈청검사, 그리고분자유전학적검사를의뢰한다. 2) 병원성미생물동정방법은세균, 진균, 바이러스, 기생충등에따라서크게다르다. 대부분의은한가지검사만으로는확진할수없기때문에다양한검사와임상소견을함께고려하여판단하여야한다. 3) 병원성미생물검출은적절한방법을선택하기위하여임상소견과이에따른추정이매우중요하다. 예를들면 Mycobacterium, Brucella, Pasteurella, Campylobacter, Vibrio, Legionella, Haemophilus 혹은 Neisseria 균속등은특수배양을시행하여야배양된다. 4) 검사를진행하기위하여반드시필요한정보의심되는증의종류, 검체의종류, 채취된해부학적부위, 검체채취일시, 환자의연령, 성별및인적사항, 의뢰한과와주치의, 입원실등이다. 5) 세균혹은진균의경우현미경검사만으로대략의균종을예비보고한후, 배양을통한분리동정을추가시행하여보고하기도한다. 2. 검체채취 1) 검체채취는임상미생물검사의첫단계이며결과의질을좌우하기때문에매우중요하다. 예를들면객담에구강상재균이혼입되거나, 농에서피부의정상상재균이오염되어병인체를판단하는것이어려운경우가있다. 2) 채취부위무균방법을이용하여검체를채취하며이있는바로그부위에서채취하도록한다. 인접부위에서오염균이섞이는것을방지한다. 좋지않은검체의예는타액이섞인객담, 상처의표면에서채취한검체, 요도끝을닦지않고채취한요, 질분비물로오염된자궁내검체, 심부농양까지흡인바늘이들어가지않은채로채취된검체등이다. 3) 채취시기될수있으면항균제투여전에검체를채취한다. 특히 group A형 Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae 등의분리는항균제투여에큰영

8 분과 881 향을받는다. 객담이나소변을 24 시간동안채취하는것은오염이나정상균총 (normal flora) 의과도한증식으로배양에적절하지않다. 4) 검체의양충분한양의검체를채취해야한다. 객담은일반세균배양을위하여 1-3 ml, 결핵균배양을위하여 10 ml 정도가적당하다. 검체를조금묻힌면봉은마르기쉽고위음성결과의원인이된다. 혈액배양은 ml 의혈액을 2-3 쌍의채혈병에나누어접종하는것이권장된다. 영유아나소아의경우혈액배양을위한채혈량이총혈액량 (total blood volume) 의 1% 를넘지않도록한다. 통상 4 Kg 미만의환아는총 ml, 3 세환아는총 3 ml, 체중 Kg 의환아는 ml 의혈액을채혈한다. 채혈한혈액은적어도 5-10 배많은양의액체배지에접종한다. 5) 채취기구가장중요한것은용기에환자의병록번호, 이름, 의뢰한과, 병실, 검체의종류, 검체채취부위를표시하는것이다. 용기는무균이어야하고검체를채취하기편한모양이어야한다. 입구가좁은용기에객담이나요를채취하도록하는것은적절하지않다. 뚜껑이잘맞아서수송중검체가새지않아야한다. 면봉에묻힌검체는되도록수송배지에넣어서세균이마르지않도록한다. 보통세균은 48 시간까지보존된다. 혐기성세균분리를위해서는면봉에채취하는것보다주사기로흡인하여검체를공기노출에서차단하고신속하게배양에들어가는것이바람직하다. 심부농양의농검체와같이혐기성배양이시행되는검체를면봉에채취한경우반드시수송배지에넣어서보존하는것이권장된다. 3. 검체의보존및수송 1) 신속한배양이가장좋다. 예로써 Shigella는채취한지오래된변검체에서 viability를상실하는반면, 정상상재균은증식하게되어배양확률이현저히감소한다. Neisseria gonnorhoeae의경우특히검체채취즉시배지에접종하는것이권장된다. Neisseria meningitidis는낮은온도에서 viability를상실하므로척수액은냉장보관하면안된다. 그러나다른검체 ( 요, 변, 면봉에채취된검체 ) 를즉시배양할수없을때는이들을냉장고에보관하면대부분의병원균이죽지않고보존되며, 정상균총이증식하지못한다.

9 882 내과전공의를위한진료지침 2) 바이러스분리를위한검체를먼곳에보낼경우는냉장또는냉동된상태로보내야하지만분리된세균을수송할때는상온에서보낼수있다. 우편으로미생물배양을위한검체를우송할때는깨지지않는용기를사용하고혹시깨지더라도검체가새지않도록포장하여야한다. 4. 상재균 1) 병인균을판단하기위하여는신체각부위별정상상재균을고려하여배양결과를이해하여야한다. 표. 건강인의체표면에서흔히관찰되는상재균 균종 피결부막코외구인위소대요이장장도두 질 Acinetobacter species O Actinomyces species O O Bacillus species O Bacteroides species O O O O Branhamella catarrhalis O Candida species O O O Clostridium species O O O Coagulase 음성 Staphylococcus O O O O O O O Diphtheroids (Propionibacterium acne 포함 ) O O O O O E. coli O Eikenella corrodens O Enterobacteriaceae O O Enterococcus species O O Fusobacterium species O O O Haemophilus species O O O Helicobacter pylori O Klebsiella species O Lactobacillus species O O O O Malassezia furfur O Mycobacterium species O O O O Neisseria species O Neisseria species O Peptostreptococcus species O O O O Porphyromonas 및 Prevotella species O Proteus species O Pseudomonas species O O

10 분과 883 표. 계속 균종 피결부막코외구인위소대요이장장도두 질 Staphylococcus aureus O O O O O Streptococcus pneumoniae O O Staphylococcus species O Streptococcus species O O O O O O Streptococcus viridans O O Treponema species O Veillonella species O β 용혈성 Streptococcus (Group A 제외 ) O 항생제 1. 베타락탐항생제 베타락탐항생제는 penicillins, cephalosporins, carbapenem 및 monobactam 계통의항생제를말한다. 1) Penicillins 가 ) 특징 : 세균의세포벽에작용하는살균항생제이다. 페니실린의분류는표 1 과같다. 표 1. Penicillin 의분류 Natural penicillins : Penicillin G, Penicillin G potassium or sodium, Benzathine penicillin G, Penicillin V Penicillinase-resistant penicillins : Methicillin, Nafcillin, Isoxazolyl penicillins (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin) Aminopenicillins : Ampicillin, Amoxicillin, Carboxypenicillins : Carbenicillin, Ticarcillin Ureidopenicillins : Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin Penicillin plus beta-lactamase inhibitor : Ampicillin/sulbactam, Amoxicillin/clavulanic acid, Ticarcillin/clavulanic acid, Piperacillin/tazobactam, Piperacillin/sulbactam 대부분의 Penicillin 계는위산에약하다. 경구투여가가능한 ampicillin 은약

11 884 내과전공의를위한진료지침 40% 만이흡수되는반면 amoxicillin 은 75% 정도흡수된다. 투여된 penicillin 은거의대사되지않으며일부약제를제외하고는신장으로배설된다. 나 ) 적응 (1) Penicillin G : 초기매독은 benzathine penicillin 240 만단위를한번주사하고, 잠복기매독은 240 만단위를 1 주간격으로 3 회투여하여성공적으로치료할수있다. 류마티스열의예방목적으로 benzathine penicillin 만단위를한달에한번근육주사하면예방효과가있다. (2) Nafcillin : 감수성이있는 S. aureus 에의한심내막염, 골수염, 화농성관절염, 폐렴, 수막염, 화농성근염등에우선적으로사용할일차선택약이다. Staphylococcus 에대한감수성결과가메티실린내성이아닌경우 nafcillin 을사용하는것이살균력이빠르며독성이적다. 뇌수막염이 MSSA 에의한경우 nafcillin 이 1 차적으로선택되어야한다. (3) Aminopenicillin : 심내막염의예방으로 amoxicillin 2 g 경구투여 ( 시술 1 시간전 ) 1 회가권유된다. Peniciilin G 의적응증인 S. pyogenes ( 인두편도염 ), Enterococcus, N. meningitidis 의치료에사용되기도한다. (4) Ureidopenicillin : Piperacillin 이흔히사용되며 P. aeruginosa 에의한에서감수성이있는경우 ceftazidime 등의다른약제들보다우선사용되어야할약제이다. (5) Penicillins/beta-lactamase inhibitors : 호흡기, 복강내, 골반내, 피부연조직등의광범위한영역에사용된다. Piperacillin/ tazobactam 은 P. aeruginosa 뿐아니라그람양성균, 장구균, 혐기균에이르는넓은항균범위를가진약제로병원에흔히사용된다. 다 ) 용법 ( 표 2) 라 ) 부작용 : 가장주된부작용은과민반응으로발진에서부터아나필락시스까지다양하다. 아나필락시스반응의발생빈도는 0.2% 정도이고, 사망하는경우는 0.001% 정도이다. Penicillin 투여후약 30 분간은환자를관찰해야한다. 만약과민반응이생겼을때는즉각적으로 epinephrine 500-1,000 ug (1/1,000 회석용액 ml) 을피하또는근육주사하는것이가장효과적이다. 과거에 penicillin 항생제에대한부작용이있었는지꼭확인해야한다. 피부반응검사

12 분과 885 에서양성으로나오면, 대체할항생제가없는경우를제외하고는 penicillin 을사용해서는안된다. Penicillin 에과민반응이있는환자의 2-5% 에서 cephalosporin 에교차과민반응을보이므로심한과민반응이나즉시형과민반응 ( 두드러기, 혈관부종, 아나필락시스 ) 의과거력이있으면같은베타락탐항생제는사용하지않는것이좋다. 신독성으로간질성신염등이발생할수있다. 과민반응외에용혈성빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소, 혈소판기능이상등의혈액장애가있고이는 2 주이상장기사용시흔하다. 경련, 의식혼미등의중추신경장애가가능하고전해질이상, 간기능이상, 위장장애등이생길수있다. C. difficile 에의한장염이발생할수있다. 표 2. 주요 penicillin 계약물의용량 약물 용량경구근주정주 Penicillin G 25, ,000 units/kg/d, q4h Procaine 300, ,000 units q12h Benzathine million units q15-20d Ampicillin g q6h mg/kg/d, mg/kg/d, 4 divided doses 6 divided doses Amoxicillin g q8h Oxacillin 1-2 g q4h 1-2 g q4h Nafcillin 1-2 g q4h 1-2 g q4h Cloxacillin g q6h Dicloxacillin g q6h Flucloxacillin 0.25 g q6-8h g q6h Piperacillin mg/kg/d, q6h Ampicillin/sulbactam g q8h g q6h Amoxicillin g /clavulanateic acid q8-12h 1.2 g q8h Piperacillin /tazobactam 4.5 g q8h 2) Cephalosporins

13 886 내과전공의를위한진료지침 가 ) 특징 : 전세계적으로가장많이사용되는비교적안전한항균제이다. 항균범위와 beta-lactamase 에대한안정성을근거로 1 세대에서 4 세대항생제로분류한다. 1 세대는그람음성균보다그람양성균에좋은항균력을가지며 3 세대는그람양성균보다그람음성균에좋은항균력을가진다. 2 세대는그람양성균과그람음성균에고루항균력을가지나그람양성균에대해서는 1 세대보다못하며그람음성균에대해서는 3 세대보다못하다. 2 세대중 cephamycin 계는 B. fragilis 를포함한혐기성세균에감수성이좋다. 3 세대는 P. aeruginosa 에항균력이좋은것과그렇지않은것으로구분된다. 4 세대는 antipseudomonal 3 세대약제에그람양성균에대한감수성이더있는약제다. 1, 2 세대항생제는뇌척수액에농도가낮으며 2 세대중 cefuroxime 과 3 세대항균제는비교적좋은농도를보인다. Cephalosporin 의경구및정주약제는표 3 과같다. 모든 cephalosporin 은 Enterococcus 에자연내성을나타내므로 Enterococcus 가원인균일때에는사용하지않아야한다. 표 3. Cephalosporin 항생제의분류및종류 FIrst Second Third Fourth 세대 True 2nd generation (Haemophilus active) Cephamycin (Bacteroides active) active against enteric-gram negative bacteria antipseudomonal 비경구 Cefazolin, Cephalothin, Cephapirin, Cefazedone Cephacetrile Cefamandole, Cefonicid Ceforanide, Cefuroxime Cefotiam Cefoxitin, Cefotetan Cefmetazole, Cefminox Cefbuperone 투여경로 경구 Cefadroxil, Cephalexin Cephradine, Cefatrizine Cefroxadine Cefaclor, Cefprozil Loracarbef, Cefuroxime axetil Cefotaxime, Ceftriaxone Cefixime, Ceftizoxime, Cefodizime Cefpodoxime proxetil, Cefmenoxime, Moxalactam Ceftibuten, Cefetamet, Cefdnir Flomoxef Cefoperazone, Cefpiramide Ceftazidime Cefepime, Cefpirome Cefclidin

14 분과 887 나 ) 적응 (1) 1 세대 : 수술전예방적항생제의사용에혐기성균을생각지않아도되는경우에가장적절한선택약제이며그람양성균이주된원인인피부연부조직과골관절의치료에많이사용된다. (2) 2 세대 : Cefuroxime 등의약제는지역사회폐렴의치료에많이사용된다. Cephamycin 계는 B. fragilis 군을포함한혐기성세균에대한활성이강하여복강내및골반내등에많이쓰인다. 또한혐기성을고려하는수술의예방적사용에우선적으로추천된다. (3) 3 세대 : Ceftriaxone 과 cefotaxime 의항균범위는유사하며페니실린내성구균에도감수성이좋아기저질환을가진지역사회폐렴환자에게흔히사용된다. Ceftriaxone 은임질에선택약이며반감기가길기때문에뇌수막염에하루 2 회를사용하는것외에다른에는하루한번의치료가가능하고이로인해외래환자의중증치료에흔히사용된다. 패혈증의경험적치료, 요로, 일차성복막염및사슬알균에의한심내막염의치료에도흔히사용된다. Ceftazidime 은 P. aeruginosa 를겨냥한호중구감소증환자의발열, 병원획득성폐렴과요로, 뇌수막염등에서흔히사용된다. Cefixime 은 cefpodoxime 에비해 S. pneumoniae 에대한활성이낮아호흡기보다요로의치료에흔히사용한다. 표 4. 주요주사용 cephalosporin 제제의용법 성인용량 일반명 투여경로 용량및투여간격 일일용량, 중증 First generation Cephalothin IV g q4-6h 6-12 g Cefazolin IV/IM g q6-8h 3-6 g Cephapirin IV/IM g q4-6h 6-12 g Cephradine IV/IM g q4-6h 4-12 g Second generation Cefamandole IV/IM g q4-6h 6-12 g Cefonicid IV/IM g q24h 2 g Cefuroxime IV/IM g q6-8h g

15 888 내과전공의를위한진료지침 표 4. 계속 성인용량 일반명 투여경로 용량및투여간격 일일용량, 중증 Cephamycins Cefoxitin IV/IM 1-2 g q4-6h 6-12 g Cefotetan IV/IM 1-3 g q12h 4-6 g Cefmetazole IV 2 g q6-12h 8 g Third generation Cefotaxime IV/IM 1-2 g q4-8h 6-12 g Ceftizoxime IV/IM 1-4 g q8-12h 6-12 g Ceftriaxone IV/IM g q12-24h 2-4 g Cefoperazone IV/IM 2-4 g q8-12h 6-12 g Ceftazidime IV/IM g q8-12h 6 g Fourth generation Cefpirome IV/IM 1-2 g q12h 4 g Cefepime IV/IM 1-2 g q12h 4 g (4) 4 세대 : Cefepime 은 neutropenic fever 에대한경험적항생제로사용할수있다. 다 ) 용법 ( 표 4, 5) 표 5. 주요경구용 cephalosporin 제제의용법 일반명 First generation Cephalexin Cephradine Cefadroxil Second generation Cefaclor Cefuroxime axetil Cefprozil Loracarbef Third generation Cefpodoxime Cefixime 성인용량및투여간격 g q6h g q6h g q12-24h g q8h g q12h g q12-24h q12h g q12h g q12-24h 라 ) 부작용 : Cephalosporin 에의한가장흔한부작용은설사와발열, 피부발진, 혈청병등과민성반응이다. 이외에도위막성대장염, 백

16 분과 889 혈구감소증, 혈소판감소증, 용혈성빈혈, 혈청크레아티닌및 transaminase 농도상승등의부작용이생길수있는데, 이들부작용대부분은경미하고가역적이다. Methylthiotetrazole 측쇄를지닌 cefamandole, cefotetan, cefoperazone 등은저프로트롬빈혈증과출혈성성향을유발할수있다. 정맥혈관염이발생할수있다. 3) Carbapenems Imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, ertapenem 등이있다. 가 ) 특징 : Imipenem 과 meropenem 은항균제중가장넓은항균범위를가지는약제들이다. 그람양성균, 그람음성균및혐기성균에모두활성을가진다. 시험관내감수성에서 meropenem 은 imipenem 에비하여장내세균에대해서는좀더효과가좋으며 imipenem 은그람양성균에대해서효과가더높은편이다. 나 ) 적응 : 다제내성균에의한심한증 ( 호흡기, 복강내, 골반내, 연조직, 요로등 ) 에단독또는 aminoglycoside 와함께사용하며혐기성이동반된경우에도 metronidazole 이나 clindamycin 등의추가가필요없는항생제이다. 호중구감소증환자의발열에도흔히사용된다. 생명이위협받는패혈성쇼크에사용할수있다. Acinetobacter 등의다제내성균에의한세균성뇌수막염의치료에 carbapenem 을사용하여야하는경우에는 imipenem 보다 meropenem 의고용량사용이추천된다. 최근에나온 ertapenem 은하루 1 회사용하는장점이있어편리하나 P. aeruginosa 에는감수성이적다. 다 ) 용법 : Imipenem/cilastatin 의경우가벼운에는 250 mg IV q6h 로가능하며중등도이상의에는 500 mg q6h IV 를권한다. Meropenem 은 gm q8h IV 이다 ( 뇌수막염의경우 2 g q8h). Ertapenem 은 1 g q24h 이다. Carbapenem 계의약제는신기능에영향을많이받고독성이관계되므로신기능에따라반드시조절하여야한다. 라 ) 부작용 : Imipenem 의부작용으로는오심 (2.4%), 구토 (1.7%), 설사 (3.3%), 발열혹은발진 (2.3%) 등이있고베타락탐계항생제이므로 hypersensitivity 반응이있다. 가장중요한부작용은경련 (1.5%) 이다. 경련은고용량과신부전과관계된것으로보이며따라서신부전이있거나중추신경계질환이있는환자에서는주의하여사용하여야한다. Meropenem 의부작용은 imipenem 과유사하나구토 / 오심 (1%) 가적고경련유발이적다고 (0.5%) 판단된다.

17 890 내과전공의를위한진료지침 4) Monobactam : aztreonam 가 ) 특징및적응증 : 호기성그람음성간균에대한우수한항균력을가지고, 녹농균에대해서도 ceftazidime 에가까운항균력을보인다. 이에비해, 그람양성구균전반에대한항균력은좀약하고, 혐기성균에대해서도항균력을보이지않는다. Cephalosporin 에과민반응을보이는환자에유용하다. 나 ) 용량 : 1-2 g IV/IM q6-12h 다 ) 부작용 : 범혈구감소증, 발진, 박탈성피부염, 위막성대장염, 발열, 점상출혈 2. Aminoglycosides 1) 특징 : Aminoglycoside는 ribosome에작용하여단백질의합성을비가역적으로억제한다. Streptomycin 및 kanamycin은항결핵제로서의사용으로거의제한되어있다. 현재일반세균증의치료에이용되는아미노배당체는 amikacin, gentamicin, tabramycin 등이있다. 2) 적응 : Streptomycin, kanamycin을제외한아미노배당체는연쇄구균을제외한그람양성구균, 녹농균을포함하는그람음성간균전반에걸쳐넓은항균범위를가진다. 그러나혐기균에는항균력이미치지못한다. 임상적적용은호기성그람양성및그람음성간균증에 2 차약제로병용사용한다. 3) 용량및투여방법 : 전통적으로사용되었던 3회투여방법은중증증환자들의약물역동이정상인과치료약물의분포용적, 배설속도, 반감기등이많이달라치료농도의유지가어렵다는것이확인되었다. 한편 aminoglycoside는고농도에서높은살균력을보이며, 2차적으로농도가 MIC 이하로내려가더라도살균력이어느정도지속되고신독성도줄일수있다는보고가있었다. 이와같은 aminoglycoside의장점을이용하여 1일총투여용량을한번에투여하는 1일 1회요법 (once-daily dosing) 이여러학자들에의하여시도되었다. 4) 항생제종류가 ) Gentamicin : 가장가격이싸다. 전통적인사용량은초기 2 mg/kg를주입하고 mg/kg IV q 8h으로유지한다. 1일 1회요법으로 5 mg/kg으로 nomogram에따라투여간격을조절한다. 나 ) Tobramycin : 전통적인사용량은초기 2 mg/kg 주입후 mg.kg IV q 8h으로유지한다. 1일 1회요법으로는 5 mg/kg으로

18 분과 891 nomogram 에따라투여간격을조절한다. 다 ) Amikacin : 결핵및 Nocardia 증에도사용할수있다. 전통적사용량은초기 mg/kg 를주입후 5 mg/kg IV q 8h 또는 7.5 mg/kg IV q 12h 으로유지한다. 1 일 1 회요법으로는 15 mg/kg 으로 nomogram 에따라투여간격을조절한다. 라 ) Streptomycin : 약제내성결핵 (15 mg/kg/day, 최대용량하루 1g 또는 1.5 g 일주일에 2-3 회 ) 및장구균성심내막염치료 (7.5 mg/kg IM/IV q 12h : 최대 500 mg q 12h) 에가장흔하게사용된다. 다른 aminoglycosides 에비해그람음성균에대한효과가미약하다. 5) 부작용 : 신독성이가장중요한부작용이다. 따라서사용량에제한이따르고, 사용기간도 2 주이내로제한된다. 초기에발견시가역적이나신장기능이떨어진다른내과적문제를가진환자들의경우영구적일수있다. 이독성은덜흔하나 7-14 일이상장기간사용시청각검사를시행해야한다. 다른신독성이있는약제를사용시사용을금한다. 3. Fluoroquinolones 1) 특징 : 최근경구화학요법제가운데가장눈부신발전을하고있는약물로소위 new quinolone 제제가있다. 이약물들의공통적인구조상의특징으로는 quinolone 모핵의 6위에불소, 7위에피페라진기를가지고있다. 이약물들은세균의 DNA gyrase 에작용하여 DNA 복제반응을억제하는것에의해항균작용을발휘한다. Quinolone 제제는 ciprofloxacin이나 norfloxacin으로대표되고있다. 이약제들은그람음성균에대한항균력이우수하고, 그람양성균중에서는 methicillin- sensitive S. aureus, streptococci에대한항균력이비교적우수하다. 그러나폐렴구균이나혐기성세균에대한항균력이뛰어나지않거나일정치못한문제점이있다. 따라서폐렴구균이가장흔한원인인지역사회획득폐렴환자의치료에일차적인약제로선택되지못하고있다. 또한폐렴구균수막염에서도유용도가떨어진다. 이런단점을극복하기위하여새로이개발되는 fluoroquinolone제제는그람양성균및혐기성균에대한항균력을보강하였다. 2) 항생제종류가 ) Norfloxacin (400 mg PO q 12h), enoxacin ( mg PO q 12h), 그리고 lomefloxacin (100 mg PO qd) 등은그람음성간균에의한요로치료에유용하다. 이약제들은전신치료에는사용하

19 892 내과전공의를위한진료지침 지않는다. 나 ) Ciprofloxacin ( mg PO q 12h 또는 mg IV q 12h) 과 ofloxacin ( mg IV 또는 PO q 12h) 은호기성그람음성균에효과적이다. Ciprofloxacin 은 P. aeruginosa 에가장강력한효과를나타내어동일균종에의한전신시초기선택약제이나그람양성구균및혐기성균주시에는효과가떨어진다. 따라서지역사회폐렴및 MSSA 치료시사용이제한된다. 주로요로, 신우신염, 성설사, 전립선염, 그리고복강내시 metronidazole 과같이사용한다. 결핵의 2 차치료제로사용된다. 경구및주사제가유사한혈청농도를나타낸다. 다 ) Respiratory fluoroquinolones (1) Levofloxacin : 작용범위는기본적으로 ciprofloxacin 과같으나 Pseudomonas 에대해서는 2-4 배약하고그람양성균에대해서는 2 배이상강한것이특징이며 M. tuberculosis 에대해서도 ofloxacin 에비하여강하다. Ciprofloxacin 의임상적응증에추가해서, 그람양성균에의한폐렴에도일차적으로사용할수있다. 실제로원외폐렴이나만성폐질환자의급성악화와같은경우에일차선택제로사용이가능하며급성부비동염의치료에도효과적이다. 그외에피부및연조직의치료에도탁월한효과를보이며요로증의치료에도이용된다. 보통 100 mg 씩하루 2-3 회투여하며정맥투여의경우는하루 500 mg 씩투여한다. 호흡기계의경우는총 7-14 일간투여함을원칙으로하며, 피부연조직의치료에있어서는 7-10 일, 요로증의치료에서는 50 mg 씩하루 3 번, 10 일간투여한다. (2) Moxifloxacin : 다른새로운 fluoroquinolone 제제들과같이그람양성균에대한강한항균력을보이며혐기성균에대해서도다소강한항균력을보인다. 그람음성균에대해서는 ciprofloxacin 보다약하다. 부비동염이나폐렴과같은호흡기증이일차적응증이된다. 또한 S. pneumoniae 등에의한수막염의치료에도이용될수있다. 경구용또는주사용으로 400 mg 을하루한번투여한다. (3) Gatifloxacin : 그람양성균에대한항균력은 ciprofloxacin 의 3-7

20 분과 893 배에이르며그람음성균에대해서는 ciprofloxacin 과거의동등한항균력을보인다. 혐기성균에대한항균력도보강되어 B. fragilis 에가장강력하다. 치유율이낮은각종의복합성증의치료에사용될수있으며특히복합성호흡기계증등에사용할수있다. 400 mg 을 1 일 1 회투여한다. 4. Macrolide 1) 특징 : 본계통의약물은공통적으로그람양성구균에일반적으로강한항균력을보인다. 그람음성간균에대한항균력은없으나, 예외적으로레지오넬라속, 백일해균, 캄필로박타등에는항균력을보인다. 또한 penicillinase 생산임균 (Neisseria gonorrhoeae), 수막염균, Moraxella 등그람음성구균에도강한항균력을보인다. 더욱이혐기성균에도항균범위를미친다. 최근새로개발된것과개발중인약물에서항균력의증강, 항균범위의확대는그다지보이지않았으나, 위산에대한안정성, 흡수효율의개선등이중점화되고있으며, 에리스로마이신유도체인크라리스로마이신, 아지스로마이신및록스로마이신, 특히후자는흡수요율이비약적으로증대되었고, 종래의약물에비해혈중농도가 10 배이상높다. 2) 적응 : 본약제의특징은레지오네라속및마이코플라즈마, 클라미디아, 리켓챠등의비세균성미생물에대해효과가있다는점과, 폐, 담도등장기이행성이좋다는것, 그리고호중구대식구등의세포내로의이행이우수하다는점이다. 3) 용량 - clarithromycin 250 mg PO q12h - azithromycin 500 mg PO q24h 4) 부작용 : 설사, 구역, 구토, 간효소치상승 5. Clindamycin 1) 특징및적응 : 그람양성구균및그람음성구균 (Moraxella, 임균, 수막염 ) 에항균력을보인다. 그러나본약제가임상적으로유용한것은혐기성균에대한항균력이강하다는점이다. 2) 용량 : 600 mg IV/IM q6-12h 3) 부작용 : Clostridium difficile에의한위막성대장염을일으킬수있다.

21 894 내과전공의를위한진료지침 6. Tetracyclines 1) 특징및적응 : 경구사용시흡수가양호하다. Minocycline이나 Doxycycline을경구또는주사용으로사용가능하다. Tetracycline의항균범위는그람양성구균, 그람음성간균및구균을포함하는광범위이다. 그러나현재대부분의균종에서내성이일어나고있다. 그래서현시점에서는마이코플라즈마, 클라미디아, 리켓챠등비정형병원체에의한증에대한제 1차선택약으로의의가크다. 2) 용량 : Doxycycline 100 mg PO q12h 3) 부작용 : 광독성, 발진, 구순염, 설염, 8세까지의소아의치아변색및형성부전 7. Chloramphenicol 1) 특징 : Chloramphenicol의항균력은광범위하여그람양성구균, 호기성그람음성간균, 혐기성세균, 리켓치아, Spirochetes, Chlamydia, Mycoplasma에대해항균력이있다. 하지만부작용이적은다른항균제가개발되면서사용이현저히감소되었다. 주로간에서대사되므로신부전환자에서감량이필요없다. 반면에간부전환자에서는사용에주의해야한다. 2) 적응 : 과거에는장티푸스나세균성수막염등의치료에사용되었으나최근에는거의사용되지않는다. VRE 증에사용할수있으나부작용이적은다른항균제들이개발되어사용범위가적다. 3) 용법 : 경구투여와정주투여가가능하다 mg/kg ( 최대 1 g) 을 6 시간간격으로투여한다. 4) 부작용 : Idiosyncratic aplastic anemia가드물게발생할수있다. 용량이많아지면골수억제가발생한다. 영아에게투여하면 gray baby syndrome' 이발생할수있다. 8. Glycopeptide 1) 특징 : Glycopeptide 항균제는대부분의호기성및혐기성그람양성균에항균력을가지고있다. Glycopeptide 항균제는대부분의 methicillin 감수성혹은내성포도구균을죽일수있다. 또 Corynebacterium spp., Bacillus spp. 에대해감수성이있고 anaerobic streptococcus, microaerophilic streptococcus, nutritionally variant streptococcus에도감수성을보인다. 하지만대부분의그람음성균에대해서는항균력이없다. 그람양성

22 분과 895 균중 VRE(vancomycin resistant enterococcus), VRSA(vancomycin resistant Staphylococcus aureus) 에듣지않으며 Erysipelothrix spp., Leuconostoc spp. 등에도듣지않는다. Glycopeptide 항균제에는 vancomycin 과 teicoplanin 이있으며모두신장을통해배설되기때문에신부전환자에서는감량이필요하다. 2) 적응 : Glycopeptide 의사용은다음의경우로제한하는것을추천한다가 ) 베타락탐계항균제에내성인그람양성균이일으킨중증증의치료나 ) 그람양성균에된환자이나베타락탐계항균제에중증과민반응을보이는경우다 ) 항생제연관대장염 (antibiotics-associated colitis) 환자로서 metronidazole 투여에반응하지않거나생명이위험할정도로중증인경우라 ) MRSA 집락이알려진환자에서인공물을삽입하는수술을시행할때증발생을예방할목적으로항균제를투여하는경우. 반면에 glycopeptide 항균제를수술시증발생목적으로일상적으로투여하는것은추천되지않는다. 또한중증환자에서경험적으로 glycopeptide 항균제를투여하고나서베타락탐내성그람양성균이분리되지않았는데도지속투여하는것은추천되지않는다. 3) 용법 : Vancomycin 을투여할때에는 1 g 을 12 시간간격으로정맥주사하거나, 500 mg 을 6 시간간격으로정맥주사한다. Teicoplanin 은정맥주사와근육주사모두가능하다. 경증질환에서는 400 mg 을부하용량으로투여하고이후 mg/ 일의용량으로유지용량을투여한다. 중증질환에서는 mg 을 12 시간간격으로 2 번투여한다음유지용량으로 mg/ 일을투여한다. 항생제연관대장염을치료할때에는 vancomycin 을 125 mg 씩 6 시간간격으로경구투여한다. 4) 부작용 : Vancomycin 을 1 시간이내에급속정주하면 red man syndrome' 이발생할수있으므로 1 시간이상서서히정주한다. Glycopeptide 항균제를투여하면혈관염, 약열, 발진, 호중구감소가발생할수있다. Vancomycin 에는이독성과신독성이있으며 teicoplanin 에는신독성이있다. 9. Quinupstin/dalfopristin 1) 특징 : 대부분의호기성및혐기성그람양성균에항균력을보이며 methicillin 내성포도구균, glycopeptide 내성포도구균에도항균력을보인

23 896 내과전공의를위한진료지침 다. Enterococcus fecalis 에는항균력이없다. Vancomycin resistant Enterococcus faecium 에정균작용 (bacteriostatic activity) 을보인다. 2) 적응 : VISA, VRSA, VRE 가일으킨증의치료에사용한다. Methicillin 내성포도구균증이고부작용때문에 glycopeptide 를투여하기어려운경우에 quinupristin/dalfopristin 의투여를고려할수있다. 3) 용법 : 7.5 mg/kg 을 8 시간간격으로정맥투여한다. 4) 부작용 : 가장흔한부작용은주사부위의혈관염으로말초정맥으로투여할때잘발생한다. 관절통, 근육통, 빌리루빈증가를일으킬수있다. 10. Oxazolidinones 1) 특징 : 현재사용중인 oxazolidinone 계항균제는 linezolid 이다. 대부분의호기성및혐기성그람양성균에항균력을보이며 methicillin 내성포도구균, glycopeptide 내성포도구균, VRE 에도항균력을보인다. 신부전환자에서감량이필요하지않다. 2) 적응 : VISA, VRSA, VRE 가일으킨증의치료에사용한다. Methicillin 내성포도구균증이고부작용때문에 glycopeptide 를투여하기어려운경우에 linezolid 의투여를고려할수있다. 3) 용법 : 경구투여와정주투여가모두가능하다. 경증의치료에는 400 mg 을 12 시간간격으로투여하고중증의치료에는 600 mg 을 12 시간간격으로투여한다. 4) 부작용 : 설사, 오심, 두통을일으킬수있고혈소판감소증을일으킬수있다. 11. Metronidazole 1) 특징 : 혐기성세균에항균력을가지고있고 Giardia, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis와같은일부원충 (protozoa) 에도항균력이있다. 대부분간에서대사되므로신부전환자에서감량은필요하지않다. 2) 적응 : 혐기성세균이원인균인증의치료에사용한다. 항생제연관대장염 (antibiotics associated colitis) 의치료에사용한다. 또한세균성질염, Trichomonas 질염, Giardia 증, 아메바증의치료에사용한다. 3) 용법 : 적응증별로용법이다르다. 혐기성세균이원인균인증의치료에사용할때에는보통 mg을하루 3회경구혹은정주투여한다. 항생제연관대장염을치료할때에는 250 mg을하루 4회경구

24 분과 897 투여하거나 500 mg 을하루 3 회경구투여한다. 4) 부작용 : 오심, 두통이있을수있고드물지만경련과같은중추신경계부작용이발생할수있다. 또장기간사용시말초신경병증을유발할수있다. 12. Trimethoprim-Sulfamethoxazole 1) 특징 : Trimethoprim 과 sulfamethoxazole 이 1 : 5 의비율로섞여있는항균제이다. DS (Double strength) 라함은 trimethoprim 160 mg 과 sulfamethoxazole 800 mg 이섞여있는것을뜻한다. Trimethoprimsulfamethoxazole 의항균력은광범위하여그람양성구균과그람음성간균에우수한항균력을보인다. 하지만최근내성률이증가하고있어 trimethoprim-sulfamethoxazole 의사용범위가줄어들고있다. Pseudomonas aeruginosa 와혐기성세균에대한항균력이약하다. 신부전환자에서감량이필요하다. 2) 적응 : 감수성이있는세균이일으킨요로증, 전립선염, 부비동염, 중이염, 기관지염등의치료에사용한다. Pneumocystis jiroveci 가일으킨폐렴의치료에서선택적항균제이고 Nocardia 증, Stenotrophomonas maltophilia 증의치료에서도선택적항균제이다. 3) 용법 : 적응증별로용법이다르다. 경구투여와정주투여가가능하다. 요로증의치료에는 DS 1 tablet 을하루 2 회투여한다. Pneumocystis jiroveci pneumonia 의치료에는 trimethoprim mg/kg/ 일과 sulfamethoxazole mg/ 일의용량을경구혹은정주투여한다. 4) 부작용 : 콜레스테롤정체성황달, 골수억제, 간질성신염이발생할수있고 Stevens-Johnson syndrome 이발생할수있다. 표 6. 신부전환자에서의항생제용량 항생제 Aminoglycosides Amikacin Gentamicin Tobramycin 정상인에서의용량 7.5 mg/kg q12h 1.7 mg/kg q8h GFR (ml/min) 투석후보충량 > <10 혈액투석복막투석 60-90% q12h 60-90% q8-12h 30-70% q12-18h 30-70% q % q24-48h 20-30% q24-48h 1/2 full dose AD 1/2 full dose AD mg/l/d 3-4 mg/l/d

25 898 내과전공의를위한진료지침 표 6. 계속 항생제 Cephalosporins Cefazolin Cefepime Cefixime Cefo -perazone 정상인에서의용량 g q6h g q8h 200 mg q12h 1-2 g q12h GFR (ml/min) 투석후보충량 > <10 혈액투석복막투석 q8h q12h q24-48h g AD q12h q16-24h q24-48h 1.0 g AD 100% 75% 50% 300 mg AD 0.5 g q12h Dose for GFR< mg/d 100% 100% 100% 1.0g AD None Cefotaxime 1.0 g q6h q6h q8-12h q24h 1.0g AD 1.0 g/d Cefotetan 1-2 g q12h 100% 50% 25% 1.0g AD 1.0 g/d Cefoxitin 1-2 g q6-8h q8h q8-12h q24-48h 1.0g AD 1.0 g/d Ceftazidime 1-2 g q8h q8-12h q24-48h q48h 1.0g AD 0.5 g/d Ceftriaxone g q12h 100% 100% 100% Dose AD 750 mg q12h Cefuroxime g q12h 100% 100% 100% Dose AD Cephradine g q6h 100% 50% 25% Dose AD Penicillins Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Amoxicillin mg q8h q8h q8-12h q24h Dose AD 250 mg q12h Ampicillin 250 mg-2 g q6h q6h q6-12h q12-24h Dose AD 250 mg q12h Ampicillin/ sulbactam 3.0 g q6h (2.0/1.0 g) q6h q8-12h q24h Dose AD 3 g q24h Nafcillin 1-2 g q4-6h 100% 100% 100% None None Penicillin G mu q6h 100% 75% 20-50% Dose AD Piperacillin Piperacillin/ tazobactam 3-4 g q4h 3.375g q6h q4-6h q6-8h q8h Dose AD g q6h 2.25 g q6h 2.25 g q8h Dose for GFR< g AD Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10

26 분과 899 표 6. 계속 항생제 Quinolones Cipro -floxacin Gatifloxacin Levo -floxacin Ofloxacin 정상인에서의용량 400 mg iv q12h mg po q12h 400mg q24h 500mg q24h mg q12h GFR (ml/min) 투석후보충량 > <10 혈액투석복막투석 100% 50-75% 50% 400 mg q24h 100% 100% 200 mg q24h 250 mg q24-48h mg q24h 200 mg q24h 250 mg q48h 200 mg q24h 200mg iv q12h 250 mg po q12h 200 mg q24h AD Dose for GFR< mg AD 200 mg iv q8h 250 mg po q8h 200 mg q24h Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 항결핵제 Cycloserine 250mg q12h q12h q12-24h q24h None None Ethambutol Ethionamide Isoniazid Pyrazina -mide mg/kg q24h mg q12h 300 mg q24h mg/kg q24h q24h q24-36h q48h Dose AD Dose for GFR<10 100% 100% 50% None None 100% 100% 100% Dose AD 100% 100% % 40 mg/kg, 매주 3 회투석 24 시간전 Dose for GFR<10 100% Rifabutin 300 mg q24h 100% 100% 100% None None Rifampin 600 mg q24h 50 mg/kg PAS q8h Other antibacterial drugs Azithro -mycin Aztreonam Clarithro -mycin Clindamycin Doxycycline mg q24h 12.5 mg/kg q8-12h g q12h mg q6h 100 mg q24h 100% % % None 100% 50-75% 50% Dose AD Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 100% 100% 100% None None 100% 50-75% 25% 0.5g AD Dose for GFR<10 100% 75% 50-75% Dose AD None 100% 100% 100% None None 100% 100% 100% None None

27 900 내과전공의를위한진료지침 표 6. 계속 항생제 Erythro -mycin Imipenem Meropenem Metro -nidazole Vancomycin Teicoplanin 항진균제 Ampho -tericin B Fluconazole Flucytosine 정상인에서의용량 mg q6h g q6h 500 mg-1.0 g q6h 7.5 mg/kg q6h 1.0 g q12hr or 500 mg q6h 6.0 mg/kg q24h mg q24h mg q24h 37.5 mg/kg q6h GFR (ml/min) 투석후보충량 > <10 혈액투석복막투석 100% 100% 50-75% None None 100% 50% 25% Dose AD 500 mg q6h mg q12h mg q24h Dose AD 100% 100% 50% Dose AD 1.0 g q12-24h 1.0 g q24-96h 1.0g q4-7d q24h q48h q72h Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 q24h q24h q24-36h None 100% 100% 100% 200 mg AD Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 Dose for GFR<10 q12h q16h q24h Dose AD g/d Itraconazole mg q12h 100% 100% 50% 100 mg q12-24h 100 mg q12-24h 항바이러스제 Acyclovir Amantadine Famciclovir Ganciclovir 5.0 mg/kg q8h 100 mg q12h 500 mg q8h for herpes zoster; 125 mg q12h for genital herpes 5.0 mg/kg q12h 5.0 mg/kg q8h 5.0 mg/kg q12-24h 2.5 mg/kg q24h Dose AD Dose for GFR<10 q24-48h q48-72h q7d None None 100% q12-48h 50% q48h Dose AD No data q12h q24-48h q48-96h Dose AD Dose for GFR<10 Lamivudine 150 mg q12h 100% mg q24h mg q24h Dose AD No data

28 분과 Colistin 1) 특징 : Colistin (polymyxin E) 은 polymyxin계에속하는 polypeptide 항균제이고 Bacillus colistinus에서얻어진다. Colistin A와 B로이루어졌고, 두가지제형의 colistin이상용화되어있는데 colistin sulfate는경구와국소도포용으로사용되며 colistimethate sodium은정맥주사로사용된다. 그람음성호기막대균에널리항균효과를가지고있으나 Proteus, Burkholderia, Serratia에는항균력이좋지않다. 세포외막의투과성을감소시킴으로써내성이발현될수있으나내성획득은드물다. 2) 적응가 ) Colistin sulfate 경구용으로유아와소아의세균성설사의치료에사용하거나 Pseudomonas aeruginosa에의한외이도염이나안과에국소도포용으로사용한다. 나 ) Colistimethate sodium 다른항균제에내성인그람음성막대균, 특히 Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii 의치료때문에주목받고있다. 현재원내다약제내성그람음성막대균에의한폐렴, 균혈증, 요로, 뇌막염, 수술부위, 복강내, 카테터관련등의병에사용되고있으며, 치료효과는 25-75% 정도이다. 3) 용법가 ) 정맥내주사 / 근육주사 Colistimethate는정상신기능환자에서 base form으로 mg/kg/ day를 2회또는 4회로나누어투여한다. 하루에 300 mg을초과하면안된다. 나 ) 호흡기흡입치료 Cystic fibrosis 환자에서기관지계의세균집락의제균에사용되고, 최근들어다약제내성그람음성막대균에의한원내폐렴치료에효과를보인다는보고도있다. 폐렴의경우하루 mg을 3-4 회에나누어투여한다. 다 ) 척수강내투여 / 뇌실내투여다약제내성의 Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii에의한중추신경계시정맥투여가불가능하거나효과가없는경우뇌실내투여를시행해볼수있고, colistimethate 10 mg을 5 ml 생리식염수에혼합하여하루한번내지두번투여한다.

29 902 내과전공의를위한진료지침 4) 부작용전신적으로투여하는경우권장용량에서도부작용이일어날수있다. 가장흔한부작용은신독성과신경독성이다. 이러한독성은가역적이어서약제를끊으면대부분회복된다. 그외과민반응, 피부발진, 두드러기, 소양증, 소화장애, 열등이발생할수있고오랜기간사용하는경우저칼슘혈증, 저포타슘혈증, 저나트륨혈증, BUN 상승이올수있다. 흡입치료를하는경우기관지수축이나흉부압박감이생길수있다. 14. Tigecycline 1) 특징 Tigecycline은 ESBL 생성유무와상관없이 Enterobacteriaceae에매우효과적이고비발효성그람음성막대균인 Acinetobacter spp. 와 Stenotrophomonas maltophilia에효과적이다. 또한그람양성균에도광범위한항균력이있어서 vancomycin에내성을보이는 S.aureus에서도정균작용을보인다. 베타락탐항생제에내성을보이는 streptococci에도우수한항균효과를보이고 vancomycin에감수성이있거나내성인 enterococci 에도우수한효과를보이며 Bacteriodes 등의혐기균에대해서도항균효과를가지고있다. 그렇지만 Pseudomonas에대한항균력은없으며 Proteus mirabilis에는제한된효과를가지고있다. 2) 적응합병증이동반된피부연조직, 복강내의치료에효과가입증되었다. 다제내성 Acinetobacter baumanii 증의치료에사용하는경우들이있으나아직효과가잘정립된것은아니므로, 다른대체약제가없는경우에투여를고려한다. 3) 용법경구생체이용률이낮아정주용으로만사용된다. 처음에 100 mg을투여하며 12시간마다 50 mg을 30-60분에걸쳐정맥투여한다. 신기능부전에따른용량조절이필요없으며혈액투석시에도체내에서제거되지않는다. 4) 부작용오심과구토가가장흔히관찰되는부작용이다. 부작용은주로치료첫 1-2일에발생하나일시적이고용량의존적이다. 임신중의투여는금기이고또한유아, 8세미만의소아는치아의착색을일으킬수있으므로투여해서는안된다.

30 분과 903 항진균제 항진균제의분류 1) Polyene : amphotericin-b deoxycholate, amphotericin-b lipid complex 2) Azoles : imidazole (ketoconazole) triazole (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) 3) Flucytosine 4) Echinocandin : caspofungin, micafungin 5) Allylamine : terbinafine 1. Amphotericin B deoxycholate (ABD) 1) 특징 : 일부 Candida( 예 : C. lusitaniae) 를제외한대부분의진균에항진균력을갖고있다. Candida, Cryptococcus에는우수한항균력을보이나, Aspergillus, Mucor, Trichosporon에대한항진균작용은균주에따라다양하다. 2) 적응증 : 크립토콕쿠스증, 칸디다증, 아스페르길루스증, mucormycosis, 침습성 Trichosporon 또는 Fusarium 증의치료 ; 광범위항균제투약에도발열이지속되는호중구감소증환자 3) 용법및용량 : 5% 포도당용액에용해시켜정주로투여하고, 말초혈관으로투여시정맥염의발생을줄이기위해 ABD 농도가 0.1 mg/ml 를넘지않게한다. 급성과민반응의발생을확인하기위해시험용량 (1 mg) 을 30-60분에걸쳐천천히주입한후 1시간이상관찰한다. 이상이없으면 1일투여용량을저용량에서시작해서수일동안점차증량하여목표용량에도달하는방법 ( 예 : 0.2 mg/kg/day 0.5 mg/kg/day 0.7 mg/kg/day 1.0 mg/kg/day 1.2 mg/kg/day) 을사용하거나, 상태가안정적이면나머지목표용량을바로투여할수도있다. 정맥주입과관련된부작용을줄이기위해서 2-4시간동안에걸쳐서서히주입한다. 치료용량은크립토콕쿠스증에는 mg/kg/day, 칸디다증에는 mg/kg/day, 아스페르길루스증에는 mg/kg/day, mucromycosis에는 mg/kg/day을사용한다. 4) 부작용가 ) 50-90% 환자에서정맥주입시 30-45분후에발열, 오한, 근육통, 저혈압등이발생할수있다. 약물을주입하기 30분전에경구항히스타민제 (diphenylamine 25 mg) 나 NSAID, acetaminophen

31 904 내과전공의를위한진료지침 (625-1,000 mg), hydrocortisone 주사제 (25 mg) 를투여하여그반응을줄일수있다. 오한발생시 meperidine (25 mg) 을정주로투여한다. 나 ) 신기능장애 (80%) : 질소혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증등이발생하는데, 용량의존성이고대부분가역적이다. 혈청크레아티닌수치가정상치의 3 배가될때까지감량하지않고계속투여할수있고, 그이상이되면 1 일동안투약을중지하고다음날전용량의반으로투약을시작하여신기능에따라서점진적으로증량한다. 다 ) 혈전성정맥염, 빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증 2. Amphotericin B 지질복합체 : amphotericin B lipid complex (ABLC), amphotericin B colloidal dispersion (ABCD), liposomal amphotericin B (L-AB) 1) 특징 : Amphotericin B deoxycholate (ABD) 보다적은양 (1%) 이신장으로배설되어신독성이적다. 신부전환자나 ABD 의신독성을견딜수없는환자에서사용된다. 치료효과가 ABD 보다더좋다는증거는없다. 2) 적응증 : ABD 나 itraconazole 주사제의치료실패또는부작용등으로투여가불가능한경우에사용한다. 3) 용량 : 보통 3-5 mg/kg/day 을투여한다. 4) 부작용 : ABD 에비해신독성이적고, L-AB 는 ABLC, ABCD 보다정맥주입시발열, 오한등이덜발생한다. 3. Fluconazole 1) 특징 : C. albicans, C. parapsislosis, C. tropicalis와 Crytococcus에대한효과는우수하나, Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Paracoccidioides, Sporothrix spp. 등에도효과적이다. C. krusei, C. glabrata, Aspergillus에대해효과가없다. 2) 적응증 : 크립토콕쿠스증, 칸디다증, 표재성피부진균증의치료 ; 면역저하자의항진균예방요법 3) 용량 : 경구흡수율이높으므로 (> 90%), 주사제는경구투여가곤란하거나진균혈증의치료시에사용한다. 1일 1회투여하고구강-인두및식도칸디다증은첫날 200 mg을투여하고다음날부터매일 100 mg씩 2주간투여한다. 칸디다혈증에는매일 400 mg (6-12 mg/kg/day) 을해열이되거나혈액배양에서음전된후 2주까지투여한다. 크립토콕쿠스수막염의치료시초기에 amphotericin-b 와 flucytosine를투여한후호

32 분과 905 전되면 fluconazole 로변경하여매일 400 mg 씩투여한다. 4) 부작용 : 흔한부작용은위장관계증상과두통이고, 피부소양증, 발진, 가역적인탈모증이나타날수있다. 임산부에는투여를금한다. Cytochrome P-450 에의해대사되는다른약물과상호작용이있으므로병용투여시주의를요한다. 4. Itraconazole 1) 특징 : 항진균범위는 fluconazole 과유사하나특히 Aspergillus 에더우수한효과가있다. 2) 적응증 : 침습성아스페르길루스증, fluconazole- 불응성구인두칸디다증, 발열이지속되는호중구감소성환자의치료 ; 동종조혈모세포이식환자에서진균의예방적투여 3) 용량 : 경구흡수율은시럽제제 (20-60%) 가캡슐 (6-25%) 보다더우수하다. 캡슐은음식을먹은직후에, 시럽제제 (10 mg/ml) 는공복시에복용해야경구흡수율이높다. 대부분의적응증에 1 일 1 회 mg 을투여한다. 주사제는처음 2 일간은 200 mg 을하루 2 회투여하고그이후로 200 mg 을하루 1 회투여한다. 경구용제제는하루 400 mg 을투여한다. 4) 부작용 : 위장관계부작용이가장흔하며, 간기능이상, 고지질혈증, 피부발진, 저칼륨혈증등이나타날수있다. 임산부에서는투여를금한다. Cytochrome P450 에의해대사되는다른약물과상호작용이있으므로병용투여시주의를요한다. 5. Voriconazole 1) 특징 : Candida에대하여 fluconazole보다우수한항진균력을갖고있고, fluconazole 내성인 C. krusei 와 C. glabrata에도항진균력이우수하다. Aspergillus에대한항진균력은 amphotericin B와유사하고, Cryptococcus, Trichosporon 등에도항진균력이있다. Zygomycetes에는거의효과가없다. 2) 적응증 : 주로침습성아스페르길루스증이나 fluconazole 내성칸디다증의치료에사용되고, 다른치료제에치료반응이없는 Scedosporium apiosperum과 Fusarium에의한중증의치료에사용된다. 3) 용량 : 경구흡수율이우수하다 (96%). 간기능이저하된환자에서는유지용량의감량이필요하나, 신기능이저하된환자에서는경구용제제

33 906 내과전공의를위한진료지침 의경우용량을조절할필요가없다. 주사제는 6 mg/kg 을 12 시간간격으로 2 회투여하고이후 4 mg/kg 을 12 시간마다투여한다. 경구용제제는 40 kg 이상인환자는 200 mg 을하루 2 회투여하고 40 kg 이하환자에서는 100 mg 을하루 2 회투여한다. 4) 부작용 : 가역적인시력장애 ( 눈부심, 시력저하, 난시 ) 가가장흔한부작용이다 (15-30%). 피부발진이다음으로흔한부작용이고, 간기능이상, 두통, 위장관계증상이생길수있다. Cytochrome P450 에의해대사되는다른약물과상호작용이있어 rifampin, rifabutin, long-acting barbiturate, carbamazepine, astemizole, cisapride, quinidine, terfenadine 등과같이사용하는것은금기이다. 6. Posaconazole 1) 특징 : 항진균효과가 voriconazole 과유사하나 Zygomycetes (Mucor, Rhizopus) 에도효과가있다. 2) 적응증 : 중증면역저하자에서파종성칸디다증및 Aspergillus 의예방과구강인두칸디다증의치료에주로사용한다. 침습성아스페르길루스증, 식도칸디다증, Fusarium 의치료에도사용할수있다. 3) 용량 : 경구용제제 ( 시럽, 100 mg/2.5 ml) 만사용이가능하다. 중증면역저하자에서파종성칸디다증및 Aspergillus 의예방에는 200 mg 을 1 일 3 회음식물과함께투여하고, 구강인두칸디다증의치료에는 100 mg 을 1 일 1 회 ( 처음에는 1 일 2 회 ) 14 일간투여한다. 4) 부작용 : 다른 azole 계항진균제의부작용과비슷하다. 오심 (9%), 구토 (6%), 복통 (5%), 두통 (5%), 설사, 간기능이상, 피부발진등이발생할수있다. 7. Flucytosine 1) 특징 : Cryptococcus와 Candida 등에항진균효과가있으나단독으로는항진균력이약하다. 2) 적응증 : 크립토콕쿠스수막염과전신적인칸디다증 ( 특히수막염, 내안구염 ) 의치료에 amphotericin B와병합하여사용한다. 3) 용량 : 경구로만투여가가능하며 25 ( ) mg/kg를 6시간마다투여하고, 신장기능감소시투여간격을조정해야한다. 4) 부작용 : 혈중농도가 100 μg/ml 이상인경우부작용이흔하며, 간기능장애 (5-7%), 백혈구감소증또는혈소판감소증 (22%), 위장장애 (6%),

34 피부발진이발생할수있다. 임신중에는사용이금기이다. 분과 Caspofungin 1) 특징 : 대부분의 Candida 와 Aspergillus 에우수한효과를갖고있으나, Cryptoccoccus, Rhizopus, Trichosporon 등에는항진균효과가없다. 2) 적응증 : 칸디다혈증및중증의칸디다증, 다른치료요법에반응하지않거나이상반응으로다른약제를사용할수없는침습성아스페르길루스증의치료 ; 진균이의심되는발열성호중구감소증의경험적치료 3) 용량 : 경구흡수율이낮아서 (<3%) 주사제로만투여한다. 첫날에는 70 mg 을투여하고다음날부터 50 mg 을하루 1 회투여하는데, 중등도이상의간기능장애가있는경우에는 35 mg 으로감량하여투여한다. 신기능감소시에는용량을조절할필요가없다. 4) 부작용 : 발열, 안면홍조, 두통, 오심, 구토, 정맥염등이비교적흔한부작용이다. 일시적인간기능이상이발생할수있으나 (14%) 심각한신독성은매우드물다. 9. Micafungin 1) 특징 : 대부분의 Candida 와 Aspergillus 에우수한항진균력을갖고있다. 2) 적응증 : 식도칸디다증의치료와조혈모세포이식환자의칸디다증의예방 3) 용량 : 조혈모세포이식환자의칸디다증의예방에는 50 mg/day 을사용한다. 칸디다혈증의치료에는 100 mg/day 를, 식도칸디다증의치료에는 150 mg/day 를사용한다. 신기능감소시에는용량을조절할필요가없다. 4) 부작용 : 오심 (2.8%), 구토 (2.4%), 두통 (2.4%) 과일시적인간기능이상과질소혈증이발생할수있다. 10. Terbinafine 1) 적응증 : 표재성피부진균증, 피부칸디다증, 조갑진균증의치료 2) 용량 : 피부진균증에는 1일 250 mg을 2-4주간복용하고, 손톱진균증에는 6주간발톱진균증에는 12주간투여한다. 3) 부작용 : 위장관계증상이가장흔한부작용이고만성또는활동성간질환이있는환자에서는간독성이발생할수있으므로약물투여전에간기능검사를시행해서이상이있으면사용을피해야한다.

35 908 내과전공의를위한진료지침 항바이러스제 1. 인플루엔자치료에사용되는항바이러스제 1) Oseltamivir & zanamivir 가 ) 작용기전 : A형, B형인플루엔자바이러스의 neuraminidase를억제하여바이러스증식을억제나 ) 적응증 : 증상시작 48시간이내 oseltamivir 75 mg을하루 2회 5일경구복용하거나 zanamivir 10 mg을하루 2회 5일흡입하면증상이 1-2일준다. 예방목적으로급여인정되지않음. 다 ) 부작용 : Oseltamivir는구역, 구토, 설사가흔하다. Zanamivir는기도질환이있는환자에서기관수축의위험이있다. 라 ) 내성 : 년유행계절인플루엔자 A형 (H1N1) 과 A형 (H3N2), B형, 그리고 2009년대유행신종인플루엔자에둘다감수성. 단, 계절 A형 (H1N1) 만 oseltamivir 내성. 처방하기전질병관리본부웹사이트에서당시유행하는인플루엔자바이러스의종류와내성양상을확인하기바람. 2) Amantadine & rimantadine 가 ) 작용기전 : A형인플루엔자바이러스의 M2단백을억제하여바이러스탈외피 (uncoating) 를방해나 ) 적응증 : 증상시작 48시간이내 3-5일투여하거나증상이사라진후 24-48시간더투여한다. 두약제의효과는비슷하며, 증상이약 1일준다. 다 ) 부작용 : 둘다위장장애가흔하다. Amantadine은 10-30% 에서중추신경계부작용 ( 신경질, 불안, 집중장애, 두통, 불면 ) 생기며 rimantadine은그런부작용이적지만국내없다. 라 ) 내성 : 년유행계절인플루엔자 A형 (H1N1) 은감수성, A 형 (H3N2) 은내성, 2009년대유행신종인플루엔자도내성 2. Herpesvirus증치료에사용되는항바이러스제 1) Acyclovir (ACV) & valacyclovir (VCV) 가 ) 작용기전 : ACV는 herpes simplex virus (HSV) 나 varicella-zoster virus (VZV) 에된세포에서 thymidine kinase에의해 monophosphate형태로변환되고다시세포내효소들에의해 ACV triphosphate로전환되어바이러스의 DNA복제를억제

36 분과 909 나 ) 약동학 : ACV 는경구로 15-21% 흡수되고, VCV 는경구흡수율이 54% 이며 ACV 로전환다 ) 적응증 : 표참조 (1) HSV 증 : 음부포진의초과재발, HSV 뇌염, 구순포진 (2) VZV 증 : 면역기능이저하된소아의수두와대상포진, 면역기능이정상인성인의대상포진 (48 시간이내 ), 면역기능이저하된환자의대상포진, 면역기능이정상인소아와청소년의수두 ( 중증 ), 정상성인의수두 (24 시간이내 ) 라 ) 부작용 (1) 구역, 구토, 두통이흔하고신부전, 중추신경계부작용도생김 (2) ACV 에의한신부전은충분한수액공급과 1 시간이상주입하여예방 (3) 정맥염, 혈관외누출시국소자극 2) Famciclovir (FCV) & penciclovir (PCV) 가 ) 작용기전 : 바이러스의 thymidine kinase 에의해 PCV triphosphate 로활성화되어 DNA polymerase 를억제나 ) 약동학 : FCV 는경구로흡수되어 (77%) 체내에서 PCV 로전환. PCV 의혈청반감기는 2 시간이지만세포내반감기는 7-20 시간임다 ) 적응증 : 표참조 (1) FCV 는 HSV 또는 VZV 증의치료와예방에사용 (2) PCV 는구순포진에국소도포제로사용라 ) 부작용 : 두통, 어지럼증, 구역, 설사 3) Ganciclovir (GCV) & valganciclovir 가 ) 작용기전 : CMV 에된세포안에서 phosphotransferase 에의해먼저 GCV monophosphate 로전환되고세포효소에의해 GCV triphosphate 로전환되어바이러스의 DNA polymerase 를억제나 ) 약물동력학 : GCV 는경구흡수율 ( 평균 6%) 이낮아정주투여. Valganciclovir 는 GCV 의 prodrug 으로경구흡수율이 60% 이어 900 mg 복용으로 5 mg/kg 정주와비슷한혈중농도에도달. 다 ) 적응증 : 표참조 (1) 이식환자에서 CMV 증의치료와예방 (2) AIDS 환자에서 CMV 망막염의치료와예방라 ) 부작용 (1) 골수억제로인한백혈구감소와혈소판감소가가장흔하고투

37 910 내과전공의를위한진료지침 여량에비례하여발생하며약물투여를중지하면대부분회복 (2) 신부전, 약열, 두통, 근육통, 정맥염, 위장장애, 발진, 신경병증 4) Foscarnet 가 ) 작용기전 : 바이러스의 DNA polymerase 를직접억제하므로 ACV 내성바이러스에도작용나 ) 약동학 : 경구흡수율이 7-9% 이므로정주투여다 ) 적응증 : 표참조 (1) AIDS 환자에서 CMV 망막염의치료 (2) AIDS 환자에서 CMV 위장관질환의치료 (3) AIDS 환자에서 ACV 내성 HSV 또는 VZV 증의치료라 ) 부작용 (1) 신독성 : 가장흔한부작용으로치료첫주안에발생. 생리식염수와같이서서히주입하여예방 (2) 전해질불균형 : hypocalcemia, hypomagnesemia, hypokalemia (3) 빈혈, 호중구감소, 구역, 구토, 설사, 발열, 두통, 경련, 이상감각, 주사부위국소자극, 혈전정맥염, QT 간격연장 표. 항바이러스제성인권장용량 Viral infection Drug Route Usual adult dosage Influenza viruses Influenza A and B virus Oseltamivir PO 75 mg bid for 5 d Zanamivir Inhalation 10 mg bid by inhaler for 5 d Influenza A virus Amantadine PO 100 mg bid for 5 d Rimantadine PO 100 mg bid for 5 d Herpes simplex virus Genital herpes First episode Acyclovir PO 400 mg tid or 200 mg 5/d for 7-10 d Famciclovir PO 250 mg tid for 7-10 d Valacyclovir PO 1 g bid for 7-10 d Recurrent Acyclovir PO 800 mg tid for 2 d or 400 mg tid or 200 mg 5/d for 5 d Famciclovir PO 1000 mg bid for 2 doses or 125 mg bid for 5 d Valacyclovir PO 500 mg bid for 3 d or 1 g/d for 5 d Suppression Acyclovir PO 400 mg bid or 200 mg tid Famciclovir PO 250 mg bid Valacyclovir PO 500 mg/d or 1 g/d (>10 episodes/y)

38 분과 911 표. 계속 Viral infection Drug Route Usual adult dosage Orolabial herpes First episode Acyclovir PO 400 mg tid or 200 mg 5/d for 7-10 d Recurrent Penciclovir 1% Topical Apply cream every 2 hr while awake for 4 d Acyclovir 5% Topical Apply cream 5/d for 4 d Docosanol 10% Topical Apply cream 5/d until healing Valacyclovir PO 2 g q12h 2 doses Acyclovir PO 400 mg 5/d for 5 d Famciclovir PO 1500 mg single dose Mucocutaneous disease in Acyclovir IV 5 mg/kg q8h for 7-14 d immunocompromised hosts Acyclovir PO 400 mg 5/d for 7-14 d Valacyclovir PO 500 mg or 1 g bid for 7-10 d Penciclovir IV 5 mg/kg q8-12h for 7 d Encephalitis Acyclovir IV mg/kg q8h in 1-h infusion for d Neonatal Acyclovir IV mg/kg q8h for d Keratoconjunctivitis Trifluridine Topical 1 drop of 1% solution q2h up to 9 drops/d Vidarabine Topical ½-inch ribbon of 3% ointment 5/d Cytomegalovirus CMV infection Ganciclovir IV 5 mg/kg q12h for d (maintenance therapy is 5 mg/kg/d) Valganciclovir PO 900 mg bid for 21 d (maintenance therapy is 900 mg/d) Cidofovir IV 5 mg/kg once weekly 2, then every other wk (maintenance therapy is 5 mg/kg q2wk) Foscarnet IV 60 mg/kg q8h or 90 mg/kg q12h for d (maintenance therapy is mg/kg q2wk) Retinitis Fomivirsen Intravitreal 330 μg q2wk 2, then q4wk (maintenance therapy is 330 μg monthly)

39 912 내과전공의를위한진료지침 표. 계속 Viral infection Drug Route Usual adult dosage Varicella-zoster virus Varicella in normal children Acyclovir PO 20 mg/kg (up to 800 mg) qid for 5 d Varicella in immunocompromised hosts Herpes zoster in immunocompromised hosts Herpes zoster in normal hosts Acyclovir IV 10 mg/kg q8h or 500 mg/m 2 q8h for 7-10 d Acyclovir IV 10 mg/kg q8h for 7-10 d Acyclovir Valacyclovir Famciclovir PO PO PO 800 mg 5/d for 7-10 d 1 g tid for 7 d 500 mg tid for 7 d 불명열 년 Petersdorf 와 Beeson 는아래와같이불명열 (fever of unknown origin; FUO) 을정의하였고이들의정의는이후약 30 년간사용되었다. (1) 38.3 C (101 F) 를넘는수차례이상의발열이 (2) 3 주이상계속되고 (3) 입원하여 1 주일간검사를하였는데도발열의원인을찾지못한경우 년 Durack 과 Street 는아래의표에서와같이불명열을재분류하고정의도수정하였다. Petersdorf 와 Beeson 의불명열의정의는 Durack 과 Street 의분류에서는고전적불명열 (classical FUO) 에해당하며, 검사기간은 입원하여 1 주일 에서 입원하여 3 일 혹은 외래에서 3 회이상적절한검사 (intelligent and invasive investigation) 를하였는데도 발열의원인을찾지못한경우로수정되었다. Category Patient s situation Days of investigation Examples Nosocomial Hospitalized, no infection 3 days C. difficile colitis, drug at the time of admission fever, acalculous cholecystitis, deep vein thrombosis Neutropenic Neutrophil count < 500/ µl or expected to reach that level in 1-2 days 3 days Perianal abscess, aspergillosis, candidiasis

40 분과 913 Category Patient s situation Days of investigation Examples HIVassociated Confirmed HIV infection 3 days Mycobacterial infection, (4 weeks as outpatient) lymphoma, drug fever Classical All other conditions with 3 days Infections, malignancy, inflammatory fever for 3 weeks (or 3 outpatient visits) disease 3. 전통적불명열 (classical FUO) 의원인 1) 병 : 결핵 ( 특히, 폐외결핵 ), 브루셀라병, Q 열, 심내막염, 장티푸스, Ebstein-Barr virus (infectious mononucleosis, chronic active EBV infection), 만성골수염, Mycoplasma 2) 종양 : 임파종, 백혈병, Castleman s disease, 대장암 3) 비성염증질환 : 전신홍반성낭창, 각종혈관염, 성인형 Still씨병, Kikuchi-Fujimoto disease, 측두동맥염 (temporal arateritis, giant cell arteritis)/ 류마티스성다발성근육통 (polymyalgia rheumatica), 류마티스관절염, 베체트씨병, 근염-피부근염, 크론씨병, 궤양성대장염 4) 기타 : 약열, 심부정맥염 (deep vein thrombosis), 혈종 (hematoma), 아급성갑상선염 (subacute thyroiditis) 4. 불명열환자에의접근 1) 발열양상의확인 : 발열양상은몇몇질환에서진단에도움이될수있으나전반적인민감도와특이도는낮아진단에도움이되는경우는흔하지않다. 가 ) 재귀열 (relapsing fever) : 말라리아, 호지킨씨병, 성인형 Still씨병나 ) 지속열 (continous fever) : 장티푸스, 브루셀라증 2) 병력청취 : 과거병력, 약물복용력, 여행력, 동물노출력, 직업등 3) 진찰 : 매일반복적이고세심한진찰이절대적으로필요하다. 4) 검사 : Chest PA/Lat, PBS + CBC, liver function test, U/A with microscope CRP/ESR, muscle enzyme, HIV, anti-nuclear antibody, anti-neutrophil cytoplasmic antibody, rheumatoid factor, serum cryoglobulin, PPD test, ferritin, 배양검사 ( 혈액, 소변, 늑막액등 ), 혈청검사 (Brucella, Q fever, VDRL, Rickettsial disease, EBV, CMV, Mycoplasma) 5) 발열양상과병력, 진찰, 실험실검사를통해진단적인단서 (clue) 가발견되면이에대한추가적인검사를진행하고 ( 예, 간종대와 AST/ALT 증가가있는경우간조직검사, 림프선비대가있는경우림프선조직검사, 만성설사가있는경우대장경검사 ), 단서가없을경우 chest CT, abdomino-pelvic CT with enhancement를시행하고골수검사, FDG

41 914 내과전공의를위한진료지침 PET scan 을고려한다. 호중구감소환자의발열 I. 호중구감소환자에서발생하는발열의특징 호중구감소는질환에걸릴확률이높음을의미한다. 호중구감소성발열원인의다수가질환이다. 호중구감소증때에는전형적인염증소견이안나타나기에진단과치료가늦어진다. II. 진단과정및접근법 1. 용어의정의 1) 발열 : 고막체온계로측정시 38.0 이상, 혹은액와체온계로측정시 37.5 이상으로체온이증가하는경우로정의한다. 구강체온을측정하는경우에는한번이라도 38.3 이상으로상승하거나 38.0 이상으로 1 시간이상지속되는경우로정의한다. 2) 호중구감소증 : 절대호중구수가 <500/mm 3 이거나, <1,000/mm 3 이면서 2-3 일이내에 <500/mm 3 으로감소할것이예상되는경우로정의한다. 2. 병력청취다음사항들을점검해보도록한다. 1) 진단을받고처음항암요법을받았는가, 여러번항암요법을받던환자인가. 2) 발열이전에침습성조치를받은적이있으며, 그시기는언제였는가. 3) 기저질환에대하여어떤치료를받았었는가. 예를들어방사선치료를받았는지, 혹은점막에손상을잘주는종류의약제를투여받았는지. 4) 과거에질환경력및항생제치료를받은적이있었는가. 5) 발열이외에다른증세혹은증상이없는가. 6) 발열이전에먹은음식은무엇인가. - 충분히익히지않은음식의경우유의해야한다. 아이스크림같은찬음식에서그람음성간균이종종발견되는데, 정상인의경우에는큰문제가되지않지만, 호중구감소증

42 분과 915 환자의경우에는치명적인을일으키기에충분하다. 7) 과거에치료를받다가합병증이생겼던경력이있는가. 8) 최근에병동에서수리작업등이없었는가. - 이사항은주로진균을염두에두고알아봐야하는것이다. 수리를하거나신축한병동에서는공사과정에서 Aspergillus 종같은진균들이공기중에많이부유하게되므로진균의위험성이높아지기때문이다. 3. 이학적검사 호중구감소증환자는염증의증상과징후가거의나타나지않지만조금이라도염증의증상과징후가있는지면밀히살펴야한다. 특히치아나식도, 폐, 회음부, 피부 ( 골수천자부위, 혈관카테터삽입부위, 손톱주위 ), 안저 (fundus) 등을점검해보아야한다. 피부및점막의병변유무, 특히항문주위를잘관찰해야하는데이곳이증의출발점이되는경우가많기때문이다. 또한구강점막에진균을의심하게하는병변이없는지여부도잘살피도록한다. 4. 배양 1) 혈액배양환자에대한이학적검사후즉시혈액배양으로적어도 2쌍을실시한다. 중심정맥카테터가있는경우중심정맥카테터를통해채혈한검체에대해서도배양하는것이좋다. 2) 설사 : 성설사를의심가 ) C. difficile 독소에대한검사나 ) 세균배양 (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas/Pleisiomonas, Yersinia 등 ), 바이러스 (rotavirus, cytomegalovirus 등 ), 원충 (Cryptosporidium 종 ) 에대한검사를한다. 3) 소변배양요로의증상이있거나요로카테터를하고있는경우와소변검사에이상이있는경우에시행 4) 척추천자척추천자는중추신경계이의심되는경우에시행하고그람염색과세균및진균배양을실시한다.

43 916 내과전공의를위한진료지침 5. 영상의학적검사 1) 흉부 X선사진호흡기증상이나징후가없어도나중에호흡기증상이나침윤이있을때비교판독에도움이되므로검사한다. 2) CT 및 MRI 호흡기증상과상관없이발열이지속되거나흉부 X-선사진에서폐렴이의심되는경우호중구감소증상태라도흉부 CT를고려한다 ( 폐렴이흉부 X-선에서관찰되지않았던상태라도 CT로 halo sign, air-crescent sign등을조기에확인이가능하다 ). 두통이있거나의식수준이조금이라도변하는경우에는중추신경계가능성을꼭생각한다. 요추천자등의침습적방법은출혈이나패혈증을조장할위험이있으므로가급적비침습적방법으로서 CT나 MRI 실시를주저해서는안된다. 6. 기타 전혈검사와간기능검사, 신기능검사및전해질검사는지지요법과약제에의한부작용을보기위하여필요하며, 항생제투여기간에는최소한 3 일마다 ( 주 2 회 ) 시행한다. Galactomannan 은진균세포벽성분으로 double sandwich enzyme-linked immunosorbent assay 방법으로혈장, 혈청, 기관지폐포세척액, 뇌척수액등에서검사하고침습성아스페르길루스증을진단하는데도움이된다고알려져있다. 연구에따라민감도, 특이도가차이가있고결정점 (cut-off value) 도질환의종류, 항진균제예방유무에따라다르다. Piperacillin/tazobactam, amoxicillin/clavulanic acid 등의항균제를사용할때위양성이있을수있으며, 최근사상진균에효과적인항진균제를사용한경우위음성의결과가나올수있다. III. 치료원칙 1. 초기항생제치료원칙 ( 그림 1) 1) 위험도에따른환자분류위험인자가중치를합산하여고위험군과저위험군으로나눈다 ( 최고점수 26 점 ). 증상이무증상이거나경증 5 점, 정상혈압 5 점, 만성폐쇄성호흡기질환없음 4 점, 고형암이거나과거진균이없었던경우 4 점, 탈수없음 3 점, 증상이중등도 3 점, 외래환자 3 점, 60 세미만의환자 2 점

44 분과 917 질환이나치료에따라표 1 과같이의위험도를분류하기도한다. 표 1. 질환이나치료에따른의위험도 Infection risk Low risk of infection Intermediate risk of infection High risk of infection Disease or therapy examples Anticipated neutropenia less than 7 days Standard chemotherapy regimens for most solid tumors Anticipated neutropenia 7 to 10 days Autologous HSCT Lymphoma Multiple myeloma Chronic lymphocytic leukemia Purine analogue therapy- fludarabine, clofarbine, nelarabine Anticipated neutropenia greater than 10 days Allogenic HSCT Acute leukemia - Induction & consolidation Alemtuzumab therapy 2) 저위험군 (21 점이상 ) 경구투여가가능한지평가한다. 외래에서치료할경우, 발열이있지만특별한병소가없을경우, 오한이나혈압저하등의전신증상이없을경우, 호중구수가회복과정에있다고판단되는경우중적어도한가지이상의요소가해당되면경구항생제투여가가능할수있다. Amoxicillin/ clavulanate 과 ciprofloxacin 병합이권장되나 fluoroquinolone 을예방적으로사용한경우에는해당되지않는다. 균이증명된경우감수성있는다른경구항생제가가능하다. 3) 고위험군 (21 점미만 ) 가 ) 항녹농균효과가있는 penicillin, cephalosporin, carbapenem 단일요법혹은 aminoglycoside 와의병합요법국내호중구감소성발열환자의원인균분포는구미와는달리아직그람음성균이더흔하다. 그람양성균중에는 Streptococcus 와 coagulase negative Staphylococcus 가가장흔하며, Staphylococcus aureus 와 Enterococcus 가그다음으로흔하다. 그람음성균중에는 Escherichia coli 가가장흔하고 Pseudomonas aeruginosa 와 Klebsiella pneumoniae 가그다음순서이다. 그러나각병원에서흔히검출되는균의종류와감수성이다를수있어초기경험적항생제선택은병원마다달라질수있다. 그람음성균중특히녹농균 (P. aeruginosa) 은빈도

45 918 내과전공의를위한진료지침 면에서는 E. coli 나 K. pneumoniae 보다줄어드는추세이지만임상양상이나사망률면에서더위험한균이기때문에우선적으로겨냥해서치료를시작해야한다. 또한녹농균자체의병독성과내성을감안하여 aminoglycoside 와 anti-pseudomonal penicillin 나 cephalosporin, 혹은 carbapenem 을병합하여투여한다. 이에해당하는약제로는 piperacillin/tazobactam, ceftazidime, cefepime, imipenem/ cilastatin, meropenem 등이있다. 또다른대안으로 anti-pseudomonal β-lactam 이나 carbapenem 단독요법이있다. 병합요법과효과가비슷하며, 편하고, 이상반응이적다. 나 ) Glycopeptide 추가가필요한경우통상적으로 glycopeptide 를초기항생제에포함하지않는다. 3-5 일후발열이지속되거나다시발열이생겼을때도통상적으로 glycopeptide 를추가하지않는다. 다만호중구감소증환자의혈액배양에서그람양성균이자라는경우, 카테터관련증이의심되는경우, 과거 MRSA 집락화또는증이있었던경우, 심한패혈증또는패혈성쇼크가있는경우, 피부또는연조직이있는경우에는초기부터경험적항생제로 glycopeptide 를사용할수있다. 이상의방침으로초기치료를시행하고 3-5 일후에개선여부를평가한다. 그림 1. 호중구감소성발열의초기항생제치료원칙

46 분과 일내로해열된경우 ( 그림 2) 해열되는추세이고의증상과징후가안정적이거나호전중이며혈압이나맥박등혈역학적인수치가안정적이면초기항생제에반응이있다고판단할수있다. 이러한상황에서원인균이동정된경우이상반응과비용을줄이기위해서더적절한항균제로변경할수있지만새로운균혈증을예방하기위해서항균범위를넓게유지한다. 항생제는최소 7일간유지하며, 배양검사결과가음전될때까지, 또는모든부위이해결될때까지, 환자의증상과징후가없어질때까지항생제를유지한다. 절대호중구수 >500/mm 3 까지항생제치료를하는것이바람직하지만, 의증상이나징후가없는경우절대호중구수가 <500/mm 3 라도항생제를중단할수있다. 단, 환자를주의깊게관찰하여, 점막이나피부가온전하고 ( 점막염증, 궤양, 카테터증거, 출혈부위등이모두없는경우 ) 계획하고있는침습적시술이나항암치료가없는경우한한다. 3-5일후해열이되었으나원인균이동정되지않은경우에는, 일반적으로절대호중구수가 >500/mm 3 까지항생제를유지한다. 만약특정부위가있다면그에맞춰적절한기간동안항생제를투여한다. 하지만, 분명한부위 ( 폐렴, 장염, 심내막염, 카테터관련, 피부혹은연조직등 ) 나배양된균이없고치료초기에저위험군에해당되었다면 2일이상주사항균제를사용한후임상적필요성에따라경구항균제로바꿀수있다. 하지만고위험군의경우에는주사항균제를지속한다. 그림 2. 호중구감소성발열환자초기치료후해열되었을때의치료판단 일후에도발열이지속되는경우 초기항생제사용 3-5 일이경과하였으나발열이지속되고부위나원

47 920 내과전공의를위한진료지침 인균을찾을수없다면표 2 를고려한다. 표 2. 초기항생제사용 3-5 일후에도발열이지속되는원인 비 - 세균성 ( 진균, 바이러스, mycobacteria ) 항생제내성조직내항생제농도부적절약열세포벽 - 결핍세균에의한균혈증혈관이없는조직의 ( 농양등 ) 기저암관련발열혈관카테터관련발열 모든과거배양결과, 면밀한진찰소견, 흉부 X 선소견, 혈관카테터의상태, 혈액과부위의재배양검사소견, 부위의영상검사소견으로이루어진다. 일부병원에서는초기에사용하는항생제에내성을보이는세균이증가하고있으므로반복배양의결과가중요하다. Aminoglycoside 등항생제의혈중농도를측정을할수있으면항생제치료판정에도움이된다. 장염, 부비동염, 폐렴이있는경우초음파또는 CT 검사를한다. 비교적흔하지않은인 T. gondii, HSV, CMV, EBV, enterovirus, enteric protozoa, M. tuberculosis, non-tuberculous mycobacteria, C. pneumoniae 등의이임상적으로의심되는지살펴보고부가적검사를시행한다. 그러나이러한모든검사의결과는양성이더라도진단가치가높지않은경우도있으므로유의하여야한다. 1) 재평가결과에따른치료방침의변경초기항균제를사용한지 3-5 일이지났으나발열이지속되고원인을알수없다면세가지중하나의방법을취할수있다. 첫째, 환자상태에큰변화가없고재평가에서도별다른추가정보가없다면초기항균제를지속할수있다. 특히, 5 일내에호중구가회복될것같은환자에서는초기항균제를지속하는것이적절할수있다. 둘째, 항균제를변경하거나추가할수있다. 복통이나점막의병변이새로발생하거나악화된경우, 카테터주변에염증소견이있는경우, 점막세균총의변화가생긴경우등질환이진행하거나합병증의소견이있거나약물이상반응이발생하였으면초기항균제를변경하거나추가하는것을고려할수있다. 셋째, 항균제를변경하거나혹은그대로유지하면서항진균제를추가할수있다. 일반적으로경험적항균제를사용하

48 분과 921 고수일후에도발열이지속되면항진균제의사용을고려하는것이필요하다. 2) 경험적항진균제투여장기간 (>10 일 ) 호중구감소증이유지될것으로예상되는환자에서초기경험적항균제투여 3-5 일후에도반응이없을때는항진균제를경험적으로투여할것을권장한다. 또한발열유무와관련없이과거침습성진균의병력이있거나, 호중구감소증상태에서진균집락형성, 폐렴이의심되는증상 ( 흉막통증, 혈액흔적가래, 객혈 ) 혹은징후 ( 새로이관찰되는폐렴, 부비동혹은안구주위압통과부종, 코주위궤양성혹은가피성병변등 ) 가있을때는경험적항진균제투여를권장한다. 경험적항진균제로는 caspofungin, liposomal amphotericin B, itraconazole, fluconazole 등을고려한다. Amphotericin B deoxycholate 는오랜경험, 광범위한항진균범위등으로아직사용되고있지만주입관련독성, 신독성등의이상반응이많아신기능저하가있거나신독성이있는타약제를같이사용하고있는위험군, 과거신독성병력이있는환자에서는권장하지않는다. 4. 항생제투여기간항생제투여기간은의원인병소, 원인균, 환자상태, 치료반응, 호중구회복등을고려해판단한다. 일반적으로발열의원인이불명확한경우절대호중구수가 500/mm 3 이상유지될때까지항생제를유지한다. 발열의원인이불명확한경우절대호중구수가 500/mm 3 이상이면서발열이호전되고임상적으로안정화되어있을때는경험적항생제를중지할수있다. 절대호중구수가 500/mm 3 이상이면서발열이지속되고임상적으로안정화되어있을때는 5일정도지켜보다가감별진단 ( 예, 약제관련발열, 간비장칸디다증등 ) 을위하여경험적항생제를끊고면밀하게경과관찰할수있다. 절대호중구수가 500/mm 3 이하이지만발열이호전되고임상적으로안정화되어있을때는호중구가회복될때까지유지하는것을권장한다. 저위험군에서는경구항생제로절대호중구수가 500/mm 3 이상회복될때까지유지할수있다. 미생물학적또는임상적으로확인된증의경우에는호중구회복을고려하여해당증의치료기간동안치료한다.

49 922 내과전공의를위한진료지침 카테터관련증 1. 개요 1) 정의와임상적분류가 ) 카테터관련국소 (1) 삽입부위 : 삽입부위의발적, 부종, 농, 압통 (2) 터널 : 삽입부위에서 2 cm 이상떨어진피하부위에염증소견 (3) 피하포켓 : 삽입부위의피하층에염증포켓형성나 ) 카테터관련전신 (1) 균혈증 : 말초혈액배양과카테터혈액배양또는카테터말단부위 (5 cm 절단 ) 의배양 (15개이상 ) 에서동일한균이자란경우 (2) 관련합병증 : 화농성혈전정맥염, 심내막염, 또는지속적인혈류 2) 발생빈도말초정맥카테터 ( %), 동맥카테터 (1.5%), 중심정맥카테터 (1-10%), Swan-Ganz 카테터 (1%), 다내강카테터 (3%), 혈액투석카테터 (10%), Hickman 카테터 (0.2/100 카테터-일 ), chemoport (0.04/100 카테터- 일 ) 등카테터의종류에따라률이다르다. 72시간이상의유치, 카테터의잦은조작, 플라스틱재질, 다내강카테터의사용, 내경정맥또는서혜부정맥삽입시카테터관련증의발생이높아진다. 3) 발생경로가 ) 삽입부위피부의집락균이카테터로이동 : 단기간유치시흔함나 ) 카테터연결부위 (hub) 의오염 : 장기간 (14일이상 ) 유치시흔함다 ) 다른신체부위의혈행성전파라 ) 수액제제오염 : 짧은시간내동일균에의한유행시의심 4) 원인균가 ) 단기간유치카테터 : coagulase 음성 staphylococci, S. aureus, Candida spp., 장내그람음성막대균등나 ) 장기간유치카테터 ( 터널카테터, chemoport 등 ) : coagulase 음성 staphylococci, 장내그람음성막대균, S. aureus, P. aeruginosa 등 5) 임상증상카테터를가진환자에서발열이생기면반드시카테터을의심해

50 분과 923 야한다. 국소증상으로삽입부위의부종, 홍반, 압통, 농형성이동반될수있다. 2. 진단 (Fig. 1) Figure 1. Methods for the diagnosis of acute fever for a patient suspected of having short-term central venous catheter infection or arterial catheter infection. CFU, colony-forming units. 3. 치료 (Fig. 2, 3) 1) 국소 : 삽입부위은카테터제거만으로치료가가능하지만터널과피하포켓은카테터제거및항균제투여가필요하다. 2) 전신 : 카테터의종류, 의원인균및합병증의동반여부등에따라다르지만카테터제거와항균제의정맥투여가필요하다. 카테터의제거가어려운경우 antibiotic lock 치료를고려해볼수도있다. 가 ) 경험적치료 : 배양결과가확인되기이전 vancomycin 1 g, 하루 2 회 ( 정상신기능기준 ) 정맥투여하며, 호중구감소, 패혈증으로상태가위중, 다제내성그람음성막대균집락이과거확인되었던환자들에서는 cefepime, carbapenem, beta-lactam/beta-lactam 억제제등

51 924 내과전공의를위한진료지침 의병합사용을고려한다. 나 ) 확정적치료 : 원인균의종류와항균제감수성확인후원인균이 methicillin 감수성 staphylococci 이면 cefazolin 2 g 씩하루 3 회, 또는 nafcillin 2 g 씩하루 4 회정맥투여로변경하고다른항균제를중단한다. 그람음성막대균이자라면항균제감수성에따라변경사용한다. 3) 기타항균제사용기간은균종류, 합병증의유무및종류에따라다르지만최소 7 일이상정맥투여를해야한다. 감수성이있는항균제사용 72 시간후에도열이지속되거나, 혈액배양에서균이자라면카테터를반드시제거하고화농성혈전정맥염, 심내막염, 지속적혈류등의합병증동반여부를확인해야한다. Figure 2. Approach to the management of patients with short-term central venous catheter-related or arterial catheter-related bloodstream infection. CFU, colony-forming units, S. aureus, Staphylococcus aureus.

52 분과 925 Figure 3. Approach to the treatment of a patient with a long-term central venous catheter (CVC) or a port (P)-related bloodstream infection. 중심정맥카테터관리 카테터관련증의발생을예방하는것이실제증을치료하는것에비해비용 - 효과적이며삽입위치 ( 내경정맥 > 쇄골하정맥 ), 유치기간 (72 시간이상 >72 시간이하 ), 카테터내강의수 (3 개 >1 개 ), 삽입시상황 ( 응급 > 비응급 ), 무균적삽입여부등에따라증의발생위험도가다르다. 1) 중심정맥카테터삽입시시술과정의무균적조작은필수적이다. 카테터를삽입하기전에손씻기를시행하며마스크, 모자, 긴팔의무균가운, 무균장갑, ( 환자의전체를덮을수있는 ) 큰무균방포등의철저한방어벽 (barrier precaution) 을준비하도록한다. 2) 오염이잘일어나지않을수있는충분한공간을가진방에서시행한다. 3) 항균제나 chlorhexidine 등이도포된중심정맥카테터가의위험을줄인다고보고되나비용효과적인측면에서국내에서권장되는

53 926 내과전공의를위한진료지침 상황은아니다. 4) 삽입시나드레싱교환시삽입부위피부는드레싱이덮이게될부위보다넓게소독한다. 이때 2% 클로르헥시딘 (chlorhexidine) 용액으로소독하는것이연구결과를통해선호되지만베타딘 (povidone iodide) 이사용될수있다. 베타딘은 2 분이상공기중에서건조시켜야하며다시닦아내지않는다. 입으로빨리말리기위해부는행동은하지않는다. 2 분이상에서도마르지않은경우마를때까지기다린다. 이후추가적인유기용제 (acetone and ether) 는더바르지않는다. 5) 최선의무균적삽입술을유지하면서시술을한다. 이를위해체크리스트를활용할수있다. 6) 카테터삽입전에카테터을예방하기위해전신적으로항균제를투여하는것은예방효과가낮고항균제내성을조장할수있어권장되지않는다. 7) 카테터가삽입되어있는동안에는주기적인카테터관찰이필요하다. 삽입부위를무균거즈와반투과성폴리우레탄막 (Tegaderm) 으로드레싱하는데땀이많이나거나삽입부위의출혈등이있다면거즈드레싱이좋다. 육안적인오염, 드레싱이젖거나느슨해졌을때, 삽입부위의관찰이필요할때마다교환하며반투과성폴리우레탄드레싱은 1 주일에 1 회, 거즈드레싱은 2 일마다드레싱을교환한다. 8) 삽입부위의을예방하기위해일상적으로항균연고를도포하는것은카테터의재질변화, 항균제내성균및진균을조장할위험이있어권장되지않는다. 9) 중심정맥카테터의경우예방목적으로카테터를주기적으로교환하더라도혈류발생의차이가없기때문에주기적인카테터교환은권장되지않는다. 10) 균혈증이나진균혈증이있는환자의원이카테터일가능성이적은경우일상적으로카테터를교환하지않는다. 11) 가이드와이어 (guide wire) 를이용한정기적인카테터교환은예방의효과가없으므로실시하지않으나카테터이의심되는경우가이드와이어를이용하여교환후카테터말단부 (tip) 의배양검사를의뢰하여의진단에적용할수있다. 카테터말단부를자를때는소독된가위를사용하여 5 cm 정도를자른다. 카테터관련혈류 (CRBSI) 이의심될때는새로운부위에다시삽입해야한다. 12) 카테터삽입시가급적이면단일내강카테터를이용하며만일다내강카테터를통해비경구적영양 (total parenteral nutrition) 을하는경우주